Notas

Nombre/name: Jose Luis Calleja
Fecha/date:
Comentario/comment:
Estimada Dra Vivienne, le escribo, ante todo para saludarla y para expresar mi opinión de su excelente editorial: “Decisión sobre vacunación anti-virus papiloma humano en Chile con dos dosis en vez de tres”, lo cual comparto en base a:
Chile, ha sido un líder en Latinoamérica en cuanto a programas de inmunización, ya en 1887 introdujo la vacuna contra la viruela, logrando la erradicación de la enfermedad en el territorio nacional para 1950. Tan solo un año antes, en 1949, se incorporaba una segunda vacuna, esta vez contra la tuberculosis, utilizando el Bacilo Calmette–Guérin. Ademas, fue el tercer país en erradicar la polio en 1975, siendo también capaz de controlar el sarampión (1992) y la rubeola antes que terminara el siglo XX (1). En la actualidad el Programa de Inmunizaciones de Chile cuenta con vacunas que confieren inmunidad a una docena de Enfermedades Infecciosas, dentro de estas la más recientemente incorporada (año 2014) es la Vacuna que protege contra la Infección del Virus del Papiloma Humano (VPH), específicamente la Vacuna tetravalente contra VPH 6/11/16/18: “Gardasil”, producida por Merck de Estados Unidos y precalificada por la OMS en mayo de 2009. Esta vacuna esta destinada a las niñas de 4to y 5to básico en un esquema de dos dosis. (2)
Los Estados Unidos de América, Australia, Canadá y Reino Unido fueron los primeros países en introducir la vacunación frente al VPH en sus programas rutinarios de vacunación. Y en Latinoamérica: Panamá y México fueron los primeros países en introducir un programa de vacunación frente al VPH; luego siguieron Perú, Argentina; Colombia, Chile y desde 2015 Venezuela (3) (4)
Al igual que en otros países la incorporación de la Vacuna contra el VPH al programa nacional de inmunización se implementa para abordar un problema de salud Pública, como lo es Cáncer Cervicouterino(CaCU), por su relación con los genotipos oncogénicos o de alto riesgo del VPH. Es conocido que el 70% de la infección por VPH se resuelve espontáneamente en un año, a los 02 años en un 90% y a los 05 años prevalece en un 7%, si el tipo adquirido es de alto riesgo (Oncogénico) aumenta el riesgo de desarrollo de CaCU a los 15-20 años después de la infección. En general, un aproximado del 2% de las pacientes que adquirieron el VPH puede finalmente desarrollar CaCU. En las pacientes que presentan CaCU el 100% tiene la presencia del virus y en un 70% los tipos 16 y 18. (5-6)
Chile cuenta con un Programa Nacional de Cáncer Cérvico Uterino del Ministerio de Salud Pública, que ha logrado reducir significativamente la mortalidad por esa neoplasia, desde una tasa de mortalidad ajustada por cáncer cérvico uterino de 14,3/100.000 en 1990 a 6/100.000 mujeres en 2014. Es de resaltar que el 50% de las mujeres de entre 25 y 55 años se realiza un Papanicolaou cada tres años (7 -8)
Actualmente, son muchas las dudas que aun pesan sobre las dos vacunas aprobadas, en cuanto a su eficacia clínica, seguridad, inmunogenicidad y costo-efectividad, la cual desarrollare a continuación. Hasta el momento, la Vacuna ha demostrado su alta eficacia en obtener la inmunidad para el VPH durante los periodos de estudio, aún son necesarios estudios a largo plazo para evaluar su impacto en la disminución del CaCU, esto en base a las observaciones realizadas al estudio que le ha permitido su aprobación en diferentes países, como son los estudios FUTURE I y II, en dichos estudios la calidad de Evidencia es adecuada, en cuanto a su aleatorización, enmascaramiento e informe de seguimiento, pero se considera muy heterogéneo y esto reduce el puntaje de la evaluación, específicamente en los estudios del genotipo VPH 16, de igual manera en la fuerza de la asociación evaluada a través del Riesgo Relativo fue menor en el tipo de VPH 16 que el 18, con Intervalos de Confianza más precisos en el tipo VPH 18 [VPH 16 RR; 0,45 (0,48-0,54) y en VPH 18 RR: 0,14 (0,08-0,25)]. En el análisis de la eficacia cuando se realizó por Intención de tratar, la eficacia disminuyo de un 98% a un 44% en promedio. El objetivo final de esta vacuna, fue evaluado como la aparición de NIC1, NIC2, NIC3 y ADC, en estos dos últimos objetivos que representan la evidencia directa o variable clínica relevante o dura, la diferencia no fue significativa entre colocar o no la vacuna. (9-10)
Con respecto a la seguridad, los informes de seguridad del comité global asesor de seguridad en vacunas de la OMS, quien emite los reportes de Eventos Supuestamente Atribuidos a la Vacunación o Inmunización (ESAVI): los reporta en 54 x 100.000 y estos representan el 6,2% de los severos. Sin embargo, en los últimos 6 años el comité no ha encontrado ningún problema de seguridad que altere las recomendaciones para el uso de estas vacunas, por lo tanto el comité concluye que ambas vacunas son seguras. Existen muchos reportes de eventos sobre la base de observaciones anecdóticas en ausencia de un sustento epidemiológico y biológico. Los casos adversos, bien documentados, se deben a reacciones puntuales y con una incidencia debida a particularidades de la persona, seguir considerando información parcial y un razonamiento simplista y sesgado, y aprovecharse de historias emotivas pueden transmitir un mensaje muy peligroso para toda la sociedad.(11)
Al evaluar la inmunogenicidad, los estudios realizados han permitido ampliar el rango etario y cambios en el esquema de vacunación de 3 dosis a dos dosis y hasta la propuesta de una dosis. Si bien es cierto, que son pocos los estudios descritos que utilizan variables clínicas como resultados finales, estos son suficiente si conocemos los mecanismos de como actúan las vacunas en el sistema inmunológico y así poder extrapolar los resultados de obtención de inmunogenicidad en otros grupos etarios y con otros esquemas de dosis, con probables beneficios clínicos, de los que fueron evaluados en los estudios FUTURE I y II , por tal motivo algunos países, entre ellos Canadá introdujeron el concepto de dos dosis como primo vacunación, aún sin la evidencia de que la inmunogenicidad obtenida era muy superior al administrar la segunda dosis a los 12 meses en comparación con los 6 meses, y recientemente la OMS en el 2014, lo avala, al igual que lo hizo para los grupos etarios entre 9 y 12 años (12)
En relación a los estudios de Costo/efectividad en Latinoamérica, se concluye que estos son dependientes del costo directo de la vacuna, y resulta ser costo/efectiva si el precio de la Vacuna no supera los 20 Dolares. Debemos resaltar que estos estudios son simulaciones a través del modelo Markov, y que los Costos de la vacuna son adicionales a las estrategias que ya existen para la prevención en Cáncer de Cuello Uterino, donde la implementación de la vacuna representa seis veces más del costo de las estrategias habitualmente usadas (educación, citologías, tratamiento oportuno, etc) y las cuales han logrado disminuir las tasas de mortalidad por CaCu.(3)

Por todo la anterior expuesto, es que siguen existiendo incertidumbres en cuanto a la vacuna, y esperar certezas para la toma de decisiones es contraproducente, porque no llegaran debido a la misma dinámica de los problemas de salud, de aquí, es que a la hora de hacer recomendaciones en políticas de Salud, es aconsejable considerar el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) la cual evalúa, no solo la calidad de la evidencia de los estudios, sino la relación beneficio/riesgo; Los recursos (costo/efectividad), las opiniones y preferencias de los involucrados, en un contexto social, político y cultural y es en base a estos parámetros que debe estar enfocada tanto la aceptación o rechazo de una política de salud y la discusiones a posterior, en relación a la evaluación de la implementación de la vacuna, como ya lo ha señalado la editora.(13)
De tal manera, si bien es cierto que no todo está dicho y clarificado con respecto a la vacuna, por lo que ella tiene que seguir, y usando una expresión de K. Popper: “demostrando su temple”. Lo que resulta imprescindible es, donde ya se ha tomado la decisión de incorporar la vacuna a los Programas, seguir evaluando el impacto de las mismas, en cuanto a: 1) su cobertura, hecho relevante para poder obtener los resultados esperados en todas las simulaciones realizadas; 2) Los registros de Cancer Cervicouterino, que es el fin último de la aplicación de la misma para efectos clínicos y de la Salud Publica, considerando que las estimaciones del impacto en vidas salvadas iniciando en el 2014 probablemente se comenzaría a observar alrededor del año 2040; en cambio no es exigible la determinación sucesiva de la prevalencia de Genotipos de VPH por sus altos requerimientos técnicos y económicos, y 3) Mantener vigilancia activa de la Vacuna.
Bibliografía
1.-Valenzuela B. MT. Desarrollo y futuro del Programa Ampliado de Inmunizaciones en Chile. Rev Chil Infectol. 2001;18(1):31–6
2.- http://www.minsal.cl/programa-nacional-de-inmunizaciones/ Fecha de acceso: 8/02/2016
3.-Agencia De Evaluación De Tecnologías Sanitarias (Aets), Instituto De Salud Carlos III, Ministerio De Economía Y Competitividad. (2012). Informe Público De Evaluación De Tecnologías Sanitarias Ipe 2012/69.
4.-http://www.mpps.gob.ve
5.-Correnti, M., Uribe, M., Cavazza, M.E., Bajares, M., Bello, J., González, R., Acosta, H., Salma, N, Herrera, O., Suarez Chacón, R. Detección De Virus Papiloma Humano (Vph) Mediante Biología Molecular y Su Asociación Con Neoplasia Cervical Uterina. Revista Venezolana De Oncología. Vol 9. Nº 2. Pp. 76-83. Abril 1997.
6.-Carrillo Alessandro Coralia, López García Gabriela, González Blanco Mireya, Caraballo Lyadavina, Venegas Carolina. Detección Del Virus Papiloma Humano: Influencia Del Tipo De Muestra y La Severidad De La Lesión Intraepitelial Cervical. Rev Obstet Ginecol Venez . 2010 Dic 70(4): 240-248. Disponible En: Http://www.Scielo.Org.Ve/Scielo.Php?Script=Sci_Arttext&Pid=S0048-77322010000400004&Lng=Es
7.-Donoso S, Enrique, Cuello F, Mauricio, & Villarroel del P, Luis. (2006). REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD POR CÁNCER CÉRVICO UTERINO EN CHILE, 1990-2003. Revista chilena de obstetricia y ginecología, 71(5), 307-312. Recuperado en 08 de febrero de 2016-
8.-World Health Organization - Cancer Country Profiles, 2014
9.-Future, II, Study, Group. Quadrivalent Vaccine Against Human Papillomavirus To Prevent High-Grade Cervical Lesions. N Engl J Med 2007;356(19):1915-27
10.-Rey-Ares L, Ciapponi A, Pichon-Riviere A. Efficacy And Safety Of Human Papilloma Virus Vaccine In Cervical Cancer Prevention: Systematic Review And Meta-Analysis. Arch Argent Pediatr. 2012 Dec;110(6):483-9. Doi: 10.1590/S0325-00752012000600005. Review. English, Spanish. Pubmed Pmid: 23224305.
11.- OMS. 2014 Informe del Comité Asesor Global sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS-ESAVI Vacuna VPH.
12.-Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014-Recommendations. Vaccine. 2015 Aug 26;33(36):4383-4. doi:10.1016/j.vaccine.2014.12.002. Epub 2014 Dec 12. PubMed PMID: 25510390.

13.-Sistema Grade. Disponible en: http://www.gradeworkinggroup.org/_es/index.htm

Nombre/name: Jose Luis Calleja
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Estimada Dra Vivienne, le escribo, ante todo para saludarla y para expresar mi opinión de su excelente editorial: “Decisión sobre vacunación anti-virus papiloma humano en Chile con dos dosis en vez de tres”, lo cual comparto en base a:
Chile, ha sido un líder en Latinoamérica en cuanto a programas de inmunización, ya en 1887 introdujo la vacuna contra la viruela, logrando la erradicación de la enfermedad en el territorio nacional para 1950. Tan solo un año antes, en 1949, se incorporaba una segunda vacuna, esta vez contra la tuberculosis, utilizando el Bacilo Calmette–Guérin. Ademas, fue el tercer país en erradicar la polio en 1975, siendo también capaz de controlar el sarampión (1992) y la rubeola antes que terminara el siglo XX (1). En la actualidad el Programa de Inmunizaciones de Chile cuenta con vacunas que confieren inmunidad a una docena de Enfermedades Infecciosas, dentro de estas la más recientemente incorporada (año 2014) es la Vacuna que protege contra la Infección del Virus del Papiloma Humano (VPH), específicamente la Vacuna tetravalente contra VPH 6/11/16/18: “Gardasil”, producida por Merck de Estados Unidos y precalificada por la OMS en mayo de 2009. Esta vacuna esta destinada a las niñas de 4to y 5to básico en un esquema de dos dosis. (2)
Los Estados Unidos de América, Australia, Canadá y Reino Unido fueron los primeros países en introducir la vacunación frente al VPH en sus programas rutinarios de vacunación. Y en Latinoamérica: Panamá y México fueron los primeros países en introducir un programa de vacunación frente al VPH; luego siguieron Perú, Argentina; Colombia, Chile y desde 2015 Venezuela (3) (4)
Al igual que en otros países la incorporación de la Vacuna contra el VPH al programa nacional de inmunización se implementa para abordar un problema de salud Pública, como lo es Cáncer Cervicouterino(CaCU), por su relación con los genotipos oncogénicos o de alto riesgo del VPH. Es conocido que el 70% de la infección por VPH se resuelve espontáneamente en un año, a los 02 años en un 90% y a los 05 años prevalece en un 7%, si el tipo adquirido es de alto riesgo (Oncogénico) aumenta el riesgo de desarrollo de CaCU a los 15-20 años después de la infección. En general, un aproximado del 2% de las pacientes que adquirieron el VPH puede finalmente desarrollar CaCU. En las pacientes que presentan CaCU el 100% tiene la presencia del virus y en un 70% los tipos 16 y 18. (5-6)
Chile cuenta con un Programa Nacional de Cáncer Cérvico Uterino del Ministerio de Salud Pública, que ha logrado reducir significativamente la mortalidad por esa neoplasia, desde una tasa de mortalidad ajustada por cáncer cérvico uterino de 14,3/100.000 en 1990 a 6/100.000 mujeres en 2014. Es de resaltar que el 50% de las mujeres de entre 25 y 55 años se realiza un Papanicolaou cada tres años (7 -8)
Actualmente, son muchas las dudas que aun pesan sobre las dos vacunas aprobadas, en cuanto a su eficacia clínica, seguridad, inmunogenicidad y costo-efectividad, la cual desarrollare a continuación. Hasta el momento, la Vacuna ha demostrado su alta eficacia en obtener la inmunidad para el VPH durante los periodos de estudio, aún son necesarios estudios a largo plazo para evaluar su impacto en la disminución del CaCU, esto en base a las observaciones realizadas al estudio que le ha permitido su aprobación en diferentes países, como son los estudios FUTURE I y II, en dichos estudios la calidad de Evidencia es adecuada, en cuanto a su aleatorización, enmascaramiento e informe de seguimiento, pero se considera muy heterogéneo y esto reduce el puntaje de la evaluación, específicamente en los estudios del genotipo VPH 16, de igual manera en la fuerza de la asociación evaluada a través del Riesgo Relativo fue menor en el tipo de VPH 16 que el 18, con Intervalos de Confianza más precisos en el tipo VPH 18 [VPH 16 RR; 0,45 (0,48-0,54) y en VPH 18 RR: 0,14 (0,08-0,25)]. En el análisis de la eficacia cuando se realizó por Intención de tratar, la eficacia disminuyo de un 98% a un 44% en promedio. El objetivo final de esta vacuna, fue evaluado como la aparición de NIC1, NIC2, NIC3 y ADC, en estos dos últimos objetivos que representan la evidencia directa o variable clínica relevante o dura, la diferencia no fue significativa entre colocar o no la vacuna. (9-10)
Con respecto a la seguridad, los informes de seguridad del comité global asesor de seguridad en vacunas de la OMS, quien emite los reportes de Eventos Supuestamente Atribuidos a la Vacunación o Inmunización (ESAVI): los reporta en 54 x 100.000 y estos representan el 6,2% de los severos. Sin embargo, en los últimos 6 años el comité no ha encontrado ningún problema de seguridad que altere las recomendaciones para el uso de estas vacunas, por lo tanto el comité concluye que ambas vacunas son seguras. Existen muchos reportes de eventos sobre la base de observaciones anecdóticas en ausencia de un sustento epidemiológico y biológico. Los casos adversos, bien documentados, se deben a reacciones puntuales y con una incidencia debida a particularidades de la persona, seguir considerando información parcial y un razonamiento simplista y sesgado, y aprovecharse de historias emotivas pueden transmitir un mensaje muy peligroso para toda la sociedad.(11)
Al evaluar la inmunogenicidad, los estudios realizados han permitido ampliar el rango etario y cambios en el esquema de vacunación de 3 dosis a dos dosis y hasta la propuesta de una dosis. Si bien es cierto, que son pocos los estudios descritos que utilizan variables clínicas como resultados finales, estos son suficiente si conocemos los mecanismos de como actúan las vacunas en el sistema inmunológico y así poder extrapolar los resultados de obtención de inmunogenicidad en otros grupos etarios y con otros esquemas de dosis, con probables beneficios clínicos, de los que fueron evaluados en los estudios FUTURE I y II , por tal motivo algunos países, entre ellos Canadá introdujeron el concepto de dos dosis como primo vacunación, aún sin la evidencia de que la inmunogenicidad obtenida era muy superior al administrar la segunda dosis a los 12 meses en comparación con los 6 meses, y recientemente la OMS en el 2014, lo avala, al igual que lo hizo para los grupos etarios entre 9 y 12 años (12)
En relación a los estudios de Costo/efectividad en Latinoamérica, se concluye que estos son dependientes del costo directo de la vacuna, y resulta ser costo/efectiva si el precio de la Vacuna no supera los 20 Dolares. Debemos resaltar que estos estudios son simulaciones a través del modelo Markov, y que los Costos de la vacuna son adicionales a las estrategias que ya existen para la prevención en Cáncer de Cuello Uterino, donde la implementación de la vacuna representa seis veces más del costo de las estrategias habitualmente usadas (educación, citologías, tratamiento oportuno, etc) y las cuales han logrado disminuir las tasas de mortalidad por CaCu.(3)

Por todo la anterior expuesto, es que siguen existiendo incertidumbres en cuanto a la vacuna, y esperar certezas para la toma de decisiones es contraproducente, porque no llegaran debido a la misma dinámica de los problemas de salud, de aquí, es que a la hora de hacer recomendaciones en políticas de Salud, es aconsejable considerar el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) la cual evalúa, no solo la calidad de la evidencia de los estudios, sino la relación beneficio/riesgo; Los recursos (costo/efectividad), las opiniones y preferencias de los involucrados, en un contexto social, político y cultural y es en base a estos parámetros que debe estar enfocada tanto la aceptación o rechazo de una política de salud y la discusiones a posterior, en relación a la evaluación de la implementación de la vacuna, como ya lo ha señalado la editora.(13)
De tal manera, si bien es cierto que no todo está dicho y clarificado con respecto a la vacuna, por lo que ella tiene que seguir, y usando una expresión de K. Popper: “demostrando su temple”. Lo que resulta imprescindible es, donde ya se ha tomado la decisión de incorporar la vacuna a los Programas, seguir evaluando el impacto de las mismas, en cuanto a: 1) su cobertura, hecho relevante para poder obtener los resultados esperados en todas las simulaciones realizadas; 2) Los registros de Cancer Cervicouterino, que es el fin último de la aplicación de la misma para efectos clínicos y de la Salud Publica, considerando que las estimaciones del impacto en vidas salvadas iniciando en el 2014 probablemente se comenzaría a observar alrededor del año 2040; en cambio no es exigible la determinación sucesiva de la prevalencia de Genotipos de VPH por sus altos requerimientos técnicos y económicos, y 3) Mantener vigilancia activa de la Vacuna.
Bibliografía
1.-Valenzuela B. MT. Desarrollo y futuro del Programa Ampliado de Inmunizaciones en Chile. Rev Chil Infectol. 2001;18(1):31–6
2.- http://www.minsal.cl/programa-nacional-de-inmunizaciones/ Fecha de acceso: 8/02/2016
3.-Agencia De Evaluación De Tecnologías Sanitarias (Aets), Instituto De Salud Carlos III, Ministerio De Economía Y Competitividad. (2012). Informe Público De Evaluación De Tecnologías Sanitarias Ipe 2012/69.
4.-http://www.mpps.gob.ve
5.-Correnti, M., Uribe, M., Cavazza, M.E., Bajares, M., Bello, J., González, R., Acosta, H., Salma, N, Herrera, O., Suarez Chacón, R. Detección De Virus Papiloma Humano (Vph) Mediante Biología Molecular y Su Asociación Con Neoplasia Cervical Uterina. Revista Venezolana De Oncología. Vol 9. Nº 2. Pp. 76-83. Abril 1997.
6.-Carrillo Alessandro Coralia, López García Gabriela, González Blanco Mireya, Caraballo Lyadavina, Venegas Carolina. Detección Del Virus Papiloma Humano: Influencia Del Tipo De Muestra y La Severidad De La Lesión Intraepitelial Cervical. Rev Obstet Ginecol Venez . 2010 Dic 70(4): 240-248. Disponible En: Http://www.Scielo.Org.Ve/Scielo.Php?Script=Sci_Arttext&Pid=S0048-77322010000400004&Lng=Es
7.-Donoso S, Enrique, Cuello F, Mauricio, & Villarroel del P, Luis. (2006). REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD POR CÁNCER CÉRVICO UTERINO EN CHILE, 1990-2003. Revista chilena de obstetricia y ginecología, 71(5), 307-312. Recuperado en 08 de febrero de 2016-
8.-World Health Organization - Cancer Country Profiles, 2014
9.-Future, II, Study, Group. Quadrivalent Vaccine Against Human Papillomavirus To Prevent High-Grade Cervical Lesions. N Engl J Med 2007;356(19):1915-27
10.-Rey-Ares L, Ciapponi A, Pichon-Riviere A. Efficacy And Safety Of Human Papilloma Virus Vaccine In Cervical Cancer Prevention: Systematic Review And Meta-Analysis. Arch Argent Pediatr. 2012 Dec;110(6):483-9. Doi: 10.1590/S0325-00752012000600005. Review. English, Spanish. Pubmed Pmid: 23224305.
11.- OMS. 2014 Informe del Comité Asesor Global sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS-ESAVI Vacuna VPH.
12.-Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014-Recommendations. Vaccine. 2015 Aug 26;33(36):4383-4. doi:10.1016/j.vaccine.2014.12.002. Epub 2014 Dec 12. PubMed PMID: 25510390.

13.-Sistema Grade. Disponible en: http://www.gradeworkinggroup.org/_es/index.htm