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Res�menes Epistemonikos

Medwave 2014;14(7):e6010 doi: 10.5867/medwave.2014.07.6010

�Es efectivo el rituximab para la inducci�n de remisi�n en nefritis l�pica?

Is rituximab effective for induction of remission in lupus nephritis?

Macarena Mac-Namara, Gabriel Rada

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Resumen

La combinaci�n de ciclofosfamida y corticoides constituye el tratamiento est�ndar en pacientes con nefritis l�pica con indicaci�n de terapia inmunosupresora mayor. Sin embargo, se asocia a importantes efectos adversos, por lo que existe inter�s en otros inmunosupresores como rituximab. Utilizando la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante b�squedas en 19 bases de datos, identificamos 5 revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyen 24 estudios. Realizamos una s�ntesis mediante tablas de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE y concluimos que existe incertidumbre sobre la eficacia de rituximab en nefritis l�pica porque la certeza de la evidencia es muy baja, se asocia a efectos adversos importantes, y tiene alto costo. Rituximab no debiera utilizarse fuera de un estudio cl�nico, o s�lo en casos en que otras alternativas han fracasado si es que no existen limitaciones de recursos.

Problema

Los pacientes con nefritis lúpica, especialmente en la tipo III y IV, requieren terapia inmunosupresora mayor como tratamiento inicial para inducir remisión.

La combinación de ciclofosfamida y corticoides constituye el tratamiento estándar, pero se asocia a un aumento de afectos adversos importantes, principalmente infecciones, toxicidad vesical e infertilidad. Esta última es particularmente relevante dado que un número importante de pacientes con esta condición se encuentra en edad fértil.

Esto ha llevado a la búsqueda de otras terapias inmunosupresoras, dentro de las cuales destaca micofenolato mofetil, que es considerado como equivalente a ciclofosfamida.

En este contexto se ha planteado la utilidad de alternativas como rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20, ya sea adicionado al tratamiento estándar, en vez de ciclofosfamida o micofenolato, o en pacientes que no responden a estos últimos.

Métodos

Utilizamos la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante búsquedas en 19 bases de datos, para identificar revisiones sistemáticas y sus estudios primarios incluidos. Con esta información generamos un resumen estructurado, siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), tablas de resumen de resultados con el método GRADE, y otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

Existe incertidumbre sobre el efecto de adicionar rituximab al tratamiento estándar, sobre su posible utilidad en reemplazo de éste, o sobre si existe beneficio en utilizarlo en pacientes refractarios a otros tratamientos, porque la calidad de la evidencia es muy baja.
Nuestro resumen coincide con las principales guías de práctica clínica, que no lo recomiendan, excepto en caso de que el resto de los tratamientos haya fracasado. En escenarios con limitación de recursos, esto último podría ser especialmente inadecuado.
Existe escasa investigación en curso que pueda aclarar el rol de rituximab en la nefritis lúpica refractaria y la industria farmacéutica ha discontinuado algunos estudios con este fin.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia (Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Encontramos 5 revisiones sistemáticas [1],[2],[3],[4],[5], que incluyen 24 estudios sobre nefritis lúpica, reportados en 25 referencias [6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30]. Sólo un estudio aleatorizado (estudio LUNAR) evalúa la adición de rituximab al tratamiento convencional con micofenolato mofetil y corticoides[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27]. Ningún estudio aleatorizado y sólo un estudio observacional controlado evalúa rituximab versus ciclofosfamida oral [23]. Ningún estudio controlado (aleatorizado o no aleatorizado) evalúa rituximab en pacientes con nefritis lúpica refractaria, pero las revisiones incluyen trece estudios observacionales no controlados[6],[8],[10],[11],[13],[14],[16],[17],[20],[21],[25],[29],[30].
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios	Todos los estudios incluyeron pacientes con nefritis lúpica tipo III y IV y sólo algunos tipo V.
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios	En el estudio LUNAR se usó rituximab 1 gramo (día 1 y 15) asociado a tres pulsos de metilprednisolona (1 gramo cada uno) y luego se cambió a prednisona 0,75 mg/kg/día (máximo 60 mg/día) en dosis decreciente. Se repitió la dosis de rituximab a los 6 meses (dos dosis; día 168 y 182). El estudio evaluando rituximab vs ciclofosfamida usó 3 pulsos de metilprednisolona (0,5-1 gr cada uno) los primeros 3 días y luego se agregó rituximab 1 gramo (día 4 y 18) o ciclofosfamida oral (1-2 mg/kg/día por 3 meses). Se pasó a prednisona 0,5 mg/kg/día por un mes y luego en dosis decrecientes. Los trece estudios no controlados que evaluaron rituximab en pacientes con nefritis lúpica refractaria usaron rituximab en dosis de 500 mg a 1 gr, ó 375 mg/m2, al menos por 2 dosis (día 1 y 14). Todos utilizaron corticoides en dosis altas. La mayoría inició pulsos de metilprednisolona (500 mg a 1 gr/día por 3 dosis). En 5 estudios se empleó concomitantemente ciclofosfamida (en pulsos endovenosos) y en 2 estudios los pacientes recibieron micofenolato mofetil.
Qué tipo de desenlaces midieron	Respuesta renal completa, respuesta renal parcial o no respuesta (en estudio LUNAR se evaluaron estos desenlaces a la semana 52), creatininemia, proteinuria, índices de actividad lúpica (ej. SLEDAI), índice de funcionalidad, marcadores serológicos (anti DNA, C3/C4), recuento CD19 en sangre periférica y efectos adversos. La mayoría de los estudios no reporta, o reporta inadecuadamente, desenlaces críticos para la toma de decisión, como mortalidad o necesidad de diálisis

Resumen de los resultados

La información sobre los beneficios de rituximab está basada en 15 estudios (1 aleatorizado, 1 no aleatorizado controlado y 13 no controlados). La información sobre los efectos adversos proviene de una revisión sistemática que evalúa diversos fármacos biológicos en diferentes patologías [31].

1) Adición de rituximab versus placebo en pacientes con tratamiento estándar

La siguiente información está basada en 1 estudio aleatorizado que incluye 144 pacientes (LUNAR).

Existe incertidumbre sobre si la adición de rituximab al tratamiento convencional mejora la respuesta renal en pacientes con nefritis lúpica tipo III/IV, porque la calidad de la evidencia es muy baja.
Existe muy escasa información sobre mortalidad y no se reporta necesidad de diálisis en este estudio.
La evidencia proveniente de otros estudios muestra que rituximab tiene efectos adversos importantes.

Matriz de adición de rituximab al tratamiento inmunosupresor para la inducción de remisión en nefritis lúpica

2) Rituximab versus otras terapias inmunosupresoras en nefritis lúpica

La siguiente información está basada en un estudio controlado no aleatorizado que incluye 24 pacientes

Existe incertidumbre sobre si rituximab podría ser equivalente a otras terapias, porque la calidad de la evidencia es muy baja.

Matriz de rituximab comparado con otros inmunosupresores para la inducción en nefritis lúpica

3) Rituximab en pacientes con nefritis lúpica refractaria a otras terapias inmunosupresoras

Trece estudios no controlados que incluyen 149 pacientes evalúan directamente esta comparación.

Existe incertidumbre sobre si rituximab podría ser efectivo en pacientes refractarios a otros tratamientos para la inducción de remisión en nefritis lúpica.

Matriz de rituximab para inducción de remisión en nefritis lúpica refractaria

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

El único estudio que evalúa la adición de rituximab al tratamiento estándar, que es probablemente la pregunta más relevante, sólo incluyó pacientes con nefritis lúpica tipo III y IV.
Este resumen no aborda el rol de rituximab en las manifestaciones no renales del lupus.
Si bien este resumen no investiga directamente la mantención de remisión, el estudio LUNAR contempla este tipo de pacientes.
No parece razonable aplicar esta evidencia a pacientes con otras causas de glomerulonefritis, debido a la falta de comprensión cabal de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y a que existe evidencia directa para muchas de ellas.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Este resumen, al igual que las principales guías, considera la mortalidad y la necesidad de diálisis como desenlaces críticos para la toma de decisión, aunque la información al respecto reportada en los estudios es pobre.
Sin embargo, los desenlaces sustitutos “remisión” o “respuesta renal” parecen ser buenos predictores de los primeros, aunque no permiten realizar un adecuado balance riesgo/beneficio, o costo/beneficio.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

No es posible realizar un balance riesgo/beneficio, debido a que existe incertidumbre sobre los últimos.
Debido a que los riesgos son importantes, la utilización de rituximab sólo en el contexto de un estudio clínico parece lo más justificado.
La utilización en pacientes refractarios no parece sustentada en la evidencia y se asocia a riesgos y costos. Sin embargo, en escenarios en que no existan limitaciones de recursos, algunos pacientes podrían inclinarse por la utilización de una terapia no probada. En estos casos, es particularmente relevante informar al paciente sobre la certeza de la evidencia.

Consideraciones de recursos

En la actualidad rituximab es un medicamento de elevado costo. En Chile, desde el año 2013 existe cobertura en pacientes con lupus grave por medio del programa de garantías explícitas de salud (GES).
Debido a la incertidumbre sobre los beneficios, no es posible realizar un análisis sobre costo/beneficio.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Los mensajes clave de nuestro resumen son concordantes con las guías de práctica clínica más habitualmente citadas [32],[33],[34],[35].
La principal diferencia radica en la recomendación en pacientes refractarios, en que las guías se inclinan por una recomendación (débil) a favor del rituximab como una alternativa. La evidencia aquí resumida otorga pocos argumentos a favor de esta recomendación, excepto en casos en que no existan limitaciones de recursos y el paciente entienda la incertidumbre asociada a los beneficios, en contraposición con la certeza de los riesgos y los costos.
Los mensajes clave de nuestro resumen son parcialmente concordantes con las conclusiones de las revisiones sistemáticas individuales identificadas.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que la evidencia sobre rituximab cambie en el futuro es muy alta.
Lamentablemente existen pocos estudios en curso evaluando esta pregunta clínica, y el estado actual de la investigación es preocupante. Por una parte, hay estudios que parecen estar completos pero no publicados [36], y al menos dos estudios que se encontraban planificados fueron discontinuados por el fabricante antes de iniciar el reclutamiento [37],[38].

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Matrices de evidencia.
Siga los enlaces para acceder a las versiones interactivas:

Rituximab para la inducción de remisión en nefritis lúpica

Adición de rituximab al tratamiento inmunosupresor para la inducción de remisión en nefritis lúpica

Rituximab comparado con otros inmunosupresores para la inducción de remisión en nefritis lúpica

Rituximab para inducción de remisión en nefritis lúpica refractaria

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más rápida.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

El detalle de los métodos para elaborar este resumen están descritos aquí http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997.

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Los resúmenes de evidencia siguen un riguroso proceso de revisión por pares interno.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

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Edici�n Julio 2022

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