Ranolazina como terapia antianginosa adicional en pacientes con enfermedad coronaria estable sintom�tica

Sanfuentes, Benjam�n; Bulnes, Juan Francisco

doi:10.5867/medwave.2018.07.7331

Res�menes Epistemonikos

Medwave 2018;18(7):e7331 doi: 10.5867/medwave.2018.07.7331

Ranolazina como terapia antianginosa adicional en pacientes con enfermedad coronaria estable sintom�tica

Ranolazine as an additional antianginal therapy in patients with stable symptomatic coronary artery disease

Benjam�n Sanfuentes, Juan Francisco Bulnes

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Palabras clave: Ranolazine, stable coronary artery disease, CAD, Epistemonikos, GRADE.

Resumen

INTRODUCCI�N
La enfermedad coronaria estable posee varios tratamientos con beneficio probado tanto en mortalidad como en incidencia de eventos agudos. Sin embargo, el control de los s�ntomas, especialmente en aquellos que no responden a terapia de primera l�nea, sigue siendo controvertido. Este resumen pretende evaluar el papel de la ranolazina como terapia adicional al tratamiento antianginoso est�ndar en pacientes que persisten sintom�ticos a pesar de �ste.

M�TODOS
Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistem�ticas en salud, la cual es mantenida mediante b�squedas en m�ltiples fuentes de informaci�n, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metan�lisis y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES
Identificamos cuatro revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyeron 16 estudios primarios, todos correspondientes a ensayos aleatorizados, de los cuales cuatro son atingentes para la pregunta espec�fica. Concluimos que en pacientes con enfermedad coronaria estable que persisten sintom�ticos a pesar de terapia antianginosa est�ndar, el tratamiento adicional con ranolazina podr�a disminuir los episodios de angina semanales pero aumentando la incidencia de efectos adversos, y resulta en poca o nula diferencia en el riesgo de muerte o infarto agudo al miocardio.

Problema

La enfermedad coronaria es una condición que comprende un gran rango de manifestaciones clínicas, variando desde presentaciones agudas como el infarto al miocardio hasta patologías crónicas, como la enfermedad coronaria estable. Esta última determina un impacto significativo tanto en mortalidad como en calidad de vida. Existen múltiples terapias farmacológicas que han demostrado disminuir mortalidad -tanto cardiovascular como por cualquier causa- y mejorar la calidad de vida mediante el alivio sintomático. Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes que no responde adecuadamente a dicha terapia.

La ranolazina es un fármaco inhibidor de las corrientes tardías de sodio que se encuentran anormalmente activas en el miocardiocito isquémico. Su efecto evita la sobrecarga de calcio intracelular (que ingresa intercambiado por sodio) con la consecuente disfunción diastólica que subyace a la angina, por lo que se ha propuesto como opción terapéutica efectiva en pacientes que padecen enfermedad coronaria estable con respuesta subóptima a terapia convencional.

Métodos

Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y reanalizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática podría disminuir la frecuencia de episodios de angina, pero la certeza de la evidencia es baja.
El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática probablemente lleva a un aumento en la incidencia de efectos adversos.
El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática probablemente resulta en poca o nula diferencia en mortalidad, incidencia de infarto agudo al miocardio y calidad de vida.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Encontramos cuatro revisiones sistemáticas [1],[2],[3],[4] que incluyeron 16 estudios primarios reportados en 19 referencias [5],[6],[7],[8],[9],[10], [11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23], todos correspondientes a ensayos aleatorizados. Sin embargo, cinco de ellos fueron realizados en pacientes sin enfermedad coronaria estable (angina microvascular o síndrome coronario agudo) [7],[9],[10],[11],[22]; cinco de ellos utilizaron ranolazina como monoterapia [12],[13],[14],[17],[23]; y dos de ellos miden desenlaces poco relevantes clínicamente (tiempo a depresión del segmento ST y efectos adversos leves) [6],[16]. Esta tabla y el resumen en general se basan en los cuatro ensayos aleatorizados que utilizan ranolazina como terapia adicional en pacientes con enfermedad coronaria estable y reportan desenlaces críticos para la toma de decisión [8],[18],[5],[20].
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*	Todos los ensayos incluyeron pacientes adultos con enfermedad coronaria confirmada por angiografía, con sintomatología activa. Un ensayo [20] permitió el ingreso sólo a pacientes con fracción de eyección menor al 40%, mientras que los tres ensayos restantes excluyeron a pacientes con insuficiencia cardiaca severa (definida como capacidad funcional clase III o IV de la NYHA) [5],[18],[21]. Los cuatro ensayos seleccionados excluyeron a pacientes con comorbilidades cardiacas (hipertensión arterial, pericarditis, entre otras) o sistémicas (como daño hepático, insuficiencia renal crónica, diabetes) descompensadas. Asimismo, tres de los ensayos [5],[18],[21] excluyeron a pacientes con antecedentes de arritmias o comedicación con fármacos con propiedades proarrítmicas. La edad promedio de los participantes varió entre 61 y 72 años en los distintos ensayos.
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*	Todos los ensayos utilizaron como terapia médica ranolazina 1 g cada 12 horas. Un ensayo [20] utilizó, además, terapia médica estándar con ranolazina 500 mg cada 12 horas; mientras que otro ensayo [21] utilizó también terapia médica estándar asociada a ranolazina 750 mg cada 12 horas. Todos los ensayos compararon contra placebo asociado a tratamiento estándar.
Qué tipo de desenlaces midieron	Las revisiones sistemáticas analizadas agruparon los desenlaces de la siguiente manera: Mortalidad por cualquier causa Incidencia de infarto agudo al miocardio Calidad de vida (medido en diferentes escalas: Seattle Angina Questionnaire (SAQ), Rose Dyspnea Scale (RDS), Medical Outcomes Short Form-36 (SF-36) y Patient's Global Impression of Change (PGIC)). Frecuencia de episodios de angina semanales. El seguimiento promedio de los ensayos fue de 5,75 meses con un rango que fluctuó entre 9 semanas y 14 meses.

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

Cuál es la evidencia

Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos de la ranolazina en enfermedad coronaria estable sintomática está basada en cuatro ensayos aleatorizados que incluyen 2364 pacientes.

Tres ensayos midieron el desenlace mortalidad por cualquier causa (2053 pacientes) [5],[8],[18], tres ensayos midieron el desenlace calidad de vida (1533 pacientes) [8],[18],[20], dos ensayos midieron el desenlace incidencia de infarto agudo al miocardio (1509 pacientes) [5],[18] y tres ensayos midieron el desenlace frecuencia de episodios de angina (2004 pacientes) [5],[8],[18].

El resumen de los resultados es el siguiente:

El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática podría resultar en poca o nula diferencia en la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja.
El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática probablemente resulta en poca o nula diferencia en la incidencia de infarto agudo al miocardio. La certeza de la evidencia es moderada.
El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática probablemente resulta en poca o nula diferencia en la calidad de vida. La certeza de la evidencia es moderada.
El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática podría disminuir la frecuencia de episodios de angina, pero la certeza de la evidencia es baja.
El uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática probablemente lleva a un aumento en la incidencia de efectos adversos. La certeza de la evidencia es moderada.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings - iSoF)

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

La evidencia presentada en este resumen se aplica a pacientes con enfermedad coronaria estable, en general mayores de 60 años, que a pesar de estar en tratamiento antianginoso estándar, permanecen sintomáticos. Como terapia antianginosa estándar se entiende uso de betabloqueadores, o en su defecto, bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos, asociados a un nitrato de acción prolongada según necesidad.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces seleccionados en la tabla de resumen de resultados son aquellos considerados críticos para la toma de decisión por los autores del resumen. Coinciden con los desenlaces más frecuentemente encontrados en las revisiones seleccionadas.
El desenlace calidad de vida fue medido en diferentes escalas por lo que se utilizó la diferencia de medias estandarizada para calcular el tamaño del efecto de la intervención.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

Como se reporta en la tabla resumen de resultados, el uso de ranolazina aumenta la incidencia de efectos adversos. Considerando esto, sumado a que que la certeza de la evidencia para la disminución de la frecuencia de episodios de angina es baja, el balance riesgo/beneficio es desfavorable.

Consideraciones de recursos

Actualmente, no existe certeza del beneficio que la ranolazina podría tener sobre pacientes con enfermedad coronaria estable, puesto que la calidad de la evidencia no es suficiente para los desenlaces estudiados. Por ende, no es posible realizar una adecuado balance costo/beneficio.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

Considerando la evidencia existente, la mayoría de los pacientes y tratantes deberían inclinarse en contra del uso de ranolazina en pacientes con enfermedad coronaria estable.
Sin embargo, en pacientes sintomáticos a pesar de tratamiento antianginoso estándar, se podría optar por su utilización. En estos casos es importante informar acerca de las limitaciones de la evidencia existente.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de este resumen concuerdan con las de la única revisión que incluyó los cuatro ensayos aleatorizados utilizados en nuestro análisis [3].
Nuestro resumen es concordante con una guía que considera su uso en pacientes que permanecen sintomáticos con tratamiento antianginoso estándar [24]. Otra guía considera su uso en pacientes con contraindicación de otros antianginosos, aunque este análisis no fue el objetivo de nuestro resumen [25].

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad que las conclusiones de este resumen cambien a futuro varía dependiendo del desenlace. Para los desenlaces mortalidad y frecuencia de episodios de angina, la probabilidad que cambie es moderada según la certeza de la evidencia actual. A su vez, para los desenlaces infarto agudo al miocardio y calidad de vida, la probabilidad es baja.
Existen tanto revisiones sistemáticas [26] como ensayos aleatorizados [27],[28] en curso que evalúan esta pregunta, y que podrían entregar información adicional relevante o mayor certeza de evidencia para la toma de decisión.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Ranolazina para enfermedad cardiaca isquémica.

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí (http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997)

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Declaración de conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

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