Palabras clave: Alzheimer's disorder, autism, anxiety, depression, post-traumatic stress disorder, IGF-1, review

Introducción

El desarrollo de la neurociencia como ciencia multidisciplinaria, está brindando la posibilidad de un estudio más profundo del cerebro humano. En especial, en lo referente a las alteraciones del sistema nervioso central. Su desarrollo se apoya en estudios experimentales, análisis genético, estudios de biología celular y molecular, abordajes neurocognitivos, estudios en tiempo real de la actividad cerebral (electroencefalograma, magnetoencefalografía, imagen por resonancia magnética funcional, tomografía de emisión por fotón único, entre otros). Todo ello ha permitido desentrañar los distintos cambios a nivel biológico funcional del cerebro humano tras las enfermedades neuropsiquiátricas, especialmente aquellas con origen aún desconocido que involucran una amplia desregulación neurobiológica [1].

Asimismo, la investigación de alteraciones metabólicas y la relación de distintos péptidos involucrados con alteraciones del sistema nervioso central ha ganado gran atención dentro de la investigación en neurociencia [2],[3],[4]. Entre ellos, el factor de crecimiento insulínico tipo 1, ha llamado la atención de investigadores en distintas ramas científicas y médicas, por ser un péptido pleiotrópico implicado en diversas vías celulares y sistemas funcionales [5], así como por su influencia en el comportamiento de otros factores neurotróficos y neurotransmisores [2]. El estudio de la disrupción de la vía celular del factor de crecimiento insulínico tipo 1, sus receptores o de los niveles de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en suero; han sido vinculados con distintas enfermedades neuropsiquiátricas, vislumbrándose como un importante factor desencadenante. Algunos de estos estudios son brevemente revisados en relación a cuadros como la depresión, ansiedad, trastorno de estrés post traumático, trastornos neurodegenerativos y el autismo. Ello, debido a su prevalencia, carga de enfermedad o peso relativo de enfermedad elevado, y a la gran alteración funcional y social que provocan [1].

Este artículo tiene como objetivo resumir los distintos estudios que señalan la evidencia de una alteración, o posible relación, entre el factor de crecimiento insulínico tipo 1 con los trastornos neuropsiquiátricos mencionados. Esto nos permitirá conocer su posible rol en la etiopatogenia de los mismos.

Método

Se realizó una búsqueda exhaustiva de distintos artículos originales, estudios clínicos, experimentales y de revisión, en las bases de datos de MEDLINE/PubMed y ScienceDirect, con las palabras de búsqueda “IGF-1, autism, autism spectrum disorder, anxiety, depression, major depression disease, post traumatic stress disorder, alzheimer´s disease, neurotrophic factors”. Las investigaciones fueron seleccionadas por su relación y análisis con el factor de crecimiento insulínico tipo 1, por haber sido publicadas en revistas indexadas en idioma inglés después del año 2000. Se analizaron además las referencias de los artículos seleccionados para la búsqueda de investigaciones adicionales. Se encontraron 80 artículos que fueron organizados según las palabras de búsqueda.

Dentro de los criterios de selección se consideró una amplia descripción del sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1 y/o los trastornos neuropsiquiátricos mencionados; mediciones de factor de crecimiento insulínico tipo 1/ sustrato 1 del receptor de insulina / súper familia de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en la sangre, líquido cefalorraquídeo, tejidos u otros; y estudios realizados en modelos animales validados del trastorno o en pacientes humanos diagnosticados.

A continuación se realiza una breve revisión del factor de crecimiento insulínico tipo 1. Luego se explora su relación con los trastornos neuropsiquiátricos mencionados.

Factor de crecimiento insulínico tipo 1
El factor de crecimiento insulínico tipo 1 comparte un 48% de homología estructural con la insulina [1],[2]. Es un péptido compuesto por 70 aminoácidos y tiene un peso de 7,5 k kiloDalton, mapeado en el cromosoma 12 en humanos y en el cromosoma 10 en ratones [2],[3]. El factor de crecimiento insulínico tipo 1 es producido de forma paracrina y endocrina por diversos tejidos como el cerebro, el cartílago músculo esquelético, páncreas, entre otros; su principal fuente es el hígado [4]. La producción en el hígado constituye el 75% del factor de crecimiento insulínico tipo 1 en la sangre y es liberada por los hepatocitos en respuesta a la estimulación de la hormona de crecimiento. Esta producción circulante en la sangre, también puede ingresar al cerebro para ejercer sus propiedades [5].

El factor de crecimiento insulínico tipo 1 cumple importantes funciones de crecimiento y desarrollo celular, diferenciación, sinaptogénesis y mitogénesis [2]. Gracias a modelos transgénicos de ratones knock out a los que se les quitó el gen del factor de crecimiento insulínico tipo 1, se conocen sus efectos durante el desarrollo pre y postnatal [6]. En el adulto, además de las propiedades ya mencionadas, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 participa en la respuesta al daño tisular. Por ejemplo, en su síntesis e ingreso en el cerebro ante un traumatismo [7] o en la neurogénesis [8]. En estudios con humanos se han realizado aproximaciones cognitivas que muestran mejores puntuaciones en test neuropsicológicos, los que se correlacionan con los niveles de factor de crecimiento insulínico tipo 1 sérico [9]. También se ha observado una mayor presencia sintomatológica en neurodegeneración y trastornos neuropsiquiátricos, vinculados a cambios del sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1 [10],[11].

Como podemos advertir, el sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1 comprende una compleja red regulatoria que opera en todo el organismo [12], con múltiples propiedades neurotróficas, metabólicas, de crecimiento celular y neuroprotección [2],[13].

Receptor de factor de crecimiento insulínico tipo 1
El factor de crecimiento insulínico tipo 1 ejerce sus efectos fisiológicos, mayoritariamente por la unión con su receptor (IGF-1R) [14]. El receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 es un tetrámero, compuesto por dos cadenas α extracelulares y dos cadenas β intracelulares, asociadas a un dominio tirosina quinasa [3],[15]. La unión del factor de crecimiento insulínico tipo 1 a su receptor, se origina en una región rica en cisteína de la subunidad α del receptor para generar un cambio conformacional [16]. El cambio conformacional permite la activación de su dominio tirosina quinasa, fosforilando los sitios correspondientes de la sub unidad β, promoviendo una auto fosforilación del receptor y del sustrato del receptor de insulina tipo 1 [15]. Este último sería un elemento crucial de la activación del receptor [17], ya que a través del mismo se activarán distintas vías de señalización intracelular.

El factor de crecimiento insulínico tipo 1 también ejerce sus efectos a través de los receptores de insulina en su isoforma α y β [18], aunque con menor afinidad [2], debido a que comparte sólo un 50% de homología estructural con su receptor [19]. Además, existen otros receptores híbridos formados por los pro-receptores del receptor de insulina y del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1. Sin embargo, su función todavía no ha sido entendida en detalle [20].

Mecanismos de señalización del factor de crecimiento insulínico tipo 1

La unión del factor de crecimiento insulínico tipo 1 con su receptor, inicia la señalización intracelular relacionada con el crecimiento celular, metabolismo e inhibición de la apoptosis, entre otros [2]. El receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 permanece en actividad catalítica reducida en su estado no fosforilado [16] hasta su unión con el factor de crecimiento insulínico tipo 1, lo que permite la auto fosforilación del receptor. Esta última servirá como un sitio de acoplamiento para proteínas adaptadoras como el sustrato del receptor de insulina tipo 1/sustrato del receptor de insulina tipo 2, así como el dominio 2 homólogo de Src (SH2) que prosiguen con la señalización intracelular [16]. Cuando la proteína sustrato del receptor de insulina tipo 1 se encuentra alterada, no hay una compensación del sustrato del receptor de insulina tipo 2 u otras proteínas relacionadas (Shc, p85, y Grb2) [21]. La alteración de sustrato del receptor de insulina tipo 1 en la acción intracelular de factor de crecimiento insulínico tipo 1 o de la insulina, sería un indicio de resistencia a estos péptidos [22], al interrumpir su vía de señalización.

La fosforilación del sustrato del receptor de insulina tipo 1 y el sustrato del receptor de insulina tipo 2 en múltiples residuos de tirosina, promueve una cascada de señalización intracelular en al menos dos vías. La primera, la vía del fosfatidil inositol-3-quinasa (PI3-K, del inglés phosphoinositide-3-kinase), está implicada en el crecimiento celular, procesos metabólicos y anti apoptóticos. La segunda, la vía de las proteínas activadas por mitógeno (MAPK, del inglés mitogen-activated protein kinase), está involucrada en mitogénesis y diferenciación celular, entre otras. [2]. La activación de la vía fosfatidil inositol-3-quinasa conduce a la activación de Akt (proteína quinasa B), mTOR (diana de rapamicina), y la inhibición de GSK3 (glicógeno sintasa quinasa-3) [23].

Resistencia al sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1
La resistencia al factor de crecimiento insulínico tipo 1 y a la insulina ha sido especialmente abordada en estudios de neurodegeneración [11], señalando alteraciones del sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1 como una menor afinidad del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 a su sustrato, o a una señalización alterada por sustrato del receptor de insulina tipo 1 [11]. En relación a esta última, se han observado mayores niveles de serina 616 fosforilada de sustrato del receptor de insulina tipo 1, así como de la proteína quinasa B, en tauopatías, en enfermedad de Alzheimer [23] y otros trastornos.

Por otro lado, la activación del factor de necrosis tumoral α (TNFα) promueve la activación de quinasa c-Jun N-terminal. Esta vía de señalización de estrés se encuentra implicada en la plasticidad neuronal, la regeneración y la muerte celular. Asimismo, la quinasa c-Jun N-terminal puede inducir directamente resistencia a la insulina al fosforilar al sustrato del receptor de insulina tipo 1, inhibiendo su señalización [24] y actuar como una vía antagonista del factor de crecimiento insulínico tipo 1 [25].

Ingreso del factor de crecimiento insulínico tipo 1 al cerebro

Varios de los efectos del factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante en su ingreso al cerebro son mediados por la barrera hematoencefálica (BBB, del inglés blood-brain-barrier). La barrera hematoencefálica es una interfaz dinámica y compleja entre la sangre y el sistema nervioso central, que protege al cerebro del ingreso de moléculas extrañas, además de intervenir en su homeostasis [26]. El flujo de nutrientes y metabolitos que pasan de la sangre al sistema nervioso central se encuentra ampliamente regulada por la barrera hematoencefálica, controlando su disponibilidad por distintos sistemas de transporte [26]. El factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante accede al sistema nervioso por transcitosis, a través del plexo coroideo [13] y los vasos sanguíneos [2]. La transcitosis regula la endocitosis y el transporte de moléculas de un lado a otro de la célula, para su eventual liberación [2]. Este transporte incluye al receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 y a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad tipo 1 (LRP1), para alcanzar el líquido cefalorraquídeo, el hipotálamo e hipocampo [27].

El ingreso del factor de crecimiento insulínico tipo 1 y sus efectos en el cerebro se encuentran regulados también por proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico tipo 1 (súper familia de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina, del inglés insulin-like binding protein) [28]. Estas proteínas modulan las acciones del factor de crecimiento insulínico tipo 1 al controlar su disponibilidad y su vida media en la sangre [29]. Existen seis proteínas de unión que se localizan de forma específica en distintos tejidos. Las súper familias de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2, 4 y 5 están altamente expresadas en el cerebro [27]. Estas proteínas pueden ser sintetizadas especialmente en respuesta a una lesión del sistema nervioso central [30]. Al unirse al factor de crecimiento insulínico tipo 1, forman un complejo que permite tanto su transporte como su inactivación [31], mediando así sus efectos en el cerebro.

Modelos animales para el estudio del factor de crecimiento insulínico tipo 1
Distintos animales transgénicos han sido desarrollados para caracterizar el sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1 [6]. Los modelos knock out de factor de crecimiento insulínico tipo 1 mostraron graves alteraciones in utero. Aquellos animales que sobrevivieron al nacer, mostraron un severo retardo en el desarrollo de diversos órganos y en su crecimiento, alcanzando solo un 30% del tamaño normal [6]. Los modelos que sobre expresan el factor de crecimiento insulínico tipo 1 evidenciaron un aumento del tamaño de distintos órganos, así como de su crecimiento a partir de la tercera o cuarta semana de edad, alcanzando hasta un 30% de mayor tamaño en la adultez. Algunas de estas líneas transgénicas mostraron también un incremento del tamaño del cerebro entre 25 y 85%. En esta línea, la mayoría de los animales falleció [31].

Otros modelos sobre expresan las súper familias de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (de la 1 a la 6). Estas proteínas, al competir con el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 por la unión a su ligando, afectan al crecimiento celular y otros procesos mediados por la inactivación del factor de crecimiento insulínico tipo 1 [32]. Por ejemplo, la consecuencia fenotípica de la expresión de la súper familia de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1 es la reducción en el crecimiento del cerebro, dependiendo del nivel de afectación y del momento del desarrollo en que se alteró. En cambio los ratones transgénicos adultos que sobre expresan la súper familia de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2, mostraron sólo una reducción entre el 10 y 13% en su peso corporal [32],[33]. Es así que cada una de las cepas transgénicas exhiben un fenotipo distinto, confirmando un papel específico de las súper familias de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en la actividad del sistema de factor de crecimiento insulínico tipo 1 [33].

Por otra parte, los animales knock out para el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 evidenciaron un retraso en el desarrollo in utero incluso mayor que el knock out para factor de crecimiento insulínico tipo 1 [33]. También mostraron anormalidades en el desarrollo del músculo, en el sistema nervioso central y retraso en el crecimiento fetal, alcanzando un peso menor hasta en un 45% [6]. En animales knock out para el sustrato del receptor de insulina tipo 1, la cascada de señalización de factor de crecimiento insulínico tipo 1/ fosfoinositol 3-quinasa se muestra reducida, y se observa una disminución de crecimiento entre un 50 y 60% [21].

Para evaluar mejor la producción endocrina/paracrina del factor de crecimiento insulínico tipo 1 [34], desarrollaron un modelo knock out condicional, eliminando el gen igf1 específicamente en el hígado. Para cumplir su propósito, utilizaron un sistema Cre/loxP donde los ratones con el gen igf1 loxP flanqueado, se aparearon con ratones que expresaban la recombinasa Cre exclusivamente en el hígado. La eliminación total del gen de factor de crecimiento insulínico tipo 1 permitió producir ratones con una disminución del 75% de factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante [34]. Los ratones con deficiencia de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en el hígado o Liver IGF-1 Deficient (LID), mostraron un desarrollo, crecimiento y fertilidad normales [34]. Estudios posteriores evidenciaron que estos animales tienen un aprendizaje motor, discriminación visual y potenciación a largo plazo (LTP) normal en el neocórtex. Sin embargo, su aprendizaje espacial y potenciación a largo plazo se hallan alteradas en células granulares del hipocampo [35]. Estos animales presentan también mayores conductas ansiosas medidas en el test de natación forzada y en el test de alimentación suprimida por novedad [36].

El factor de crecimiento insulínico tipo 1 y trastornos neuropsiquiátricos

La investigación de alteraciones metabólicas y la relación de distintos péptidos involucrados con alteraciones del sistema nervioso central ha ganado gran atención dentro de la investigación en neurociencia [2],[37],[38]. El estudio de la disrupción de la vía celular del factor de crecimiento insulínico tipo 1, sus receptores o de los niveles de este factor en suero, ha sido relacionado con distintas enfermedades neuropsiquiátricas y se vislumbra como un importante factor desencadenante. Algunos de estos estudios son brevemente revisados más adelante.

Estudios sobre depresión y ansiedad
Diversos estudios apuntan a que los pacientes con depresión mayor presentan alteraciones en los niveles de diversos factores neurotróficos, como son el factor derivado del cerebro –brain derived neurotrophic factor- BDNF, factor de crecimiento de fibroblastos –fibroblast growth factor- FGF, factor de crecimiento vascular endotelial –vascular endotelial growth factor- VEGF, y péptidos similares a la insulina como el factor de crecimiento insulínico tipo 1 [39],[40]. Aunque todos estos factores neurotróficos no controlan la emoción directamente [40], sí se encuentran vinculados con las diversas áreas y sistemas de neurotransmisión más relacionados a trastornos del humor.

Sobre el factor de crecimiento insulínico tipo 1, se ha sugerido su papel en el control y regulación del estado del ánimo debido a su implicancia en procesos como la plasticidad sináptica, la diferenciación celular y la neurogénesis [20]. Estudios experimentales muestran que la disminución del factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante en el hipocampo, se relaciona con conductas depresivas [41] y menor respuesta al tratamiento con antidepresivos [42]. Por otro lado, se ha observado que la administración del factor de crecimiento insulínico tipo 1 promueve la neurogénesis y la disminución de síntomas depresivos [43] y que los efectos antidepresivos del ejercicio, así como del enriquecimiento ambiental, estarían mediados por el ingreso del factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante al cerebro en modelos animales [44]. En humanos se ha encontrado que niveles bajos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en mujeres y altos en hombres, predicen la incidencia de trastornos depresivos después de cinco años [45]. En adultos mayores, un estudio metanalítico ha encontrado que los niveles más bajos y altos de factor de crecimiento insulínico tipo 1, se relacionarían con mayor conducta depresiva en esta población [46].

Sin embargo, otros estudios con población humana encuentran resultados dispares [47],[48]. Por ejemplo, Kopczak et al., [15] hallaron niveles elevados de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en pacientes deprimidos, así como una respuesta alterada al tratamiento con antidepresivos. Asimismo, se ha encontrado que los niveles elevados de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en plasma son más altos en sujetos con depresión mayor sin ningún tratamiento [49], o bien estos niveles no tienen una relación directa con la presencia de depresión [50]. Es posible que estos resultados contradictorios se deban a diversos factores aún no explorados, como la implicancia de diversas súper familias de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en depresión, así como a los mecanismos de resistencia a factor de crecimiento insulínico tipo 1 involucrados.

Respecto a la ansiedad, estudios animales muestran que niveles reducidos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante se relacionan con mayor presencia de síntomas ansiosos y menor neurogénesis en el hipocampo [36],[51]. Una investigación con ratas a las que se les indujo diabetes con estreptozotocina, evidenció mayores niveles de corticoesterona y de ansiedad, menores niveles de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en suero, en corteza prefrontal, así como una mayor apoptosis en corteza prefrontal [52]. Otros estudios vinculan los efectos ansiolíticos del ejercicio físico con el factor de crecimiento insulínico tipo 1 [8], aunque el mismo podría tener efectos específicos según el sexo. Por ejemplo, Munive, Santi y Torres-Alemán [53], sugieren acciones cerebrales específicas del factor de crecimiento insulínico tipo 1 según el sexo, en respuesta al ejercicio físico. Esta respuesta del factor de crecimiento insulínico tipo 1 sería un posible mediador de las diferencias en los trastornos afectivos de estas poblaciones.

Trastorno de estrés post traumático
ventos traumáticos durante el desarrollo provocan anormalidades hormonales a largo plazo [54],[55] y un mayor riesgo de desarrollar trastorno de estrés post traumático en humanos [56]. Estudios con animales en edades tempranas, han mostrado una imitación de estas características, revelando la importancia de la reactividad hormonal y emocional en los animales [57].

Estudios con modelos de estrés prenatal y separación materna, sugieren alteraciones de distintos factores neurotróficos [58]. En el estrés prenatal, los niveles de factor de crecimiento insulínico tipo 1 disminuyen drásticamente en el hipocampo y en la corteza frontal [59],[60], y se observa un incremento en los niveles de las súper familias de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2, 3 y 4 en estas áreas [60]. De forma similar, la separación materna en ratas postnatales promueve una expresión anormal del factor de crecimiento insulínico tipo 1 y del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 en la corteza, así como la disminución del factor de crecimiento insulínico tipo 1 en el tiempo [59]. En el animal adulto, se ha observado que los niveles disminuidos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante se relacionan con una menor neurogénesis hipocampal [8],[35], disminución del volumen de la corteza del hipocampo y su alteración funcional [57],[60]. Estas no serían las únicas estructuras afectadas.

Estudios en sustrato del receptor de insulina tipo 1 mostraron que estresores psicogénicos crónicos y agudos producen una respuesta fisiológica característica de resistencia a la insulina [61],[62], sugiriendo cambios similares en el factor de crecimiento insulínico tipo 1. Otros posibles mecanismos que relacionan al factor de crecimiento insulínico tipo 1 y el trastorno de estrés post traumático, sugieren la disminución de la neurogénesis hipotalámica adulta, con la sucesiva desregulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal por disminución de agentes neurotróficos, en especial del factor de crecimiento insulínico tipo 1 [63], la atrofia hipocampal por esteroides adrenales [64], así como una posible actividad alterada del factor de crecimiento insulínico tipo 1 en la adenohipófisis [61].

Trastornos neurodegenerativos
En los últimos años, distintos estudios están vinculando la presencia de enfermedades neurodegenerativas al desarrollo de diabetes, trastornos metabólicos y resistencia a insulina [11],[62]. Estudios en modelos animales y humanos muestran que niveles reducidos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en suero se asocian a disfunciones cognitivas, y se ha demostrado que estos trastornos pueden ser reversibles mediante la administración sistémica prolongada de factor de crecimiento insulínico tipo 1 [27]. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, es posible que estos pacientes presenten una resistencia al factor de crecimiento insulínico tipo 1, lo que promueve la aparición de ovillos neurofibrilares y amiloidosis [63].

La disminución de los niveles circulantes de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en ratones, su no captación por el cerebro o el bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 inhibiría la vía fosfatidil inositol-3-quinasa/proteína quinasa B, conduciendo a un aumento de la amiloidosis y fosforilación de τ, así como a la aparición de desórdenes cognitivos. Estos animales desarrollaron un fenotipo de la enfermedad de Alzheimer [64]. Asimismo, otros factores de neurotróficos y de crecimiento celular como el factor derivado del cerebro y el factor neurotrófico derivado de células gliales –glial cell-derived neurotrophic factor- GDNF, han sido relacionados a mayor supervivencia neuronal en modelos celulares y animales de neurodegeneración [65]. Westwood y colaboradores, [62] encontraron que niveles reducidos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en suero se vinculan a una mayor incidencia de enfermedad de Alzheimer en adultos mayores. Respecto a sujetos sanos, encontraron que aquellos con mayores niveles de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en suero exhibieron niveles totales más altos de volumen cortical, evidenciado por estudios de resonancia magnética [62].

La resistencia a insulina, así como de factor de crecimiento insulínico tipo 1 relacionados con pacientes con Alzheimer, va más allá de aquellos que tengan comorbilidad con diabetes tipo 2. Talbot y colaboradores [66], al estudiar el hipocampo y el córtex cerebelar en casos de enfermedad de Alzheimer, encontraron una reducción marcada de la vía de señalización de receptores de insulina/sustrato del receptor de insulina tipo 1/fosfatidil inositol-3-quinasa, así como una respuesta menor de la vía factor de crecimiento insulínico tipo 1/receptores de insulina/sustrato del receptor de insulina tipo 1/fosfatidil inositol-3-quinasa. Esta resistencia al factor de crecimiento insulínico tipo 1 se relaciona con la disfunción de sustrato del receptor de insulina tipo 1, así como a mayores oligomeros de A-Beta [66]. Las alteraciones metabólicas, al igual que los procesos de resistencia al factor de crecimiento insulínico tipo 1 y a la insulina, son una característica fisiopatológica no solo de la enfermedad de Alzheimer, sino también de otros procesos neurodegenerativos [11],[67],[68].

Autismo
Debido a la importancia de los factores neurotróficos en el desarrollo del sistema cerebral, el abordaje de sus alteraciones y, en especial del factor de crecimiento insulínico tipo 1, han llamado la atención en el estudio de los mecanismos celulares de los trastornos del desarrollo, especialmente relacionados con la maduración, conectividad y diferenciación neuronal [69]. Respecto de los trastornos del espectro autista se han reportado una amplia gama de variaciones genéticas involucradas. Estos trastornos se caracterizan por alteraciones de la comunicación y del lenguaje, de la interacción social, la presencia de comportamientos repetitivos y estereotipados, así como de sensibilidad sensorial [70]. Muchas de ellas conciernen a la actividad sináptica y a la función inmunológica [71],[72]. En uno de los primeros estudios que asoció el factor de crecimiento insulínico tipo 1 con el autismo, se estudiaron las cantidades de este péptido en el líquido cefalorraquídeo de niños con autismo, encontrando una disminución significativa de este factor trófico en comparación a los controles [73].

Posteriores abordajes experimentales han analizado las alteraciones genéticas vinculadas a SHANK3, un gen relacionado a la densidad post sináptica de las sinapsis glutamatérgicas. Tratamientos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en animales knock out para este gen, evidenciaron mejoras para los déficits mostrados, en comparación a los controles que solo fueron inyectados con salino [74]. Un estudio en sujetos con síndrome de Phelan-McDermid, el trastorno humano relacionado con la deficiencia del gen SHANK3 que presenta alteraciones similares al trastorno del espectro autista, reveló una mejoría en la alteración social, así como una disminución de la conducta repetitiva y estereotipada de aquellos niños que fueron tratados con factor de crecimiento insulínico tipo 1 durante cuatro semanas [73]. A pesar de los diversos fenotipos relacionados con el trastorno del espectro autista, estos abordajes encaminan el estudio de tratamientos potencialmente útiles en este trastorno del neurodesarrollo [71],[72].

Discusión

Se han revisado 80 artículos de investigación de alto impacto que abordan el factor de crecimiento insulínico tipo 1 y trastornos neuropsiquiátricos como el autismo, ansiedad, depresión, enfermedad de Alzheimer y trastorno de estrés post traumático.

En conclusión, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 es un importante factor neurotrófico, cuya red regulatoria opera en todo el organismo. Muchas de sus reconocidas funciones en el desarrollo del sistema nervioso tienen múltiples propiedades neurotróficas, metabólicas, de crecimiento celular y neuroprotección [2],[13]. No obstante, no se comprende completamente su papel en los trastornos neuropsiquiátricos, los que arrojan datos contradictorios en trastornos altamente prevalentes como los que afectan al estado del ánimo.

En referencia a su relación con la depresión, se ha sugerido su papel en el control y regulación del estado del ánimo debido a su implicancia en procesos como la plasticidad sináptica, la diferenciación celular y la neurogénesis [20]. En humanos se ha encontrado que niveles bajos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 en mujeres y altos en hombres, predicen la incidencia de trastornos depresivos después de cinco años [45],[46].

Es posible que estos resultados contradictorios se deban a diversos factores aún no explorados, como la implicancia de diversas súper familias de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en depresión, así como mecanismos de resistencia a factor de crecimiento insulínico tipo 1 involucrados.

Respecto a la ansiedad, estudios animales muestran que niveles reducidos de factor de crecimiento insulínico tipo 1 circulante se asocian a mayor presencia de síntomas ansiosos y menor neurogénesis en hipocampo [36],[51].

Eventos traumáticos durante el desarrollo provocan anormalidades hormonales a largo plazo y un mayor riesgo de desarrollar trastorno de estrés post traumático en humanos [56]. Diversos estudios experimentales muestran relaciones importantes entre mecanismos alterados del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (por ejemplo el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1, sustrato del receptor de insulina tipo 1, AKT, fosfatidil inositol-3-quinasa y tros), con sintomatología de trastorno de estrés post traumático, ansiedad y depresión en animales (anxiety and depressive-like symptoms), y alteraciones estructurales del hipocampo, la corteza prefrontal, la amígdala y el hipotálamo. Este último, tendría especial relevancia al ser el punto de partida del eje hormona de crecimiento/factor de crecimiento insulínico tipo 1, o del eje hipotálamo hipofisiario adrenal. Este último eje media la respuesta al estrés. Al mismo tiempo, los glucocorticoides parecen estar vinculados con la alteración de la vía de señalización intracelular del factor de crecimiento insulínico tipo 1, afectando por ejemplo, la neurogénesis y propiciando la atrofia en hipocampo [42],[75],[76].

Sin embargo, se han encontrado mayores implicancias en los trastornos neurodegenerativos. Respecto de la enfermedad de Alzheimer, se le ha llegado a denominar como “diabetes tipo III” por su alta relación con los mecanismos de la diabetes tipo 2, la hipótesis etiológica de resistencia a péptidos como la insulina y el factor de crecimiento insulínico tipo 1, así como su tratamiento experimental con estos péptidos [77],[78].

La implicancia del factor de crecimiento insulínico tipo 1 en la maduración cerebral, sinaptogénesis, plasticidad cerebral, neurogénesis, memoria y aprendizaje, así como sus mecanismos antiapoptóticos y de neuroprotección, le convierte en un potencial recurso terapéutico para trastornos neuropsiquiátricos de difícil abordaje como el autismo y la enfermedad de Alzheimer [2],[16],[75],[76]. Sin embargo, es necesario mayor investigación tanto a nivel básico y clínico aplicado para entender completamente su relevancia en estos trastornos. Actualmente, se están estudiando la posible implicancia en el trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, enfermedad de Huntington y Parkinson, mostrando también su importancia en distintos mecanismos neuronales que afectan a estos trastornos [79],[80],[81],[82],[83],[84],[85],[86].

Notas

Declaración de conflictos de intereses
El autor ha completado el formulario de declaración de conflictos intereses del ICMJE traducido al castellano por Medwave, y declara haber recibido financiamiento de la Beca Estancia de Investigación de la Universidad Nacional De San Agustín, Arequipa, Perú para la realización de esta revisión clínica; declara no tener relaciones financieras con organizaciones que podrían tener intereses en el artículo publicado, en los últimos tres años; y no tener otras relaciones o actividades que podrían influir sobre el artículo publicado. El formulario puede ser solicitado contactando al autor responsable o a la dirección editorial de la Revista.

Declaración de financiamiento
El autor declara haber recibido financiamiento por parte de la Beca Estancia de Investigación de la Universidad Nacional De San Agustín, Arequipa, Perú para la realización de esta revisión clínica

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