Revisi�n de la literatura para terapia sist�mica del c�ncer de mama en etapas tempranas

Guti�rrez, Jorge; Acevedo, Alejandro; Bronfman, Luc�a; Cerda, Humberto; Cereceda, Luis; Reyes, Jos� Miguel; Salas, Claudia

doi:10.5867/medwave.2010.01.4339

Consenso

Medwave 2010 Ene;10(01):e4339 doi: 10.5867/medwave.2010.01.4339

Revisi�n de la literatura para terapia sist�mica del c�ncer de mama en etapas tempranas

Systemic therapy of breast cancer in early stages: a literature review

Jorge Guti�rrez, Alejandro Acevedo, Luc�a Bronfman, Humberto Cerda, Luis Cereceda, Jos� Miguel Reyes, Claudia Salas

Referencias | Descargar PDF | Imprimir | A(+) A(-) | Lectura f�cil

Palabras clave: terapia sist�mica, etapas tempranas, c�ncer de mama

Contenidos

Introducci�n
Objetivos Espec�ficos
S�ntesis de la Evidencia y Recomendaciones
1. �Qu� Pacientes No Tienen Indicaci�n de Terapia Sist�mica?
2. �Cu�l es la Utilidad de los Marcadores en la Selecci�n de la Terapia?
3. �Cu�les son las Indicaciones Actuales del CMF?
4. �Cu�l es el Papel de las Dosis Densas de QT?
5. �Cu�les son las Indicaciones de los Inhibidores de Aromatasa? �Es Costo - Efectivo su Uso en Chile con Respecto a Otras Alternativas de Tratamiento?
6. �Cu�les son las Indicaciones del Tamoxifeno?
7. �Cu�l es la Duraci�n Ideal de la Terapia Endocrina?
8. Uso de la Trastuzumab en Adyuvancia, Incluyendo Costo - Efectividad
9. �Cu�l es el Papel de la Supresi�n Ov�rica?
10. Uso de los Taxanos, Incluyendo Costo - Eficacia
11. �Est� Indicada la QT en Pacientes de 70 A�os o Mayores?
Referencias

Introducci�n

La terapia sist�mica ha modificado la evoluci�n biol�gica natural del c�ncer de mama temprano. Al uso tradicional de la terapia endocrina y la quimioterapia (QT), se han agregado actualmente las terapias biol�gicas.

Desde el �ltimo consenso han surgido nuevos datos en puntos muy importantes como la utilizaci�n de las t�cnicas de biolog�a molecular para distinguir factores pron�sticos y predictivos en la terapia adyuvante del c�ncer de mama. Tambi�n se ha podido establecer, mediante estudios prospectivos de gran tama�o, el beneficio de medicamentos como los inhibidores de aromatasa, taxanos y trastuzumab.

Estos puntos y otros que siguen siendo discutidos, como por ejemplo la duraci�n �ptima de la terapia endocrina, el papel de las dosis densas de QT, si hay a�n un papel para la combinaci�n de ciclofosfamida, methotrexate y 5 fluoruracilo (CMF) y la QT en pacientes a�osos, han sido los temas de esta revisi�n.

Objetivos Espec�ficos

Este grupo se plante� los siguientes objetivos espec�ficos:

Determinar si hay pacientes que no requieren de terapia sist�mica adyuvante.
Recomendar o no, el uso de los marcadores biol�gicos del c�ncer de mama para seleccionar las terapias.
Precisar si a�n hay indicaciones para emplear el esquema CMF.
Concluir si hay indicaciones para el uso de dosis densas de QT.
Determinar cu�l ser�a el uso adecuado de los inhibidores de aromatasa en nuestro medio.
Especificar que indicaciones persisten del tamoxifeno.
Determinar cu�l es la duraci�n �ptima de la terapia endocrina.
Revisar la indicaci�n de trastuzumab, en adyuvancia, en nuestro pa�s.
Indicar cu�l es el papel de la supresi�n ov�rica.
Precisar las indicaciones de los taxanos, en nuestra realidad.
Especificar si las pacientes de mayor edad se benefician de la QT adyuvante.

S�ntesis de la Evidencia y Recomendaciones

1. �Qu� pacientes no tienen indicaci�n de terapia sist�mica?

S�ntesis de la evidencia:

Se analizaron 5 estudios: 1 revisi�n sistem�tica que incluy� series de casos y cohortes retrospectivas, 3 estudios Tambi�n de cohortes y la publicaci�n de opini�n de expertos de la Conferencia de St. Gallen.

El criterio de St. Gallen (Goldhirsh, 2007) se ha tomado como una referencia razonable. En esa recomendaci�n se define al grupo que no necesita terapia sist�mica (riesgo bajo) de la siguiente forma: mayores de 35 a�os, axila negativa, tumores menores de 2 cm, grado histol�gico I y sin invasi�n vascular, que tienen receptores de estr�geno y progesterona negativos. Las enfermas con las mismas caracter�sticas, pero con receptores hormonales positivos, deben recibir terapia endocrina.

Se ha puesto �nfasis en la importancia del grado histol�gico y la invasi�n vascular. Por ejemplo, las pacientes con alto grado histol�gico o con invasi�n vascular pueden presentar 25% de reca�das en un plazo de 10 a�os si no reciben terapia sist�mica (Hanrahan, 2006).

En las pacientes con sobreexpresi�n de HER-2 se ha planteado una consideraci�n especial. En ellas, la conferencia de St. Gallen plantea el uso de trastuzumab si sus tumores son mayores de 1 cm. En un estudio retrospectivo presentado en poster en el simposio de c�ncer de mama de San Antonio de 2008, que incluy� 1369 enfermas con T1a y b, N0 MO, con una mediana de seguimiento de 74 meses, se detect� 23% de reca�das a los 5 a�os (Rakkhit, 2009). Esos datos sugieren la necesidad de terapia sist�mica que incluya el uso de trastuzumab en estas enfermas.

Otro estudio retrospectivo evalu� la situaci�n de 362 enfermas consideradas de riesgo bajo: axila negativa, grado histol�gico I o II. El 71% ten�a tumores menores a 2 cm. La diferencia en supervivencia espec�fica para c�ncer de mama a los 5 a�os es notable, en perjuicio de las enfermas con sobreexpresi�n de HER-2, 68% versus 96%, p<0,001, HR 5,65 (IC 95% 2,4�13,1). Concluye que las enfermas con sobreexpresi�n de este gen no pueden ser clasificadas de bajo riesgo (Tovey, 2009). Finalmente, Chia y colaboradores, evaluaron la relaci�n entre sobreexpresi�n de HER-2 y pron�stico en enfermas con axila negativa. El estudio retrospectivo demostr�, en el grupo total de 1.245 enfermas, el valor pron�stico adverso de la sobreexpresi�n del gen. Sin embargo, en los estadios I y espec�ficamente en los tumores menores de 1 cm, hubo una tendencia a un peor pron�stico el que, probablemente por el bajo n�mero de casos, no alcanz� una diferencia significativa (Chia, 2008).

Nivel de evidencia: II

Recomendaci�n:

Se propone continuar con los criterios de St. Gallen que apoya no efectuar terapia sist�mica adyuvante las enfermas mayores de 35 a�os, sin compromiso axilar, con grado histol�gico I, sin invasi�n vascular y con receptores de estr�geno y progesterona negativos.
Las enfermas con sobreexpresi�n de HER-2 deben recibir tratamiento si sus tumores son mayores de 1 cm.

2. �Cu�l es la utilidad de los marcadores en la selecci�n de la terapia?

S�ntesis de la evidencia:

El uso de marcadores es un tipo de prueba diagn�stica que sirve para seleccionar la terapia.

Se identificaron 14 estudios de los cuales una era una revisi�n sistem�tica de 26 estudios sobre los 3 ex�menes de expresi�n de genes disponibles en forma comercial: Oncotype DX, Mammaprint y H/I. Los otros art�culos correspondieron a un estudio de subgrupo de ECR, dos revisiones narrativas, cinco estudios de cohortes retrospectivas, un an�lisis de subgrupo de un estudio de cohorte y uno de opini�n de expertos. No se encontraron revisiones sistem�ticas con metaan�lisis de pruebas diagn�sticas ni estudios con �gold standard� definido.

Est� establecido el valor predictivo de los receptores de estr�geno y progesterona para indicar la terapia endocrina. Del mismo modo, est� bien documentada la necesidad de determinar HER-2 para el tratamiento con trastuzumab (Goldhirsh, 2007).

La discusi�n actual se plantea frente al aporte de los datos de biolog�a molecular. Hay dos formas de establecer par�metros pron�sticos, y a veces predictivos: por PCR o por microensayo.

Usando la t�cnica de PCR, Paik y colaboradores (Paik, 2006) desarrollaron un score con una variable continua, llamado Oncotype DX, que permite clasificar las enfermas con receptores de estr�geno positivo y axila negativa en tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto. El score se calcula en base a 16 genes y 5 de referencia que incluyen genes de proliferaci�n y de respuesta endocrina, y se obtuvo en forma retrospectiva de material de biopsias de los estudios del NSABP. Al mismo tiempo y recurriendo a pacientes del estudio NSABP B-20 pudieron mostrar que el agregado de QT de tipo CMF s�lo era �til en las pacientes de riesgo alto. Tiene la ventaja que se efect�a en material parafinado. Est� en marcha un estudio prospectivo llamado TAYLOR para validar estos datos.

Entre los ex�menes m�s conocidos usando el microensayo est� la firma gen�tica (FG) de Asterdam, conocida comercialmente como Mammaprint, y que se efect�a mediante el m�todo Agilent que requiere de material fresco. La FG tambi�n se obtuvo mediante un estudio retrospectivo de biopsias de pacientes con axila positiva y negativa y con tumores menores de 5 cm (Van de Vljver, 2002). Se seleccionaron 70 genes en un grupo previo de c�nceres de mama con axila negativa. El an�lisis final se efectu� en 295 enfermas que incluyen 61 del estudio piloto. El examen permite dividir las pacientes en dos grupos de riesgo, bajo y alto, y sugiere que las primeras no requerir�an de QT. La importancia de esta separaci�n es que el grupo de riesgo bajo es substancialmente mayor al que se obtiene con los criterios cl�nicos reduciendo en forma importante la necesidad de QT. Previo a poner en marcha un estudio prospectivo, se efectu� un estudio de validaci�n en varios centros europeos con uso retrospectivo de material de biopsia (MINDACT). Los resultados fueron similares al estudio piloto de �msterdam (Buyse, 2006).

Se han publicado diversas otras firmas gen�ticas con resultados semejantes: FG de Rotterdam (Wang, 2005), validada en una serie independiente (Foekens, 2006) y en la misma serie que se us� en el estudio de �msterdam (Demedt, 2007), la FG de invasi�n, IGS (Liu, 2007), score de met�stasis (Tutt, 2008), grado histol�gico molecular (GGI) (Sotiriou en Stadler, 2008). Los estudios comparativos de estas FG han dado resultados compatibles a pesar que comparten muy pocos genes (Fan, 2006; Marchioni, 2008; Puztai, 2007; Stadler, 2008). La explicaci�n de esta concordancia estar�a en que los genes act�an a trav�s de una red y si toman un n�mero alto de genes se podr� alcanzar la informaci�n buscada. Hace excepci�n la firma de 12 genes de Tatt, todos involucrados en proliferaci�n celular lo que sugiere que, tal vez enfocando el estudio en genes de proliferaci�n se podr�a reducir el n�mero de genes necesario para lograr resultados �tiles.

Los estudios con RT-PCR como el Oncotype tienen la ventaja de ser m�s reproducibles y son los �nicos que ha mostrado valor predictivo frente al uso de QT, aunque tienen el defecto de haber sido dise�ados para una poblaci�n muy acotada: RE+ N0. Desconocemos su utilidad en una poblaci�n m�s heterog�nea.

Los estudios con microensayo se han desarrollado en poblaciones m�s amplias pero tienen el defecto de su menor reproducibilidad por la labilidad de RNA. A modo de ejemplo el test comercial Mammaprint da resultados algo diferentes a la FG original de �msterdam.

Nivel de evidencia: III

Recomendaci�n:

Estos test no deben aplicarse en la pr�ctica cl�nica diaria hasta que hayan sido validados en estudios cl�nicos prospectivos.

3. �Cu�les son las indicaciones actuales del CMF?

S�ntesis de la evidencia:

Se analizaron 9 publicaciones de las cuales 5 se refieren al uso de antraciclinas y la toxicidad de �stas; 1 metaan�lisis de ECR, 1 an�lisis de 8 ensayos cl�nicos de epirrubicina, 1 p�rrafo de libro de texto sobre toxicidad card�aca de antraciclinas, 1 estudio de cohorte de tratamiento con antraciclinas versus no antraciclinas y dos estudios de cohorte australianos para medir el riesgo de leucemia. Para el estudio del efecto de CMF se consider� 1 estudio de opini�n de expertos, el an�lisis del protocolo SWOG s8897 INT102 que mide los efectos t�xicos tard�os de CMF versus CAF y el an�lisis de 3 protocolos con pacientes tratadas con CMF y con CMF + antraciclinas.

El uso del esquema que asocia ciclofosfamida, metotrexato y 5 fluoruracilo (CMF) ha disminuido mucho desde la demostraci�n por el metaan�lisis de la superioridad de los esquemas con antraciclinas (Trialists�, 2005). En el hecho, la principal indicaci�n recae en las enfermas en las cuales se desea evitar la toxicidad de las antraciclinas. En el consenso de St. Gallen se estim� apropiado el uso de CMF en aquellas pacientes con respuesta endocrina alta o intermedia pero con factores de riesgo, excluyendo la positividad de HER-2. Tambi�n puede emplearse cuando el uso de antraciclinas est� contraindicado por disfunci�n ventricular izquierda: fracci�n de eyecci�n del ventr�culo izquierdo inferior a 50% (De Vita, 2008).

En general, la preocupaci�n con el uso de esquemas con antraciclinas se centra en el riesgo de las complicaciones tard�as, como leucemias agudas y toxicidad card�aca.

El esquema CMF no aumenta la incidencia de leucemias agudas y mielodisplasias con respecto a las cifras de la poblaci�n general.

Un estudio poblacional australiano mostr� que las sobrevivientes de c�ncer de mama ten�an una probabilidad de 2,6 veces mayor de desarrollar leucemia aguda y mielodisplasias con respecto a la poblaci�n general. Sin embargo, no hubo diferencias entre las cohortes tratadas entre 1982 y 1990 (poco uso de antraciclinas) y entre 1991 y 2004 (mayor uso de antraciclinas) (Beadle, 2009), por lo que no parece haber un riesgo substancial de leucemia aguda luego del uso de antraciclinas.

En cuanto al riesgo de cardiotoxicidad, en un estudio efectuado en Francia de cohortes tratadas con epirrubicina, el riesgo de presentar disfunci�n sist�lica fue de 1,36 a los 7 a�os; la mayor parte de las alteraciones se produjo en los primeros dos a�os y fueron factores de riesgo la edad mayor de 65 a�os y un �ndice de masa corporal mayor a 27 (Fumoleau, 2005).

El an�lisis retrospectivo de los estudios del SWOG que compara el uso de adriamicina versus CMF, no demostr� un mayor compromiso de la funci�n card�aca con un seguimiento hasta 13 a�os (Ganz, 2008).

Finalmente un estudio del SEER se�ala un 26% de mayor riesgo con antraciclinas comparado con QT sin antraciclinas. La incidencia del da�o card�aco se duplica cada 10 a�os y aparecen como factores de riesgo la presencia de enfermedad coronaria, enfisema pulmonar, hipertensi�n arterial, enfermedad vascular perif�rica y diabetes (Beadle, 2009).

En resumen, no parece haber un riesgo mayor de leucemia aguda de importancia con el uso de antraciclinas. En cambio, s� hay un incremento de toxicidad card�aca a largo plazo, especialmente en los grupos de riesgo.

Nivel de evidencia: I

Recomendaci�n:

El esquema CMF puede ser una opci�n de tratamiento sist�mico en pacientes poco sensibles a terapia endocrina y sin sobreexpresi�n de HER-2, pero que presentan factores riesgo que justifican la necesidad de QT.
Su primera indicaci�n es en enfermas con funci�n ventricular disminuida o que presentan factores de riesgo para toxicidad card�aca a largo plazo como enfermedad coronaria, enfisema pulmonar, hipertensi�n arterial, enfermedad vascular perif�rica y diabetes.

4. �Cu�l es el papel de las dosis densas de QT?

S�ntesis de la evidencia:

Hay un solo estudio publicado de distribuci�n aleatoria, prospectivo, que muestra en un grupo de 2000 enfermas una ventaja de la dosis densa sobre la QT convencional. En la dosis densa se emplea el mismo esquema tradicional de 4 doxorrubicina + ciclofosfamida (AC) seguido de 4 ciclos con paclitaxel pero, a diferencia del esquema original que era cada 21 d�as, la administraci�n se hace cada 2 semanas con apoyo de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF).

La diferencia a favor de la dosis densa con un seguimiento de 36 meses, se tradujo en la mejor�a de la supervivencia libre de enfermedad (objetivo primario) en un 26% HR de 0,76, p=0,010 y una supervivencia libre de enfermedad, estimada a 4 a�os de 82 versus 75% (Citron, 2003). No hubo diferencias en la supervivencia global.

Una puesta al d�a presentada en el simposio de San Antonio en 2005 con un seguimiento de 78 meses, mostr� un mayor porcentaje de reca�das en la QT tradicional: HR 1,25 (IC 25% 1,05�1,49) p=0,012. Hubo, esta vez, una diferencia significativa en el n�mero de fallecidos 168 versus 202 con un valor de p de 0,041.

Un segundo estudio de dosis densa fue presentado en el simposio de San Antonio 2006 (abstract 41). Se trat� de un estudio multic�ntrico alem�n con 1.255 enfermas con m�s de 4 ganglios axilares comprometidos. Se compar� una rama de dosis densa con epirrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida, administrados cada dos semanas, con el apoyo de G-CSF, con el esquema de 4AC seguido de 4 paclitaxel administrados cada 3 semanas. Luego de un seguimiento de 62 meses, la supervivencia libre de enfermedad favoreci� la dosis densa: 70 versus 62% HR 0,72 (95% IC 0,59�0,87) p=0,00079 y tambi�n en la sobrevida global: 82% versus 77% HR 0,76 (0,59�0,97) p=0,025.

Nivel de evidencia: I

Recomendaci�n:

El uso de dosis densa se propone para las enfermas con factores de riesgo como triple negativo y m�s de 4 ganglios axilares comprometidos, lo que condiciona un muy mal pron�stico.

5. �Cu�les son las indicaciones de los inhibidores de aromatasa? �Es costo - efectivo su uso en Chile con respecto a otras alternativas de tratamiento?

S�ntesis de la evidencia:

Se identificaron 5 estudios de ECR de protocolos de estudios fase III y 1 estudio de costo-efectividad.

La comparaci�n de la administraci�n de inhibidores de aromatasa (IA) con el uso de tamoxifeno (Tam) ha demostrado superioridad del IA s�lo en la supervivencia libre de enfermedad. Esto se ha logrado cuando se emplea el IA desde el inicio (ATAC Trialists� Group, 2005; Coates, 2007), o como alternancia, luego de 2 a 3 a�os de uso de tamoxifeno (Coombes, 2007; Bocardo, 2005; Jackez, 2005) o luego de 5 a�os con tamoxifeno (Goss, 2005).

Se trata de estudios con un n�mero muy alto de enfermas, por lo cual se alcanzan valores de significaci�n elevados, pero las diferencias absolutas de supervivencia libre de enfermedad s�lo fluct�an entre 3 y 5%. No hay diferencias significativas en la supervivencia global.

En un metaan�lisis presentado en el simposio de San Antonio 2008 (Ingle, 2008) se agruparon los estudios en 2 cohortes: cohorte 1, uso de IA versus Tam desde el inicio, ambos por 5 a�os; y cohorte 2, uso de IA luego de 2 a 3 a�os de Tam versus Tam por 5 a�os. La cohorte 1 con 9.856 enfermas muestra una diferencia absoluta de 2,3% (p=0,00004) y una mejor�a en la supervivencia de 1%. La cohorte 2 con 9.015 enfermas alcanza una diferencia absoluta de supervivencia libre de reca�das de 3,5% (p<0,0001) y una mejor�a absoluta en la supervivencia de 1,6%, lo que alcanza valores de significaci�n estad�stica a favor del uso de IAs (p=0,02). En este metaan�lisis y al igual que en la puesta al d�a del estudio BIG-01 98 (Mauridsen, 2008) se aprecia que el beneficio de usar el IA se obtiene en los primeros 2 a�os. En el BIG-01 98 se obtiene adem�s un mejor resultado al usar letrozole desde el inicio versus Tam inicial seguido del IA.

Nivel de evidencia: I

Recomendaci�n:

Los estudios analizados muestran beneficio al agregar un IA en alg�n momento de la terapia adyuvante de las pacientes post menop�usicas. Los IA se deber�n usar desde el inicio en pacientes con alto riesgo de reca�da temprana y en aquellas en los cuales la actividad del tamoxifeno est� disminuida por la presencia de una variante de mala metabolizaci�n de la enzima CYP2D6 o por el uso de antidepresivos anti serotonin�rgicos.
Si bien en Chile no hay estudios sobre su costo-efectividad, diversos estudios internacionales s� consideran esta terapia costo-efectiva (Younis, 2007). Los resultados, de estos estudios, no son extrapolables a nuestra realidad ya que dependen de una decisi�n pol�tica en relaci�n a cuanto es lo aceptable gastar con respecto a un determinado beneficio por enfermo.

6. �Cu�les son las indicaciones del Tamoxifeno?

S�ntesis de la evidencia:

Se revis� el metaan�lisis de varios miles de pacientes analizadas de acuerdo a caracter�sticas de la paciente y del tumor (Trialists�, 2005).

Esta pregunta fue evaluada en detalle en el consenso anterior. La evidencia actual apoya que no ha habido cambio en sus indicaciones desde el an�lisis de 2003. Por este motivo la sugerencia del grupo es enfocar la discusi�n en su posible remplazo por IA, lo que se discute en la pregunta 5.

Recomendaci�n:

El tamoxifeno est� indicado en todas las pacientes, pre o post menop�usicas, con receptores de estr�geno y progesterona positivos. El efecto es independiente de la edad y de otras caracter�sticas tumorales a excepci�n del estado axilar, ya que el beneficio ser�a mayor en el c�ncer de mama con axila positiva (Trialists�, 2005).

7. �Cu�l es la duraci�n ideal de la terapia endocrina?

S�ntesis de la evidencia:

Estudios antiguos y con un n�mero insuficiente de enfermos (Tormey, 1996; Fisher, 2001; Stewart 2001) no mostraron un beneficio de prolongar el tratamiento endocrino m�s all� de 5 a�os.

Estudios actuales y de mayor tama�o muestral, estudio ATLAS y aTTom sugieren beneficio de la prolongaci�n del tratamiento hasta 10 a�os (Peto, 2007; Gray, 2008). Sin embargo en la reuni�n de septiembre de los metaan�lisis del Trialist (datos no publicados), se agruparon 20.000 enfermas en estudios en los cuales se hizo la pregunta de 5 versus 10 a�os. El RR de recurrencia, a favor de los 10 a�os fue 0,88 2 p 0,005. Esta disminuci�n en las reca�das no se tradujo en una diferencia significativa de la mortalidad (R. Arriagada presentaci�n en el Congreso Internacional de C�rdoba 2008). Ambos estudios tienen el inconveniente de incluir pacientes con receptores desconocidos.

Nivel de evidencia: II

Recomendaci�n:

Los datos publicados siguen recomendando el uso de terapia endocrina por 5 a�os, con la excepci�n del estudio MA-17 (Goss, 2005).

8. Uso de la trastuzumab en adyuvancia, incluyendo costo - efectividad

S�ntesis de la evidencia:

Se analizan 11 publicaciones de 10 estudios, de las cuales 5 corresponden a protocolos de ECR, 3 a revisiones sistem�ticas y metaan�lisis de ECR y 2 estudios de costo-efectividad.

El uso de la trastuzumab en adyuvancia ha sido evaluado en diversos estudios que han tomado como objetivo principal la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia global es de poca utilidad en los estudios de c�ncer de mama por el relativo buen pron�stico de las enfermas que recaen, lo que obligar�a a un seguimiento muy prolongado. Adem�s el resultado estar�a influenciado por las diferencias de los tratamientos de rescate y m�s a�n por la necesidad �tica, luego de conocer los primeros resultados positivos, de proporcionar terapias como trastuzumab a las pacientes de las ramas de observaci�n.

El estudio HERA (Smith, 2007), en 3.400 enfermas en que se compar� 1 a�o de trastuzumab versus observaci�n (a�n no se ha analizado la comparaci�n de 1 a�o versus 2 a�os) con una mediana de seguimiento de 2 a�os, mostr� un beneficio absoluto en supervivencia libre de enfermedad de 6,3%, HR 0,64 (IC 95% 0,54�0,76) p<0,0001. La supervivencia global mostr� una ventaja absoluta de 2,7%, HR 0,66 (IC 95% 0,47�0,91) p=0,00115. Cabe destacar que en la �ltima presentaci�n del estudio, en St. Gallen se pierde la ventaja de la supervivencia global probablemente porque el 40% de de las pacientes de la rama de observaci�n recibe trastuzumab (contaminando los resultados, hecho mencionado en el p�rrafo anterior).

Otro estudio muy importante sobre el tema es la combinaci�n de ensayos norteamericanos con protocolos asimilables: NSABP B-31 y NCCTG N-8831. Se incluyeron 3.969 pacientes con axila positiva y axila negativa de alto riesgo. Luego de una mediana de seguimiento de 2,9 a�os, la supervivencia libre de enfermedad estimada a 4 a�os fue para la rama con trastuzumab 85,9% versus 73% en la rama de observaci�n. Tambi�n la supervivencia global fue mejor con trastuzumab 92,6% versus 89,4% HR 0,63 p<0,0004.

El estudio BCIRG006, tambi�n agrup� un n�mero importante de enfermas: 3.222. Se compararon 3 ramas: una sin trastuzumab, otra con trastuzumab y antraciclinas y finalmente un grupo con trastuzumab y sin antraciclinas. El grupo incluye 29% de enfermas con axila negativa de alto riesgo. En la �ltima puesta al d�a presentada en San Antonio 2006 con una mediana de seguimiento de 36 meses, se mostr� la superioridad de la rama con antraciclinas y trastuzumab en la supervivencia libre de enfermedad: HR 0,61 p<0,0001. Tambi�n fue superior la rama sin antraciclinas: HR 0,67 p=0,00003. Las diferencias tambi�n fueron superiores en la sobrevida global: rama con antraciclinas: HR 0,59 p=0,004 y sin antraciclinas: 0,66 p=0,017.

Se han publicado dos metaan�lisis �de la literatura�. El primero agrupa 9.177 enfermas de 5 estudios de distribuci�n aleatoria (Viani, 2007). Se obtiene una reducci�n de las recurrencia de 15,3% a 8,2%, OR 0,53, p<0,00001, test de heterogeneidad 0,36. Tambi�n se alcanzan valores significativos en la reducci�n de la mortalidad: de 8,5% a 6%, OR 0,52 p<0,00001, test de heterogeneidad 0,28. El segundo (Dahabreh, 2008) junta 13.493 enfermas, tambi�n de 5 estudios. Los resultados de supervivencia libre de reca�das (SLR) y supervivencia global (SG) tambi�n alcanzan valores altamente significativos: SLR: RR 0,62 p<0,0001 y SG RR 0,66 p<0,001.

El tema de costo-efectividad se ha planteado fundamentalmente por el alto precio de la trastuzumab. No hay estudios chilenos al respecto, pero el tratamiento se considera costo-efectivo en EEUU e Italia (Liberato, 2007; Kurian, 2007). Estos datos no son aplicables a nuestra realidad ya que dependen e una decisi�n pol�tica, como se se�al� para el caso de los IA.

Tambi�n es un tema de discusi�n en qu� enfermas se debe aplicar el tratamiento. Los primeros ensayos se aplicaron a pacientes con axila positiva, pero cabe destacar que casi un tercio de las enfermas reclutadas en el BCIRG 006 corresponden a enfermas con axila negativa con factores de riesgo. Se ha demostrado el mal pron�stico de las enfermas con axila negativa y HER2neu positivo (Chia, 2008) A los 10 a�os la SLR es 65,9% en las paciente con HER-2 positivo versus 75,5% de las enfermas que no sobreexpresan el gen, p=0,01, la SLR a distancia es 71,2% versus 81,8%, p=0,004, la supervivencia espec�fica para c�ncer de mama es 75,7% y 83,3% respectivamente, p=0,01 y la diferencia en la supervivencia global se acerca a los valores de significaci�n: 65% versus 74,4%, p=0,06.

No se encontr� diferencias pronosticas en los tumores menores de 1 cm.

Un punto sin aclarar es la duraci�n necesaria de la terapia adyuvante. Un estudio peque�o encontr� que en el subgrupo de enfermas que sobreexpresaban el gen, bastaba con 9 semanas de trastuzumab para obtener los mismos resultados positivos (Joensuu, 2006). A�n no se conoce la comparaci�n de 1 a�o con 2 a�os que est� pendiente en el estudio HERA.

Nivel de evidencia I

Recomendaci�n:

Se debe emplear trastuzumab en adyuvancia en todas las enfermas que sobreexpresen el gen HER-2, con axila positiva y en axila negativa con tumores mayores a 1 cm. La duraci�n recomendada es de 1 a�o.

9. �Cu�l es el papel de la supresi�n ov�rica?

S�ntesis de la evidencia:

Se analizaron 13 publicaciones de las cuales 3 eran revisiones sistem�ticas y metaan�lisis de ECR, 3 revisiones narrativas y 5 protocolos de ECR m�s un art�culo de opini�n editorial y otro de contenido de programa educativo.

Los estudios que analizan sustituir la QT por la ablaci�n ov�rica tienen muchas limitaciones porque incluyen pacientes RE + y negativos, incluyen ramas de QT sin tamoxifeno y no incluyen QT con antraciclinas (Cianfrocca, 2005).

Si bien el beneficio terap�utico de la amenorrea post QT no est� claramente demostrado (Walshe, 2006), hay alguna evidencia que la supresi�n ov�rica puede dar una ventaja adicional a la mujer joven con tumor hormonosensible que contin�a menstruando luego de QT o con tamoxifeno sin QT (Parton, 2008).

Estudios de ablaci�n ov�rica + QT versus QT sola no muestran efecto aditivo (Cianfrocca, 2005; Arriagada, 2005). La QT y la supresi�n ov�rica ejercen beneficio terap�utico por mecanismos similares en las mujeres premenop�usicas y su uso secuencial ser�a in�til, por lo que con 10 a�os de seguimiento el estudio no recomienda el uso de supresi�n ov�rica adyuvante luego de QT en c�ncer de mama precoz.

Aunque los resultados muestran un leve beneficio de SG, este no es estad�sticamente significativo.
El beneficio de la supresi�n/ablaci�n ov�rica posterior a la QT ser�a solo para las mujeres pre menop�usicas muy j�venes (<40 a�os) por la falla en alcanzar supresi�n ov�rica con la QT exclusiva en este grupo. En las mayores el beneficio no existe (Wolff, 2006 en an�lisis de estudio Dan�s Cooperativo, DBCG 89B, sin pacientes RE negativos y con largo seguimiento pero sin tamoxifeno).

En diferentes estudios la asociaci�n de tamoxifeno + ablaci�n o supresi�n ov�rica ha demostrado ser segura y al menos tan efectiva como la QT en mujeres pre menop�usicas con RE+.

Los agonistas LHRH suprimen la estimulaci�n producida por tamoxifeno en el ovario y por este motivo se recomienda su uso combinado (Dellapasqua, 2005, Aebi, 2008).

Las diferentes modalidades de supresi�n ov�rica son similares - radioterapia, an�logos LH-RH, ooforectom�a laparosc�pica - pero la calidad de vida debe ser considerada en la decisi�n terap�utica. Por este motivo deber�a ser de elecci�n la supresi�n ov�rica con an�logos LH-RH en mujeres menores de 40 a�os, en las que la menopausia est� m�s lejana (Parton, 2008; Arriagada, 2005; Dellapasqua, 2005).

Por las importantes consecuencias de la falla ov�rica prematura en la calidad de vida, es fundamental determinar cu�l es el grupo de pacientes que se beneficiar�n de la inducci�n de amenorrea para establecer alternativas de tratamiento espec�ficas para ellas (incluir a las pacientes en estudios cl�nicos como el SOFT, TEXT, PERCHE) (Walshe, 2006; Parton, 2008).

Tambi�n es importante la necesidad de determinar la duraci�n �ptima de la supresi�n ov�rica. El estudio ZEBRA -Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study, demostr� SG equivalente en los grupos de supresi�n ov�rica y CMF pero se sugiere que la menopausia permanente no ser�a indispensable para el beneficio a largo plazo de la supresi�n ov�rica y que la supresi�n ov�rica temporal minimizar�a los efectos a largo plazo de la menopausia prematura en la salud (Wolff, 2006). Hasta que est� contestada la pregunta acerca de la duraci�n optima de los an�logos LH-RH, la base emp�rica sugiere que �mientras m�s larga mejor�, dependiendo de la calidad de vida (Parton, 2008).

Nivel de evidencia: I

Recomendaci�n:

No hay evidencia actual que la supresi�n ov�rica y los inhibidores de aromatasa sean superiores al tamoxifeno en la mujer pre menop�usica y esta conducta debe reservarse para estudios cl�nicos como SOFT y TEXT (Parton, 2008).

El conocimiento actual permite afirmar que:

Las mujeres pre menop�usicas > 40 a�os, con c�ncer de mama precoz que han sido tratadas con QT, requieren hormonoterapia con tamoxifeno sin otro tipo de supresi�n ov�rica (habitualmente alcanzan la menopausia).
Mujeres pre menop�usicas < 40 a�os, con c�ncer de mama precoz que han sido tratadas con QT, y que contin�an siendo pre menop�usicas, podr�an beneficiarse con la supresi�n ov�rica. Se deben ingresar al estudio SOFT que est� dise�ado para contestar esta pregunta. Por el momento, no hay indicaci�n del uso de supresi�n ov�rica luego de QT.
La supresi�n ov�rica es equivalente con cualquier modalidad, pero hay estudios que sugieren que no ser�a indispensable la supresi�n ov�rica definitiva y, con la supresi�n ov�rica temporal se minimizar�an efectos a largo plazo de la menopausia prematura. Por este motivo, si es necesaria la supresi�n ov�rica, se sugiere que se utilicen agonistas LHRH.
El papel de los inhibidores de aromatasa asociado a agonistas LHRH en la mujer pre menop�usica est� en estudio

10. Uso de los taxanos, incluyendo costo - eficacia

S�ntesis de la evidencia:

Se analizaron 7 publicaciones de las cuales 5 eran protocolos de ECR y 2 de costo-efectividad.

El primer estudio que incluy� el uso de taxanos fue una comparaci�n de 3.121 pacientes con axila positiva en el cual se compar� usar 4 AC versus 4 AC seguido de 4 ciclos con taxol (Henserson, 2003). Los resultados se publican con un seguimiento de 69 meses y con dos tercios de las enfermas con m�s de 5 a�os de evoluci�n. Al agregar el taxol se produce una disminuci�n del 17% de las recurrencia, HR 0,83, p=0,0022. Las valores en SLR son 70% versus 65%. Se logra adem�s un 18% reducci�n en las muertes: 0,82 p=0,0064, siendo los valores de SG de 80% y 77%. El estudio fue criticado por la asimetr�a de las dos ramas: 8 versus 4 ciclos.

Estudios posteriores han respondido a esta cr�tica usando ramas de igual duraci�n. Martin (2005) compara el uso de 6 ciclos FAC (5 fluoruracilo-doxdorrubicina-ciclofosfamida) con 6 ciclos TAC (paclitaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida). Con mediana de seguimiento de 55 meses, la SLR estimada a 5 a�os, para TAC fue 75% versus 68% con FAC, HR 0,72 (IC 95% 0,59�0,88) p=0,001. La SG fue 87% para el uso de TAC y 81% con FAC, HR 0,70 (IC 95% 0,53�0,91).

Jones (2009) demostr� la superioridad de 4 ciclos TC (paclitaxel-ciclofosfamifa) versus 4 ciclos AC en pacientes hasta 77 a�os de edad, con axila positiva y axila negativa y con factores de riesgo. Los resultados se presentan con una mediana de seguimiento de 7 a�os. La SLR fue para TC 81% y 75% para AC, HR 0,74 (IC 95% 0,56�0,98) p=0,033. En cuanto a la SG los valores fueron 87% versus 82%, HR 0,69 (IC 95% 0,50�0,97), p=0,032. La superioridad de TC se estableci� en mayores y menores de 65 a�os.

Estudios con epirrubicina tambi�n han mostrado la utilidad de agregar taxanos (Roche, 2006). Se compar� 6 ciclos de FEC 100 (5 fluoruracilo-epirubicina-ciclofosfamida) versus 3 ciclos de FEC 100 seguido de taxotere en 1.994 enfermas. Los resultados se publicaron con una mediana de seguimiento de 60 meses. La SLR a 5 a�os fue con la secuencia 78,4% versus 72,3%, HR 0,82 (IC 95% 0,65�0,99) p=0,012. Los valores para la SG fueron 90,7% versus 86,7% HR 0,75 (IC 96% 0,56�0,94) p=0,034.

Sparano (2008) efectu� un estudio comparativo en 4.950 enfermas, de las cuales el 12% ten�an axila negativa con factores de riesgo. Se compar� el paclitaxel administrado cada 3 semanas, semanal con el docetaxel Tambi�n con una rama cada 3 semanas y otra semanal. Los datos de eficacia no mostraron superioridad estad�stica para ninguna rama, salvo una tendencia a tener mejores resultados con el paclitaxel semanal y docetaxel cada 3 semanas. El docetaxel cada 3 semanas se acompa�� de mayor toxicidad especialmente neutropenias febriles. Por su parte el paclitaxel semanal produjo una significativa mayor neurotoxicidad perif�rica.

No hay estudios de costo-eficacia de taxanos efectuados en nuestro medio. Los estudios efectuados en el Reino Unido y Canad� han concluido que son costo-efectivos para esos pa�ses (Wolowacz, 2008; Younis 2008).

Nivel de evidencia I

Recomendaci�n:

El uso de taxanos est� indicado en las pacientes con axila positiva y axila negativa con factores de riesgo (HER-2 positivo, triple negativo, grado III e invasi�n vascular).

11. �Est� indicada la QT en pacientes de 70 a�os o mayores?

S�ntesis de la evidencia:

Se analizaron 7 publicaciones de las cuales dos eran EC, 3 de cohorte y 2 revisiones narrativas.

Todos los estudios analizados muestran un escaso n�mero de mujeres a�osas ingresadas a los protocolos el que adem�s probablemente representa un grupo seleccionado de estas mujeres; por esta raz�n ha sido dif�cil extraer conclusiones (ej. con PS alto).

La QT ha sido usada menos en el grupo de pacientes mayores que en las m�s j�venes, por factores derivados de los m�dicos, de las pacientes y de sus familiares, m�s que por razones relacionadas a la no existencia de beneficio en la sobrevida o al exceso de toxicidad (Brunello, 2005; Bouchard; 2003).

El an�lisis de las caracter�sticas de comportamiento del c�ncer de mama en las mujeres j�venes y a�osas revela diferencias importantes, con mayor cantidad de tumores ER positivos en mayores adem�s de tumores indolentes, mejor resultado a las terapias, fenotipo biol�gico m�s favorable con menor proliferaci�n celular tumoral, baja expresi�n de HER-2, alto contenido de RE y/o RP y alta frecuencia de diploid�a con baja frecuencia de acumulaci�n de p53 (Crivellari, 2007; Gennari, 2008).

En las mujeres a�osas se ha evidenciado un diagn�stico en general m�s tard�o con enfermedad m�s avanzada y compromiso axilar pero con menor agresividad lo que se pudo observar en su estudio de 60 a�os de U de Chicago (Singh, citado Crivellari ref. 16) en que de un grupo total de 2.136 mujeres diferenciadas en a�osas y menores, con tumores biol�gicamente similares y sometidas a cirug�a y observaci�n, tuvieron mayor frecuencia de met�stasis a distancia en el grupo de las menores (Crivellari, 2007).

A pesar de lo anterior, est� demostrado que la QT mejora la SG y SLR en las pacientes mayores al igual que en las de menos de 65 a�os. Esto tambi�n est� demostrado para el uso de dosis adecuadas y de esquemas de probada eficacia.

En todos los estudios analizados un 20-30% de los tumores de las mujeres mayores de 65 a�os tiene fenotipo biol�gico agresivo: RE y RP negativos.

En relaci�n a cu�les son los esquemas �ptimos de QT en las mujeres mayores (menor toxicidad potencial), esto aun no est� definido. El estudio del CALGB (Crivellari, 2007) que analiz� eficacia y tolerancia de diferentes esquemas de QT en mujeres a�osas con ganglios positivos, mostr� beneficios iguales con esquemas m�s modernos de QT para todos los grupos de edad pero con menor sobrevida global en mujeres a�osas comparadas con las m�s j�venes. Esto por la influencia de otras causas de muerte asociadas a comorbilidades, cambios en farmacocin�tica de drogas, polifarmacia, interacci�n de drogas, reducciones de dosis, baja adherencia a terapias orales y Tambi�n por la mortalidad relacionada por tratamiento (especialmente la cardiotoxicidad por antraciclinas). De 6.487 mujeres analizadas solo 542 (8%) y 159 (2%) eran mayores de 65.
Breast Cancer Study Group Trial VII (Crivellari, 2007) observ� que tanto la eficacia como la tolerancia del CMF se reduc�an en pacientes con c�ncer de mama y mayores de 65 a�os con significativamente mayor toxicidad hematol�gica y de mucosas comparadas a las mujeres m�s j�venes. Por este motivo la dosis efectivamente administrada debi� reducirse. Adem�s este estudio no demostr� ning�n beneficio al agregar el CMF al TAM.

Goldhirsch (Gennari, 2008) mostr� que 4 ciclos de AC o 6 ciclos de CMF eran considerados terapia adecuada para mujeres con receptores hormonales positivos y para las enfermas con receptores hormonales negativos o no conocidos los reg�menes con antraciclinas con o sin taxanos eran superiores.

En relaci�n a explorar nuevas drogas y nuevos tratamientos con menor toxicidad, Muss (2009) reporta los resultados de un estudio prospectivo, de distribuci�n aleatoria de no inferioridad con CMF cl�sico, AC o capecitabina. Este estudio debi� ser cerrado en forma anticipada luego que el primer an�lisis estad�stico por protocolo demostrara mayor riesgo de recurrencia con capecitabina versus QT est�ndar (HR de 0,53), lo que fue confirmado en la publicaci�n con una mediana de seguimiento de 2,4 a�os. En ella se muestra que los resultados favorecen el uso de QT est�ndar versus capecitabina, con sobrevida libre de reca�da de 85% versus 68% y sobrevida global de 91% versus 86% a 3 a�os.

La toxicidad de la QT fue analizada por Muss (2007) en 3 estudios randomizados (CALGB 8541, CALGB 9344 -Intergroup 0148- CALGB 9741) comparando mujeres j�venes versus a�osas. La causa m�s frecuente de muerte relacionada al tratamiento fue leucemia mielobl�stica aguda (LMA)/mielodisplasia (SMD); la segunda m�s frecuente fue cardiotoxicidad. La toxicidad aument� en forma lineal con la edad. Para la toxicidad hematol�gica, los datos obtenidos demuestran que aunque las mujeres m�s a�osas tienen toxicidad hematol�gica considerablemente m�s alta que pacientes m�s j�venes, esto no influye en la mortalidad (riesgo aumentado HR 2,17) para QT con antraciclinas versus QT con taxanos (publicaci�n de Patt a la que hace referencia Muss, 2007).

Para la cardiotoxicidad y QT con antraciclinas relacionado con la mayor edad, los reportes son contradictorios.

Hay varios estudios actualmente en curso para evaluar otras toxicidades importantes en pacientes a�osas, como la p�rdida de funci�n cognitiva, la disminuci�n de calidad de vida y capacidad f�sica y la debilidad muscular.

La terapia adyuvante debe ser una decisi�n individualizada considerando el beneficio absoluto estimado, la expectativa de vida, la tolerancia al tratamiento y la preferencia de la paciente.

Si bien las herramientas validadas para predecir beneficio cl�nico tambi�n son aplicables a las pacientes a�osas, las debilidades de estas pacientes deben ser evaluadas cuidadosamente con el uso de herramientas como el Comprehensive Geriatric Assessment de Burdette-Radoux (Gennari, 2008).

Nivel de evidencia: I

Recomendaci�n:

Los tumores de mama tienen algunas caracter�sticas particulares en las mujeres > de 70 a�os.
La QT est� indicada en las mujeres a�osas con fenotipo agresivo, receptores de estr�geno y progesterona negativos y linfonodos positivos.
Si existe la indicaci�n de utilizar QT en una mujer > de 70 a�os, se debe elegir un esquema est�ndar, igual que en las mujeres m�s j�venes y en dosis adecuadas
La decisi�n de efectuar o no QT debe considerar las patolog�as concomitantes, tratamientos en curso y riesgo de toxicidades
La QT con drogas o esquemas menos agresivos no ha demostrado beneficio en este grupo de mujeres.

Notas y agradecimientos

Este artículo fue redactado en su versión final después de haber recibido las contribuciones y comentarios de los delegados que asistieron a la III Jornada Nacional de Diagnóstico y Tratamiento de Cáncer de Mama, realizada en Coquimbo, Chile, en agosto de 2009. A su vez, las ponencias que se presentaron en esa jornada fueron la síntesis del artículo completo de revisión de la literatura y trabajo previo de la comisión correspondiente. Este trabajo de formulación duró un año, comenzó en junio de 2008 y se llevó a cabo bajo la asesoría de Medwave Estudios Ltda., en el marco del proyecto denominado “Asesoría en la Formulación de Consenso y Recomendaciones en Cáncer de Mama Basados en la Evidencia”. El financiamiento para la ejecución de la asesoría provino de la Sociedad Chilena de Mastología.

La coordinación de la asesoría fue realizada por Vivienne Bachelet; el metodólogo jefe fue Miguel Araujo; y la metodóloga adjunta fue Gabriela Moreno. Colaboró en la sistematización bibliográfica y en el formato final de los documentos, Matías Goyenechea. El artículo definitivo es el resultado del trabajo final presentado a las jornadas de consenso, donde fue conocido, revisado y discutido por los concurrentes, y luego fue revisado por un comité editorial de pares constituido por la misma Sociedad Chilena de Mastología, tras lo cual fue enviado a Medwave para su publicación.

Esta obra de Medwave est� bajo una licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribuci�n y reproducci�n del art�culo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el cr�dito correspondiente al autor del art�culo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.