Mensajes clave

• La inyección intravítrea de bevacizumab disminuye la incidencia de hemorragia vítrea en el postoperatorio temprano y probablemente también en el postoperatorio tardío. 
• Debido a que la certeza de la evidencia ha sido evaluada como muy baja, no es posible establecer con claridad si el uso de bevacizumab previo a la vitrectomía lleva a un cambio en agudeza visual en el seguimiento postoperatorio mayor o igual a 3 meses.
• El uso preoperatorio de bevacizumab probablemente disminuye el tiempo quirúrgico total.

Cuál es la evidencia
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos cinco revisiones sistemáticas [2], [3], [9], [10], [11] que incluyeron 16 estudios primarios [5], [6], [7], [8], [12], [13], [14], [15],[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], de los cuales 14 son ensayos aleatorizados [5], [6], [7], [8], [12], [13], [15], [16], [17], [19], [20],[21], [22], [23].

Esta tabla, y el resumen en general, se basan en estos últimos, dado que los estudios observacionales no aumentaban la certeza de la evidencia existente, ni entregaban información adicional relevante.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*

La mayoría de los ensayos incluyó pacientes sin distinción por sexo ni grupo etario. Sólo un ensayo excluyó pacientes menores a 18 años [5]. Los promedios de edad reportados por los ensayos variaron aproximadamente entre 44 [12] y 62 años [6]. 

Todos los ensayos incluyeron pacientes con indicación de vitrectomía pars plana por complicaciones de retinopatía diabética proliferativa, principalmente hemorragia vítrea [5], [7], [8], [12], [13], [15], [19], [21], [22], [23] y desprendimiento de retina traccional [5], [7], [8], [12], [13], [15], [16], [17],[19], [20], [21], [22], [23]. Sólo un ensayo excluyó pacientes con hemorragia vítrea de cualquier grado [16], mientras que otro ensayo excluyó casos de hemorragia vítrea densa que impidieron graduar membranas fibrovasculares [5]. Un ensayo no consideró casos de desprendimiento de retina traccional-regmatógeno [19] y un ensayo excluyó desprendimiento de retina con compromiso macular [20].

Existe gran variabilidad en los criterios de exclusión reportados. Destaca que la mayoría de los ensayos excluyó pacientes con cirugía intraocular previa, especialmente cirugía vitreorretinal [5], [6], [8], [13], [16], [17], [21], [22]; cinco ensayos excluyeron pacientes con antecedente de infartos al miocardio, accidentes cerebrovasculares o eventos trombóticos [5], [8], [13], [16], [22]; cuatro ensayos excluyeron pacientes con algún tipo de coagulopatía, alteraciones en las pruebas de coagulación o uso de antitrombóticos distintos de aspirina[13], [16], [21], [22]. Sólo dos ensayos excluyeron pacientes embarazadas [5], [15] y dos excluyeron inyección intravítrea de bevacizumab previa [15], [17].

En los ensayos considerados se incluyeron 674 ojos de 649 pacientes, todos ellos adultos. Cuatro ensayos incluyeron más de un ojo por paciente [5], [8],[19], [21].

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*

Todos los ensayos compararon inyección intravítrea de bevacizumab previo a vitrectomía contra vitrectomía sola. Sólo tres ensayos utilizaron inyección simulada en el grupo control [4], [15], [19].

En el grupo de intervención se utilizó bevacizumab intravítreo en distintos protocolos de administración. La dosis en su mayoría fue de 1,25 mg en 0,05 ml. [5], [6], [7], [12], [13], [15], [19], [20], [21], [22], [23]. Dos ensayos utilizaron mayor dosis de bevacizumab en la misma concentración: uno de ellos utilizó 2,5 mg  [17] y otro 1,5 mg [16]. La concentración utilizada fue la misma en todos los ensayos salvo en el más reciente que utilizó una concentración y dosis significativamente menor de 0,16 mg de bevacizumab en 0,05 ml [8]. 

La temporalidad de la intervención varió entre 1 a 20 días previo a la cirugía. La mayoría de los ensayos administró bevacizumab 7 días o antes de la vitrectomía [5], [6], [7], [8], [12], [13], [15], [17], [20], [22]. Un ensayo administró bevacizumab 14 días antes [16].

Dos ensayos aleatorizaron a los pacientes a uno de  tres grupos: uno de control y  dos de intervención con administración de bevacizumab en distinta temporalidad [19], [21]: un ensayo lo administró 7 o 20 días previo a vitrectomía respectivamente [19] y; el otro ensayo administró bevacizumab intraoperatorio a un grupo y al otro bevacizumab  preoperatorio en tiempo variable entre 1 a 14 días previos, con un promedio de 4,9 días [21]. Al realizar los metanálisis se excluyeron los datos obtenidos de los 37 ojos de este estudio que recibieron bevacizumab intraoperatorio.

Qué tipo de desenlaces midieron

Existe gran variabilidad en los desenlaces medidos por los ensayos. Estos se pueden clasificar en variables intraoperatorias, curso postoperatorio y efectos adversos:

• Variables intraoperatorias: Principalmente tiempo quirúrgico total, sangrado intraoperatorio, uso de endodiatermia (cauterización de vasos sanguíneos retinales), desgarros de retina iatrogénicos y uso de tampones como silicona, aceite, gas, perfluorocarbono, entre otros.
• Desenlaces postoperatorios: Mejor agudeza visual corregida, hemorragia vítrea postoperatoria temprana (< 4 semanas) o tardía (>4 semanas), tiempo de reabsorción de hemorragia vítrea, adherencia anatómica de la retina. 
• Efectos adversos tanto relacionados a la inyección como postquirúrgicos: eventos adversos sistémicos y trombosis sistémica, principalmente infarto al miocardio o accidente vascular encefálico, efectos adversos locales como endoftalmitis, desprendimiento de retina, aumento de presión intraocular, casos nuevos de rubeosis, glaucoma neovascular, progresión de catarata, erosiones corneales, reacción de cámara anterior, uveítis, entre otros.

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

• Esta evidencia se aplica a pacientes adultos con indicación de vitrectomía por complicaciones de retinopatía diabética proliferativa, particularmente hemorragia vítrea y desprendimiento de retina traccional. 
• Se excluyeron pacientes con cirugías intraoculares previas distintas de cirugía de cataratas, especialmente cirugías vitreoretinales.
• Se excluyeron pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares mayores como infarto al miocardio, accidente vascular cerebral o trombosis sistémica y pacientes con coagulopatía, alteraciones en las pruebas de coagulación y/o uso de anticoagulantes. Se excluyen pacientes embarazadas. 

• Los desenlaces incluidos en este resumen son concordantes con los considerados por los distintos ensayos, revisiones sistemáticas y las principales guías clínicas como desenlaces críticos para la toma de decisión. 
• La evidencia sobre cómo valoran los pacientes los distintos desenlaces en la retinopatía diabética muestra que sin lugar a dudas la agudeza visual es el de mayor importancia [24],[25]. Lamentablemente, aún no está claro el efecto del uso de bevacizumab previo a vitrectomía sobre este desenlace. 

• Una limitación para realizar un balance riesgo/beneficio es la incertidumbre con respecto a la agudeza visual. Sin embargo, hay evidencia con mejor certeza que demuestra beneficios en la incidencia de hemorragia vítrea postoperatoria y las variables quirúrgicas más importantes. 
• Ninguno de los estudios reporta casos de eventos adversos sistémicos para ninguna de las dos ramas de tratamiento. Sin embargo, el seguimiento realizado por los estudios fue limitado, la mayoría de aproximadamente 6 meses, y en algunos casos tan corto como un mes [8],[15].
• La aplicación sistémica de bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal se ha asociado a mayor mortalidad relacionada al tratamiento, efectos adversos cardiovasculares serios, hipertensión y eventos trombóticos arteriales [26]. Dado que se ha descrito presencia plasmática del fármaco tras administración intravítrea [27], resulta razonable tener precaución al considerar la evidencia presentada.
• Sin embargo, este riesgo no ha sido demostrado en la aplicación intravítrea de bevacizumab. Revisiones sistemáticas que han evaluado la seguridad de esta intervención en distintas condiciones oftalmológicas no han mostrado un riesgo aumentado de efectos adversos serios, como eventos cardiovasculares mayores, pero es necesario tener mayor evidencia para realizar una adecuada evaluación de éste [28],[29][30],[31]. Una publicación reciente de la Agencia Canadiense para las Drogas y Tecnologías en Salud, concluye que aún no está claro que el riesgo de eventos tromboembólicos sea considerablemente mayor en una población usuaria de anti-VEGF intravítreo en comparación con una población similar (que tiene de por sí un riesgo basal aumentado) que no use este tratamiento, y que el riesgo no sería mayor en un tipo de anti-VEGF sobre otro [32].
• Por tanto, con la aplicación intravítrea de bevacizumab no se han reportado hasta el momento los riesgos cardiovasculares y sistémicos evidenciados con su aplicación sistémica. Sin embargo, la evidencia actual es insuficiente para obtener conclusiones definitivas. 
• Respecto a los efectos adversos locales, estos ocurrieron ocurrieron con baja frecuencia en los ensayos incluidos (principalmente casos de elevación transitoria precoz de la presión intraocular) y no hubo diferencia entre los grupos de intervención. No se reportó ningún caso de endoftalmitis en los 6 ensayos que reportaron este efecto adverso, sin embargo, esto se debe probablemente al número insuficiente de pacientes para pesquisar esta complicación. Se sabe que el riesgo de endoftalmitis es muy bajo pero existe [32]. Un meta-análisis reciente, que analizó 503.890 inyecciones intravítreas de distintos anti-VEGF, reporta una incidencia promedio de 0,039% en inyecciones de bevacizumab, sin diferencias significativas al comparar con ranibizumab o aflibercept [33]. Este es un punto a tener en cuenta en el proceso de decisión clínica, sin embargo, cabe recordar que la población estudiada incluye pacientes con patologías oftalmológicas severas que requieren vitrectomía que en sí misma tiene riesgo de complicaciones como endoftalmitis, que se da en promedio en 0,05% de los casos [34].

• Debido a que el uso de bevacizumab previo a una vitrectomía es una propuesta reciente y sus efectos clínicos aún están en investigación, no se han realizado estudios que evalúen la costo-efectividad de esta intervención.
• El efecto positivo de bevacizumab sobre variables intraoperatorias como el tiempo quirúrgico total, podría contribuir a disminuir los costos y hacer más eficiente la intervención. El efecto favorable sobre desenlaces clínicos podría contribuir a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, aún no está claro el efecto sobre la agudeza visual.  
• Dado que en la actualidad el bevacizumab es un medicamento de elevado costo, la utilización de este fármaco previo a una vitrectomía debe ser evaluada en detalle en contextos en que existan limitaciones de recursos importantes.

• Debido a la gran importancia que atribuyen los pacientes a la agudeza visual, en escenarios sin limitaciones importantes de recursos, algunos pacientes podrían inclinarse por la utilización de una terapia con un potencial beneficio en este desenlace, aunque la certeza de la evidencia sea muy baja. 
• Los tratantes pueden verse inclinados a utilizar esta opción por sus efectos favorables en variables intraoperatorias como el tiempo quirúrgico total, además de la disminución en la incidencia de hemorragia vítrea en el curso postoperatorio.

• Estas conclusiones concuerdan, en líneas generales, con las revisiones sistemáticas identificadas respecto a los desenlaces de incidencia de hemorragia vítrea en el postoperatorio temprano, agudeza visual postoperatoria, tiempo quirúrgico total, frecuencia de uso de endodiatermia, rotura retiniana iatrogénica y efectos adversos. 
• Respecto al desenlace de incidencia de hemorragia vítrea en el postoperatorio tardío, existe diferencia en los resultados obtenidos por nuestra revisión y tres de las revisiones sistemáticas [2],[3],[10]. Estas se explican principalmente por diferencias en los estudios primarios incluidos. Nuestro meta-análisis es el único que considera todos los estudios clínicos aleatorizados con información disponible sobre este desenlace. Sin embargo, la certeza de la evidencia es moderada por lo que podría cambiar con resultados de nuevos estudios. 
• Es esperable que el efecto del uso preoperatorio de bevacizumab sobre la incidencia de hemorragia vítrea en el período postoperatorio tardío (> 4 semanas) sea menor que en el período postoperatorio temprano (< 4 semanas) o incluso nulo, ya que la vida media del fármaco es corta. Estudios farmacocinéticos, tanto en humanos como en modelos animales, han mostrado que la vida media de bevacizumab en el humor vítreo sería de aproximadamente 4 a 5 días [35],[36],[37], y estaría en cantidades mínimas detectables hasta 30 días. Sin embargo, podría detectarse en la retina por hasta 14 días [18], y podrían existir efectos que persistan independiente de la presencia del fármaco. Nuevas formulaciones en estudio de bevacizumab, en modelos de liberación prolongada, eventualmente podrían aumentar el efecto del fármaco durante el período postoperatorio tardío [37]. La vida media se modificaría con la dosis administrada [38], por lo que habría que evaluar la dosis más efectiva. Además, la vida media del fármaco en ojos vitrectomizados sería considerablemente menor [36], por lo que el efecto clínico también podría ser menor en ojos previamente vitrectomizados, casos que fueron excluidos explícitamente por la mayoría de los ensayos analizados. Todos estos aspectos farmacocinéticos deben ser investigados previamente con estudios clínicos adecuados que aporten evidencia suficiente para evaluar formalmente si podrían tener alguna implicancia clínica real o no.
• Respecto a la ocurrencia de sangrado intraoperatorio, hay diferencias sutiles en relación con los resultados e interpretación de la evidencia, que se deben principalmente a los estudios primarios incluidos y al modelo de análisis estadístico utilizado para la comparación (en nuestro caso utilizamos riesgo relativo). Al igual que las otras tres revisiones sistemáticas [2],[9],[10] que analizan este desenlace, nuestros resultados evidencian que el uso de bevacizumab preoperatorio disminuiría la ocurrencia de sangrado intraoperatorio, sin embargo la certeza de la evidencia es muy baja. Es más, en tres [5],[12],[20] de los seis estudios que reportan datos para este desenlace, ocurrió sangrado intraoperatorio en prácticamente todos los pacientes en ambos grupos de tratamiento. Una probable interpretación es que el efecto de bevacizumab disminuya la severidad del sangrado intraoperatorio más que la ocurrencia del mismo, que sería difícil de evitar dado el contexto de neovascularización que presentan estos pacientes. En ese sentido, la frecuencia del uso de endodiatermia fue considerada por varios estudios como un indicador de la severidad del sangrado, y la evidencia muestra con mayor certeza que el uso de bevacizumab preoperatorio disminuiría el número de aplicaciones intraoperatorias de endodiatermia. 
• Los mensajes clave de nuestro resumen son concordantes con las principales guías de práctica clínica identificadas, que sugieren que debería considerarse el uso de bevacizumab preoperatorio en ojos con retinopatía diabética proliferativa que serán sometidos a vitrectomía  [39],[40]. Así mismo, no se contrapone con otras guías que señalan que esta aplicación terapéutica aún está en investigación [41], ya que la certeza de la evidencia disponible actualmente no es la óptima respecto a varios desenlaces. 

• Es probable que lo que sabemos sobre el efecto del uso de bevacizumab previo a una vitrectomía por retinopatía diabética cambie en el futuro, particularmente en relación a su efecto sobre la agudeza visual. 
• Se identificaron tres ensayos aleatorizados registrados en la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud  que responden a la pregunta, pero tenían planeado completar el reclutamiento de pacientes hace más de cinco años y aún no presentan publicaciones [42],[43],[44]. 
• No se identificó ninguna revisión sistemática en curso en PROSPERO International prospective register of systematic reviews que respondiera a la pregunta de interés.