Introducción (1-3)

La fototerapia es una alternativa terapéutica cuando se requiere una técnica que permita destruir células y que al mismo tiempo pueda discriminar entre tejido sano y enfermo. En el presente trabajo se abordan las principales características de esta opción terapéutica y se describen sus indicaciones.

El desarrollo de la terapia fotodinámica se remonta a los años setenta del siglo XX, coincidiendo con el desarrollo del láser para usos médicos. Esta modalidad terapéutica se basa en el empleo de dos componentes que carecen totalmente de toxicidad cuando se administran por separado: la luz y un compuesto fotosensibilizante, el cual permanece inactivo hasta que contacta con una luz de longitud de onda apropiada, generando radicales tóxicos de oxígeno que producen necrosis tumoral; por eso esta técnica se emplea fundamentalmente en oncología, aunque también se aplica en otras patologías dermatológicas, ginecológicas, etc.

La terapia fotodinámica fue utilizada en la antigüedad por griegos, egipcios e hindúes, que aplicaban luz para combatir algunas patologías; pero sólo a comienzos del siglo XIX se detectó el efecto tóxico de la luz y los colorantes. Posteriormente, los estudios llevados a cabo por investigadores de la Clínica Mayo en los años sesenta del pasado siglo demostraron la afinidad de los derivados hematoporfirínicos por los tejidos neoplásicos, lo que llevó a inducir la necrosis de tumores en pacientes oncológicos mediante la administración de un derivado hematoporfirínico seguida de una dosis de energía lumínica.

Mecanismo de acción de la terapia fotodinámica (1-6)

La terapia fotodinámica, una variante de la fototerapia, consta de dos etapas: primero se administra un compuesto fotosensibilizante sobre el tejido afectado, el que se deposita sobre las células patológicas en mayor cantidad, concentración y tiempo que en las células sanas; y a continuación se aplica una dosis lumínica que activa dichas células, generalmente mediante radiación láser. Cuando se irradia con una luz de longitud de onda determinada a un tejido, sobre el cual se ha administrado previamente un agente fotosensibilizante, se generan radicales libres que dan lugar a una destrucción selectiva dependiente de oxígeno del tejido expuesto.

Una gran ventaja de la terapia fotodinámica, frente a otras opciones terapéuticas, es la selectividad en el tratamiento, ya que afecta únicamente a células tumorales o alteradas, que captan y concentran la sustancia fotosensibilizante al tiempo que la eliminan más lentamente.

Si bien la terapia fotodinámica permite emplear cualquier fuente de luz, la radiación láser es la más apropiada, puesto que es más eficiente que otras. La dosis de radiación necesaria depende del tipo de tumor y del sistema de administración que se emplea. Cuando se aplica luz azul u otra próxima al ultravioleta, se puede visualizar al agente fotosensibilizante retenido en las células tumorales mediante una luminiscencia roja característica. El compuesto fotosensibilizante se puede visualizar entre uno y tres días después de que se administra. En la figura 1 se observa un paciente en tratamiento con lámpara de luz roja de 636 nm (1).

Figura 1. Terapia fotodinámica.

Puesto que el agente fotosensibilizante se acumula en la piel, existe el riesgo de desarrollo de epitelitis secundaria a una exposición lumínica intensa, riesgo que se mantiene entre cuatro y seis semanas después de que se administra el compuesto fotosensibilizante. Para prevenir este problema se debe evitar la exposición a la luz solar directa, así como a luces artificiales intensas como las que se usan en odontología, entre otros campos.

Las sustancias fotosensibilizantes se clasifican en compuestos de primera y segunda generación, que difieren en su velocidad de eliminación, más lenta para los primeros y más rápida para los segundos. Los fotosensibilizantes de primera generación, fundamentalmente derivados hematoporfirínicos de administración intravenosa, solían causar reacciones de fotosensibilidad que aparecían entre seis y diez semanas después del tratamiento; los compuestos de segunda generación, de mayor penetración tisular y eliminación más rápida, han permitido evitar este problema. Entre estos compuestos se incluye el ácido 5-levulínico, cuya principal ventaja frente a los compuestos anteriores es que no produce fotosensibilidad generalizada. El 5-aminolevulinato de metiloclorhidrato (MAL) es un derivado del ácido 5-levulínico que se introdujo en el mercado recientemente y tiene la ventaja de que produce menos dolor durante la exposición lumínica.

Los principales pasos de la terapia fotodinámica son los siguientes:

• Administración intravenosa del compuesto fotosensibilizante.
• Asociación del compuesto fotosensibilizante con las proteínas plasmáticas.
• Acumulación del agente fotosensibilizante en los tejidos, normales y malignos.
• Eliminación diferencial del agente fotosensibilizante de los tejidos sanos y cancerosos.
• Foto-excitación del agente fotosensibilizante en el tumor, como consecuencia de la reacción con oxígeno en el tejido.
• Producción de especies citotóxicas.
• Daño celular específico.
• Deterioro del funcionamiento celular.
• Necrosis del tumor.

Efectos adversos de la terapia fotodinámica (1-5, 7)

Una de las principales ventajas de la terapia fotodinámica es su especificidad para actuar sobre células tumorales o alteradas; sin embargo esta especificidad no es completa, por lo tanto siempre existe riesgo de que se produzca daño en los tejidos sanos. Otro problema de esta modalidad terapéutica es la posibilidad de que la concentración del agente fotosensibilizante baje demasiado antes de que se administre la radiación, quedando en niveles subóptimos en las células cancerosas, impidiendo que se obtenga el efecto deseado. Este fenómeno se ha descrito para compuestos como el ácido 5-levulínico. La toxicidad asociada a esta terapia depende del lugar y órgano tratado, pero también se ha descrito toxicidad ligada al compuesto fotosensibilizante, con independencia del órgano o estructura sobre el que se administra. Los factores que condicionan la toxicidad y, en definitiva, los efectos adversos de la misma, son: tipo de compuesto fotosensibilizante que se emplea, tiempo que transcurre entre la administración de dicho compuesto y la irradiación del tumor, localización de éste y sensibilidad de la piel después del tratamiento.

La toxicidad de la terapia fotodinámica se puede manifestar de forma aguda o crónica. Entre las manifestaciones agudas se puede presentar escozor, quemadura y cosquilleo en la zona afectada tras las primeras irradiaciones; también puede haber eritema y edemas erosivos con formación de costras y algunos compuestos fotosensibilizantes pueden producir hinchazón en la zona tratada, que por lo general se resuelve administrando antiinflamatorios no esteroidales o corticoides.

La hipo o hiperpigmentación es el principal problema crónico que puede causar la fototerapia, aunque suele remitir en un plazo de seis meses. También puede causar: alteraciones cromosómicas a nivel de ADN; aumento del riesgo de carcinogénesis, aparentemente de poca cuantía; dolor, cuya intensidad depende del agente fotosensibilizante y de la localización del tumor y a veces obliga a administrar un anestésico local antes de proceder a la irradiación; por último, la terapia fotodinámica puede causar fotosensibilidad durante 24 a 48 horas, debido a que la mayoría de los agentes fotosensibilizantes se acumulan en la piel en pequeñas cantidades; por ello, durante ese lapso se debe evitar la exposición de la piel irradiada a la luz directa. Los protectores solares no serían eficaces para ejercer esta protección.

La principal aplicación de la terapia fotodinámica es el tratamiento de los tumores de origen dermatológico, pero también se utiliza en procesos neoplásicos que afectan a otras zonas del organismo: cabeza, cuello, tracto gastrointestinal, pulmón, etc. Las indicaciones de esta modalidad terapéutica se clasifican en dos grandes grupos: aplicaciones dermatológicas y aplicaciones no dermatológicas, que se analizan a continuación.

Aplicaciones no dermatológicas de la terapia fotodinámica (1-5, 8)

En la actualidad, la terapia fotodinámica se utiliza para combatir diferentes neoplasias que pueden aparecer en localizaciones anatómicas distintas a la piel, con el objetivo de lograr la curación definitiva o, al menos, atenuar el proceso tumoral. Entre los campos no dermatológicos en que se utiliza la terapia fotodinámica se cuentan: gastroenterología, neurocirugía, neumología, oftalmología, otorrinolaringología y urología, entre otros.

Gastroenterología: Los resultados más prometedores se han obtenido en cáncer de esófago y en patologías como esófago de Barret, estadios tempranos de adenocarcinoma gástrico o duodenal y tumores hepatobiliares y colorrectales. En el cáncer de esófago, la terapia fotodinámica permite tratar la disfagia y se asocia a mejoría del estado general del enfermo e incremento de la ingesta y ganancia de peso. En el esófago de Barret se emplea como agente fotosensibilizante el ácido 5-levulínico, que se administra por vía oral o tópica cuatro a seis horas antes de proceder a la irradiación con luz azul, con lo que se logra detectar entre 60% y 100% de las lesiones displásicas, según se administre el componente fotosensibilizante por vía tópica u oral respectivamente. En otras neoplasias que afectan al sistema digestivo, la terapia fotodinámica se emplea como coadyuvante de la quimioterapia y de la radioterapia para aliviar el dolor.

Neurocirugía: En determinados tumores cerebrales la terapia fotodinámica se emplea como coadyuvante de la cirugía después de la extirpación quirúrgica del tumor. Entre los agentes fotosensibilizantes más usados destaca el ácido 5-levulínico, que se administra por vía oral. Los resultados obtenidos empleando ambas técnicas son alentadores.

Neumología: La terapia fotodinámica se ha usado en el tratamiento del cáncer de pulmón, tanto en estadios primarios como en tumores avanzados. Especial mención merece su uso en el carcinoma broncogénico, ya que permite controlar el sangrado y eliminar la obstrucción de la vía aérea en aquellos casos en que no es posible extirpar el tumor; otra indicación de la terapia fotodinámica en neumología es el tratamiento de tumores muy pequeños en aquellos pacientes en que no es posible instaurar una terapia convencional; finalmente, también se ha demostrado su utilidad en metástasis endobronquiales de adenocarcinomas de colon y mama.

Oftalmología: A nivel oftalmológico, la terapia fotodinámica con verteporfina y luz roja de 689 nm es útil en el tratamiento de las alteraciones ocasionadas por la degeneración macular senil, en la cual detiene la progresión de la enfermedad y preserva la visión.

Otorrinolaringología: Las principales características de los tumores de cabeza y cuello son: pequeño tamaño, localización, accesibilidad y lento proceso de metástasis, lo que hace que la terapia fotodinámica sea la opción terapéutica más idónea para tratar estos procesos neoplásicos. En la mayor parte de estos tratamientos se ha utilizado photofrin y foscan como agentes fotosensibilizantes.

Urología: La terapia fotodinámica se ha empleado en el tratamiento del cáncer de vejiga in situ o enfermedad microscópica, con photofrin como agente fotosensibilizante; también se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata con foscan.

Otras aplicaciones: La terapia fotodinámica se ha utilizado en pacientes con arterioesclerosis y en portadores del virus de la inmunodeficiencia humana con sarcoma de Kaposi, así como en tumores difusos del peritoneo y del útero y en el mesotelioma intrapleural.

Aplicaciones dermatológicas de la terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica se aplicó inicialmente en el tratamiento del cáncer de piel con resultados diversos, desde notoria mejoría hasta necrosis superficial y dolor intenso. En la actualidad su aplicación en dermatología ha vuelto a repuntar y se la considera especialmente útil en lesiones premalignas y malignas, pero también se utiliza en enfermedades inflamatorias o infecciosas, como se describe a continuación.

Acne y rosácea: El uso de la terapia fotodinámica en el tratamiento del acné se justifica por la presencia de Propinebacterium acnes en las zonas ricas en glándulas sebáceas; dicha bacteria produce coproporfirina III y la producción se incrementa cuando las bacterias se exponen a una radiación de determinada longitud de onda. La fotoactivación de las porfirinas genera oxígeno citotóxico, que interfiere en el funcionamiento de la pared celular de la bacteria y ocasiona la muerte de ésta. En pacientes con rosácea también se ha comprobado la eficacia de la terapia fotodinámica. El protocolo de tratamiento contempla seis sesiones con intervalos de dos semanas.

Carcinoma de células basales: El éxito de la terapia fotodinámica en el tratamiento del carcinoma de células basales varía ampliamente en función del tipo de carcinoma y del protocolo que se emplee. El uso de ácido 5-levulínico como agente fotosensibilizante ha mejorado notablemente la respuesta del tratamiento; la combinación de este agente fotosensibilizante con un potenciador de la acumulación de protoporfirina IX o con un segundo agente fotosensibilizante mejora la eficacia del tratamiento. Por otra parte, la terapia fotodinámica constituye una alternativa en aquellos pacientes en los que otros tratamientos son difíciles de llevar a cabo por algunos de los siguientes motivos: lesiones amplias y múltiples; lesiones en la zona H de la cara y en la región periauricular; lesiones en áreas con daño lumínico acentuado; lesiones recurrentes a pesar de la terapia convencional; lesiones próximas o que interfieren con los párpados o labios; lesiones no subsidiarias de otros tratamientos, entre ellos la radioterapia; pacientes con síndrome de nevo basocelular; y pacientes con alto riesgo de complicaciones quirúrgicas.

Carcinoma de células escamosas: En tumores de células escamosas, la terapia fotodinámica con ácido 5-levulínico como agente fotosensibilizante se asocia a respuesta completa entre 40 y 100% de los casos de tumores in situ o en estadios iniciales. En carcinomas avanzados sólo se consigue respuesta parcial, si bien existen pocos estudios disponibles sobre el tema.

Sarcoma de Kaposi: La terapia fotodinámica con porfímero sódico por vía sistémica como agente fotosensibilizante, asociado a intensidad de luz entre 50 y 130 J/cm2 y longitud de onda de 630 nm, permite obtener los mejores resultados en el tratamiento del sarcoma de Kaposi, aunque dicho tratamiento genera numerosos efectos adversos.

Melanoma maligno: En el melanoma maligno, la presencia de gran cantidad de melanina dificulta la penetración de la radiación en el tumor, lo que resta eficacia a la terapia fotodinámica, que sólo tiene cierta utilidad en los melanomas malignos escasamente pigmentados.

Enfermedad de Bowen: Los resultados de la terapia fotodinámica en la enfermedad de Bowen son dispares: cuando se emplea ácido 5-levulínico y desferroxamina, seguidos por una irradiación de 180 a 300 J/cm2, la tasa de respuesta supera 50%, mientras que el empleo de MAL bajo oclusión durante cuatro horas más exposición a luz roja de 630 nm permite la curación clínica en 100% de los casos tras dos sesiones de tratamiento con intervalo de cuatro semanas. En aquellos pacientes en que la enfermedad aparece en amplias zonas del organismo, o en otras localizaciones menos extensas, pero que alteran el estado físico de la persona, la terapia fotodinámica, sea tópica o sistémica, constituye una opción terapéutica eficaz.

Metástasis cutáneas: La terapia fotodinámica está especialmente indicada en el tratamiento de metástasis cutáneas secundarias a carcinoma de pecho; la respuesta completa tiene lugar en alrededor de 20% de los casos.

Otras indicaciones: La terapia fotodinámica se ha utilizado con diferentes grados de eficacia en diversas patologías cutáneas, como enfermedad de Paget extramamaria, esclerodermia y liquen escleroso y atrófico, fotoenvejecimiento, hiperplasia sebácea, leishmaniasis cutánea, psoriasis, queilitis actínica, queratosis actínicas y verrugas virales, entre otras.

Figura 1. Terapia fotodinámica.

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