Resumen

“Los medicamentos son venenos útiles". De esta manera definió el farmacólogo inglés James W. Black, premio Nobel de medicina, las dos caras de los fármacos que utilizamos en medicina. Los efectos tóxicos de los medicamentos se han observado desde siempre. Hipócrates, por ejemplo (460 a.c.), instruyó a sus estudiantes y colegas: “al administrar una sustancia a un paciente para curar un mal, lo importante es no hacer daño”. Voltaire, en su obra “El médico a palos”, expresó dudas acerca del uso adecuado de los medicamentos por parte de los médicos, señalando: “ellos prescriben medicamentos de los que saben poco, a pacientes de los que saben nada”.

Las primeras noticias de la era contemporánea sobre problemas de seguridad de medicamentos datan de finales del siglo pasado. Entre ellos podemos citar episodios de muerte súbita en pacientes anestesiados con cloroformo y los casos de ictericia en pacientes tratados con arsenicales.

Ya en el siglo XX, la primera advertencia seria sobre los riesgos de los fármacos tuvo lugar en 1937 en Estados Unidos, cuando un elixir de sulfanilamida produjo la muerte de 107 personas, en su mayoría niños, debido al dietilenglicol que se utilizaba como excipiente en su preparación. Este episodio provoca que se dicten normas legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su distribución, para lo cual se crea la Food and Drug Administration (FDA), primera agencia reguladora de este tipo que aparece en el mundo.

La segunda gran advertencia tuvo a Europa como escenario, a comienzos de la década de los 60', cuando se produce en Alemania un brote de una malformación congénita extremadamente rara llamada meromelia o focomelia. Se caracterizaba por una aplasia de los huesos largos de las extremidades, de tal modo que las manos y los pies venían a nacer directamente de la cintura escapular y pelviana, a modo de aletas. En 1958 se describía el primer caso, en 1959 eran ya 17, 126 en 1960 y 477 en 1961. El brote no parecía confinado a Alemania y comenzaron a aparecer casos en Gran Bretaña y Australia. Inicialmente se pensó en factores hereditarios, pero su carácter epidémico indujo a pensar en la intervención de factores externos, hasta que se logró dar con el agente causal, la tristemente célebre talidomida. Es a raíz de este desastre que se toma conciencia a nivel mundial del peligro potencial de los medicamentos y se impulsa el desarrollo de sistemas de vigilancia de eventos adversos a escala internacional.

En ocasiones, la identificación de los eventos adversos tarda mucho tiempo en producirse. Para el ácido acetilsalicílico, transcurrieron casi 40 años desde su introducción hasta que se descubrió que podía ser causa de hemorragia gastrointestinal.

Hemos utilizado los medicamentos para poner de relieve el tema, sin embargo, el problema está presente en la mayoría de las intervenciones que se realizan en salud, incluyendo los métodos diagnósticos y las estrategias preventivas.

La mayoría de las fuentes de evidencia sobre los efectos adversos de las intervenciones son las mismas que hemos comentado en series anteriores. Revisaremos cada una de ellas con un ejemplo:

Reportes de casos y series de casos
Ejemplo:
Hair loss induced by dopamine agonist: case report and review of the literature¹.

Estudios de corte transversal
Ejemplo:
Local side-effects of inhaled corticosteroids in asthmatic children: influence of drug, dose, age, and device².

¿Qué le parece: es una serie de casos, una cohorte o un estudio de prevalencia?

Estudios de casos y controles
Ejemplo:
Use of alpha-blockers and the risk of hip/femur fractures³.

Estudios de cohorte
Ejemplo:
Are users of lipid-lowering drugs at increased risk of peripheral neuropathy?⁴

Ensayos clínicos
Ejemplo:
Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial⁵.

A estos diseños debemos sumar además los estudios de post-marketing y los registros específicos de eventos adversos que existen a nivel de muchos países o a escala internacional. Como ejemplo de ello, citaremos aquí las publicaciones disponibles en formato electrónico de la UK Medicines Control Agency, MedWatch de la US Food and Drug Administration y el Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. Es importante hacer notar la dificultad para estimar riesgo en eventos adversos de muy baja ocurrencia, por la falta de poder (tamaño muestral insuficiente) de los estudios, la necesidad de contar con grupos control altamente comparables y de investigar cada caso específico para establecer si existe una potencial relación de causa-efecto entre el evento y la exposición. En términos prácticos ello implica que, en la mayoría de los casos, los esfuerzos por determinar una frecuencia precisa del evento son inconducentes o dan origen a cifras sin sustento sólido.

Al respecto, el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) califica la frecuencia de los eventos adversos en las siguientes categorías generales:

 Tabla I: Categorías de efectos adversos según su frecuencia.

Categorías FDA

La lógica del proceso de introducción de un nuevo fármaco es primero asegurar que cumpla condiciones mínimas de seguridad y avanzar luego con una secuencia de estudios que va aportando progresivamente información sobre su farmacocinética en seres humanos, su efectividad, las dosis óptimas, y finalmente, su comportamiento una vez aplicado de manera masiva, para detectar posibles eventos adversos de baja frecuencia pero potencialmente graves y sus efectos de largo plazo.

En ese contexto, la FDA clasifica los ensayos terapéuticos de la siguiente manera:

1. Estudios preclínicos
Se realizan en animales y su objetivo fundamental es detectar problemas de seguridad (carcinogénesis, teratogénesis, etc.).

2. Ensayos Fase I
Se trata de estudios no controlados en voluntarios sanos (y eventualmente en pacientes con enfermedad avanzada sin otra alternativa de tratamiento), generalmente con menos de 100 individuos. Su objetivo es evaluar toxicidad, farmacocinética, identificar la dosis máxima segura o evaluar la respuesta a distintas dosis.

Ejemplo:
Phase I study of eniluracil, oral 5-fluororacil and gemcitabine in patients with advanced malignancy⁶.

3. Ensayos Fase II
Pueden ser controlados o no, en pacientes con enfermedad –entre 100 y 300 habitualmente- para los que se está desarrollando una nueva intervención. Su objetivo es proveer información preliminar sobre eficacia y seguridad clínica.

Ejemplo:
A phase-II study of trovafloxacin for the treatment of Chlamydia trachomatis infections⁷.

4. Ensayos Fase III
Estudios de mayor envergadura, comparativos, en más de 300 y hasta varios miles de individuos, frecuentemente multicéntricos y, por lo general, randomizados. Su objetivo es la demostración concluyente de efecto y medir efectos clínicos finales (mejoría de sobrevida, menores efectos adversos). Se les llama también pivotales o confirmatorios cuando existe una hipótesis previa que se somete a confirmación y existe un cálculo de poder y del tamaño muestral necesario.

Ejemplo:
A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients⁸.

5. Ensayos Fase IV
Se realizan después de la aprobación (post marketing), por ejemplo para evaluar el fármaco en una nueva población de pacientes, o en pacientes con distinto estado de avance de la enfermedad. Su objetivo es obtener información adicional sobre riesgos, beneficios, uso óptimo, evaluación de nuevos usos, efectos de largo plazo, o eventos adversos raros pero clínicamente importantes.

Ejemplos:
Tramadol post-marketing surveillance in health care professionals⁹.
Post-marketing drug surveillance--concepts, insights and applications¹⁰.

Se debe recordar que estas categorías están dirigidas a la regulación de fármacos y no se aplican en otras tecnologías, tales como equipos y dispositivos médicos, intervenciones quirúrgicas, terapias génicas o vacunas. Por su parte, también podrá observar en la práctica gran variabilidad y superposición entre estudios de una categoría y otra, estudios calificados como “I/II” ó “II/III”, o estudios declarados como tipo I pero aleatorizados.

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