Revisi�n de la literatura sobre actualizaciones en diagn�stico patol�gico en c�ncer de mama

Moyano, Leonor; Carre�o, Laura; Cornejo, Valeria; Espinoza, Arturo; Matamala, Pablo; Sanhueza, Valeria

doi:10.5867/medwave.2010.01.4337

Consenso

Medwave 2010 Ene;10(01):e4337 doi: 10.5867/medwave.2010.01.4337

Revisi�n de la literatura sobre actualizaciones en diagn�stico patol�gico en c�ncer de mama

Pathology diagnosis in breast cancer: update based on literature review

Leonor Moyano, Laura Carre�o, Valeria Cornejo, Arturo Espinoza, Pablo Matamala, Valeria Sanhueza

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Palabras clave: diagn�stico patol�gico, c�ncer de mama

Contenidos

Introducci�n
Objetivos Espec�ficos
Metodolog�a y Resultados de la B�squeda de la Literatura
S�ntesis de la Evidencia y Recomendaciones
1. �Existen Variaciones en las Normas de Manipulaci�n de las Muestras de la Patolog�a Mamaria con Respecto a los Consensos 1999 y 2003? (Con Respecto a la Mama, a la Axila y al Linfonodo Centinela)
2. Existen Variaciones en las Normas de Procesamiento de Muestras de Mama y Linfonodos en Anatom�a Patol�gica con Respecto a los Consensos 1999 y 2003? (De la Mama, de la Axila, del Linfonodo Centinela)
2.1 De la Mama
2.2 De la Axila
2.3 Del Linfonodo Centinela
3. �Se Han Desarrollado Nuevas Clasificaciones y Definiciones con Impacto Cl�nico de las Neoplasias Epiteliales Mamarias desde los Consensos Anteriores?
3.1 Desde el Punto de Vista Histol�gico
3.2 De las Lesiones Precursoras
3.3 �Existen Nuevos Criterios y M�todos Diagn�sticos de Invasi�n Estromal?
3.4 �Existen Nuevos Criterios y M�todos Diagn�sticos en Linfonodos Centinela?
4. �Son Adecuados y Suficientes los Protocolos de Informe Anatomopatol�gicos Presentados en los Consensos 1999 y 2003?
4.1 �Qu� Debe Incluir el Informe para Contribuir en el Manejo Cl�nico?
4.2 �Es Posible y qu� Condiciones se Requieren para Realizar un Informe On Line?
5. �Existen Variaciones con Respecto a los Factores Pron�sticos Patol�gicos de Uso Cl�nico en C�ncer de Mama?
5.1 Factores Pron�sticos Morfol�gicos
5.2 Factores Pron�stico Inmunohistoqu�micos
5.3 Factores Pron�stico Moleculares
6. �Es Posible Establecer Indicadores de Calidad Anatomopatol�gica en el Diagn�stico de C�ncer de Mama?
6.1 Correlaci�n Biopsia Core � Biopsia Definitiva
6.2 Correlaci�n del Diagn�stico Intraoperatorio
6.3 Distribuci�n Relativa de Diagn�stico Respecto al Total de Diagn�sticos
6.4 Control de Calidad de Factores Pron�sticos
Referencias
Anexo 1: Solicitud de Biopsia
Anexo 2: Protocolo de Informe

Introducci�n

Las recomendaciones presentadas en el consenso de 1999 se mantuvieron en el 2003, en el cap�tulo correspondiente a Anatom�a Patol�gica.

Debido al gran desarrollo de los m�todos diagn�sticos, al estudio con nuevos marcadores inmunohistoqu�micos y a las t�cnicas moleculares, se ha derivado en una clasificaci�n molecular del c�ncer de mama basada en la expresi�n de receptores hormonales, factores de proliferaci�n y expresi�n de oncogenes que ha motivado la descripci�n de nuevos factores pron�sticos.

La t�cnica de estudio del linfonodo centinela se ha impuesto como la modalidad para evaluar la axila en la etapificaci�n.

En este documento se aborda especialmente la actualizaci�n del manejo estandarizado de los distintos tipos de muestras, la metodolog�a de estudio, los an�lisis histopatol�gicos con los nuevos criterios diagn�sticos desarrollados, las clasificaciones m�s aceptadas, los marcadores y los estudios complementarios m�s relevantes.

Tambi�n se analiza el estado del arte de todos elementos necesarios para definir el diagn�stico y el pron�stico de la paciente con c�ncer de mama adaptado a la realidad nacional.

Por �ltimo se plantea una introducci�n al tema del control de calidad de los servicios, tema relevante a la luz de la futura acreditaci�n de los laboratorios y de los profesionales relacionados.

Objetivos Espec�ficos

Determinar si existen variaciones en las normas de manipulaci�n de las muestras en anatom�a patol�gica, tanto de la mama, de la axila y del linfonodo centinela.
Determinar si existen variaciones en el procesamiento de las muestras, tanto de la mama, de la axila y del linfonodo centinela.
1) Describir las t�cnicas m�s eficaces con el fin de estandarizar procedimientos a nivel nacional.
Establecer, desde el punto de vista histopatol�gico, si se han desarrollado nuevas clasificaciones, criterios diagn�sticos y definiciones que tengan impacto cl�nico.
1) Establecer definiciones precisas.
2) Definir criterios de corte uniformes.
3) Describir la reproducibilidad de los diagn�sticos.
4) Describir la sensibilidad y VPP de los marcadores.
Establecer un modelo de informe an�tomo patol�gico completo, reproducible y estandarizado orientado a contribuir en el manejo cl�nico y a la construcci�n de bases de datos.
Establecer los factores pron�sticos morfol�gicos, inmuno histoqu�micos y moleculares en uso actualmente y los que se encuentran en estudio.
Establecer indicadores b�sicos de calidad de los servicios de anatom�a espec�ficamente respecto al c�ncer de mama:
1) En la correlaci�n biopsia percut�nea�biopsia diferida.
2) En la correlaci�n del diagn�stico intraoperatorio�diagn�stico diferido.
3) En la distribuci�n relativa de los diagn�sticos con respecto al total de diagn�sticos.
4) En los factores pron�sticos.

Metodolog�a y Resultados de la B�squeda de la Literatura

Se consultaron las siguientes bases de datos bibliogr�ficas universales: Medline, Lilacs, adem�s de un buscador de amplio espectro como Google para obtener los full text de algunos art�culos no disponibles en los anteriores; sitios web institucionales y p�ginas web de revistas biom�dicas on- line. Se buscaron art�culos de los �ltimos 10 a�os, en humanos, en espa�ol e ingl�s. Se encontr� un total de 104 art�culos, siendo previamente eliminados aqu�llos a los que no se tuvo acceso al fulltext. De estos art�culos se eliminaron 33 por no responder las preguntas realizadas o no corresponder al tema a tratar.

Se seleccion� un metaan�lisis y algunos art�culos de literatura gris por considerar que aportaban importantes avances que deber�n ser estudiados a futuro.

S�ntesis de la Evidencia y Recomendaciones

1. �Existen Variaciones en las Normas de Manipulaci�n de las Muestras de la Patolog�a Mamaria con Respecto a los Consensos 1999 y 2003? (Con Respecto a la Mama, a la Axila y al Linfonodo Centinela)

S�ntesis de la evidencia:

Se seleccionaron y revisaron cuatro art�culos publicados correspondientes a estudios descriptivos y recomendaciones de expertos. Se agregan algunas nuevas recomendaciones con respecto a la fijaci�n de las muestras (Collins, Ridolfi, NHSBSP) y a la solicitud de examen.

En el manejo de la patolog�a mamaria se reconocen las biopsias:

Percut�neas ya sea con pistola o por vac�o.
Tumorectom�a por lesi�n benigna excepcional y limitada a escasas lesiones con diagn�stico preoperatorio.
Resecci�n por microcalcificaciones.
Mastectom�a parcial ante una lesi�n maligna.
Mastectom�a total.
Biopsia incisional, de uso excepcional.
Biopsia de piel mamaria (carcinoma inflamatorio, Paget, etc.).
Linfadenectom�a mediante vaciamiento axilar o biopsia de ganglio centinela (Espinoza, 1999). A estas cabe incorporar:
1) La ampliaci�n de m�rgenes y
2) La disecci�n axilar diferida.

La metodolog�a de trabajo con las muestras fue ampliamente expuesta en los consensos anteriores. Todas las piezas quir�rgicas de mastectom�a parcial deben estar orientadas con hilos en tres de sus bordes para el estudio de los m�rgenes quir�rgicos. Tambi�n se debe marcar con hilos los nuevos m�rgenes de las ampliaciones para poder emitir un informe preciso topogr�fico en mil�metros. La forma de se�alizar puede ser estandarizada en cada instituci�n o en caso contrario debe consignarse en la solicitud de examen.

Respecto a los plazos para la toma de muestras adecuadas de tejido, se acepta que se dispone de 40 minutos como m�ximo despu�s de extra�da la pieza para la toma de tejido fresco para PCR manteniendo la integridad del ADN y ARN, aunque lo ideal es lo m�s precozmente posible. La pieza primero es te�ida; luego se realizan los cortes estandarizados para mejorar la fijaci�n del tejido y finalmente se procede a la fijaci�n.

Una falla en este nivel con resultado de falta o retraso de fijaci�n del tejido provoca p�rdida de detalles como el grado histol�gico y nuclear, un recuento de mitosis inferior, un subdiagn�stico de invasi�n vascular y una medici�n de receptores hormonales falsamente negativa (NHSBSP, 2005).

La fijaci�n debe ser hecha precozmente en formalina al 10% tamponada o neutra, para preservar la antigenicidad de los tejidos para la determinaci�n de factores pron�sticos inmunohistoqu�micos (IHQ) y moleculares. Una vez recolectadas las muestras frescas para biopsia intraoperatoria o para estudios moleculares, �stas se fijan de inmediato. El tiempo m�ximo de fijaci�n se establece en la informaci�n t�cnica de los laboratorios y en general no debe exceder las 75 horas (Collins, 2005; Ridolfi, 2000; NHSBSP, 2005).

Respecto de la manipulaci�n para el env�o de las muestras de la axila y del linfonodo no hay cambios sustantivos en las recomendaciones a las establecidas en los consensos anteriores.

La solicitud de examen debe incluir datos cl�nicos completos como ha sido descrito previamente, a los cuales se debe agregar la hora de toma de la muestra y/o de la cirug�a y si la pieza operatoria se acompa�a o no de las placas mamogr�ficas como datos �tiles para el control de calidad.

Nivel de evidencia III-IV

Recomendaciones:

Utilizar un modelo estandarizado de solicitud de biopsia con la totalidad de los datos solicitados (v�ase anexo 1).
Identificar de rutina 3 de los bordes de las piezas, a fin de identificar los m�rgenes comprometidos consign�ndolos en la solicitud o seg�n norma institucional. Referir la mamograf�a o la mamograf�a de la pieza operatoria junto con la muestra para orientar el estudio macrosc�pico.
Procurar tomar muestra de tejido fresco congelado seg�n norma o con preservantes para los estudios moleculares si se cuenta con los medios.
Fijar precozmente los tejidos y mantenerlos idealmente entre 6 y 24 horas en formalina tamponada o neutra, a fin de preservar la �ptima antigenicidad de �stos. Inicio de la fijaci�n lo m�s precozmente posible. El plazo para los estudios moleculares en tejido fijado en formalina, se sigiere sea de 75 horas (FISH-HER2).
El env�o de las muestras al laboratorio debe ser seg�n la norma ya estandarizada de manejo de muestras con riesgo biol�gico.
En el laboratorio se insiste en procurar primero te�ir los m�rgenes en la forma estandarizada y hacer los cortes en las muestras para facilitar la fijaci�n del tejido. Adem�s de todas las etapas del proceso antes descritas.

2. Existen Variaciones en las Normas de Procesamiento de Muestras de Mama y Linfonodos en Anatom�a Patol�gica con Respecto a los Consensos 1999 y 2003? (De la Mama, de la Axila, del Linfonodo Centinela)

S�ntesis de la evidencia:

Se revisaron 31 publicaciones, principalmente estudios de cohorte, investigaciones de pruebas diagn�sticas retrospectivas con gold est�ndar y algunos estudios descriptivos.

Nivel de evidencia II-III

Se identific� adem�s una revisi�n sistem�tica y un metaan�lisis de estudios de pruebas diagn�sticas sobre la utilidad de la citolog�a por aposici�n.

Nivel de evidencia I

Los hallazgos principales de la revisi�n fueron los siguientes:

2.1 De la Mama

En biopsias percut�neas y resecciones por lesiones benignas se mantienen las indicaciones de procesamiento de los consensos nacionales anteriores, avalado en las gu�as cl�nicas vigentes m�s las utilizadas en las referencias.

Se recomienda incluir todo el tejido, hasta tres cilindros por bloque y estudiarlos con tinci�n de hematoxilina�eosina (HE) en cortes seriados (NHSBSP, 2005; Martin, 2007; Espinoza, 1999).

En las piezas quir�rgicas para el estudio de microcalcificaciones, distorsiones arquitect�nicas sospechosas o con diagn�stico de c�ncer, se enfatiza el uso de tintas de colores para identificar los bordes (Di Saverio, 2008; Sigal-Zafrani, 2004; Rashtian, 2008; Bijker, 2001; Fisher, 1995; Schnitt, 2008).

Los cortes macrosc�picos, se deben realizar cada 2 mm.

Se define como invasi�n a aquellos focos de compromiso estromal por un tumor maligno de m�s de dos mil�metros.

Los carcinomas microinvasores se definen como los que presentan un foco de invasi�n menor de 2 mm o aqu�llos que tienen hasta 3 focos con invasi�n menores de 1 mm. En este grupo no se ha demostrado diferencia pron�stica con el CDIS puro (NHSBSP, 2005; WHO, 2003; Sigal-Zafrani, 2004).

Para la medici�n histol�gica del CDIS, 3 estudios en que se pretendi� evaluar el tama�o del CDIS, multiplicando el n�mero de bloques comprometidos y por 0,3 (correspondiente al espesor aproximado est�ndar de tejido incluido en una inclusi�n), demostraron que se subestima el tama�o en un promedio de 33%. En cambio, al multiplicar por 0,4 se aproxima mejor a las curvas pron�sticas est�ndares realizadas con el m�todo de mapeo de la pieza completa (Dadmanesh, 2009; Grin, 2009; Silver, 1998).

Sobre el volumen de muestra que se debe someter a proceso para el estudio histol�gico, existe acuerdo en que las piezas de hasta 3 cm deben ser estudiadas en forma completa. Las piezas de mayor tama�o deben incluir un m�nimo de 3 cortes del tumor y uno que incluya el di�metro mayor de la neoplasia dentro de lo posible y los m�rgenes, para poder medir en ellos el tama�o tumoral (T patol�gico) y establecer la distancia al borde m�s pr�ximo en mil�metros y la extensi�n de compromiso en superficie si lo hubiese (NHSBSP, 2005).

Contar con las placas mamogr�ficas permite incluir los cortes de los extremos de la lesi�n mamogr�fica y el tejido vecino para no subestimar el tama�o de la lesi�n al no incluir peque�as lesiones sin traducci�n macrosc�pica (NHSBSP, 2005).

La biopsia intra operatoria mantiene sus indicaciones principalmente para el estudio de bordes y confirmaci�n diagn�stica en casos seleccionados de lesiones reconocibles a la macroscop�a.

2.2 De la Axila

Se deben disecar cuidadosamente los linfonodos de la grasa axilar y estudiar todos los encontrados seg�n los procedimientos ya descritos. El estudio histol�gico m�nimo es con una l�mina de cada corte, te�ida con HE para contar el n�mero de linfonodos comprometidos por met�stasis (lesiones de m�s de 2 mm) y el compromiso capsular. Algunos protocolos de investigaci�n realizan cortes seriados, niveles y tinciones complementarias. Se deben consignar todos los hallazgos (Tew, 2005).

2.3 Del Linfonodo Centinela

El m�todo de estudio an�tomo-patol�gico del LC no ha logrado uniformidad en los diferentes centros y existen diversos protocolos. La mejor t�cnica de estudio del LC a�n no ha sido establecida (Cserni, 2004).

Las gu�as mas utilizadas actualmente recomiendan disecar los linfonodos de la grasa, numerar, identificar y describir aqu�llos que est�n te�idos de azul y medirlos. Para reconocer las lesiones aceptadas con valor predictivo bien establecido, es necesario detectar todas las lesiones mayores de 2 mm, consideradas met�stasis genuinas. Para esto se debe realizar un estudio m�nimo que se ha definido como el an�lisis de los cortes del o de los linfonodos identificados, cada 2 mm; incluirlos en bloques de parafina y analizar un s�lo corte de la superficie del bloque y te�irla con HE (Cserni, 2004; NBOCC, 2001, Dabbs, 2004). Con relaci�n a la sensibilidad del m�todo, se encontr� que el 25% de las pacientes con axila cl�nicamente negativa presenta linfonodos positivos con este examen de rutina, lo que puede aumentar a 27-28% si el examen es exhaustivo con m�ltiples cortes seriados y aumenta entre 19 y 15% si se realiza IHQ. Si se realiza PCR, se alcanza una tasa de detecci�n del 40% con todos los m�todos combinados (Weaver, 2005). Sin embargo, el impacto de la presencia de micromet�stasis y de submicromet�stasis se encuentra en estudio en protocolos prospectivos. Estas investigaciones complementan el estudio m�nimo descrito con el estudio de niveles cada 250 micras y mediante citoqueratina por IHQ cada 750 micras (Cserni, 2004; Breslin, 2000; Amin, 2005; Lara, 2003).

El m�todo de estudio intraoperatorio del LC tambi�n es controvertido debido a la tasa de falsos negativos. En un estudio prospectivo se encontr� una especificidad y un valor predictivo positivo de 100% y un valor predictivo negativo del 90% (Al�, 2008).

Con respecto a la citolog�a por aposici�n intraoperatoria del LC se han reportado sensibilidades que var�an entre 42,7%, 53% y 63% y una especificidad del 94%. Se concluye que esta t�cnica es costo-efectiva y recomendable para el estudio del LC, sin causar el deterioro del tejido que provoca una biopsia por congelaci�n (Tew, 2005; Jeruss, 2006; Creager, 2002).

Recomendaciones:

Las piezas de hasta 3 cm deben ser estudiadas en forma completa.
Las piezas de mayor tama�o deben incluir un m�nimo de 3 cortes del tumor, uno que incluya el di�metro mayor de la neoplasia y los m�rgenes para medir en la l�mina el tama�o tumoral y la distancia a los bordes.
Los cortes macrosc�picos de las piezas deben realizarse cada 2 mm, a fin de diagnosticar cada foco de invasi�n.
Es deseable contar con la mamograf�a durante el proceso para realizar cortes que incluyan el tejido de los extremos de la imagen sospechosa para evitar la subestimaci�n del tama�o tumoral.
El estudio m�nimo de un LC propuesto es la evaluaci�n diferida del o los linfonodos resecados, completos, cortados cada 2 mm con HE de cada una de esas superficies.
El estudio exhaustivo corresponde a los cortes rutinarios con HE (descrito en el punto anterior) m�s niveles de corte cada 250 micras e IHQ con pancitoqueratina cada 750 micras. Este permite detectar la mayor�a de las micromet�stasis y de las c�lulas aisladas.
El estudio intraoperatorio m�s recomendable es la citolog�a por impronta contempor�nea. El uso de citolog�a intraoperatoria es una t�cnica de alto valor predictivo en manos experimentadas, similar a la de un corte por congelaci�n, evitando la posible p�rdida de tejido. Sin embargo, este m�todo requiere de entrenamiento y de experiencia.
En nuestro medio el uso de la biopsia intraoperatoria es ampliamente difundida para evitar una segunda cirug�a (hasta en un 60% de los casos). Si se opta por mantener este procedimiento se debe procurar utilizar el m�nimo de tejido (s�lo una l�mina de 2 mm de espesor) por los artefactos que produce esta t�cnica disminuyendo su sensibilidad.
El uso de IHQ y PCR se encuentra todav�a en evaluaci�n por lo que a�n no es posible recomendar su uso rutinario.

3. �Se Han Desarrollado Nuevas Clasificaciones y Definiciones con Impacto Cl�nico de las Neoplasias Epiteliales Mamarias desde los Consensos Anteriores?

S�ntesis de la evidencia:

La revisi�n de la literatura incluy� 35 publicaciones, principalmente estudios de cohorte y series de casos retrospectivos y algunas revisiones de literatura y recomendaciones de expertos.

Nivel de evidencia II-III

3.1 Desde el Punto de Vista Histol�gico

Los mayores desaf�os del diagn�stico patol�gico son lograr una mejor reproducibilidad diagn�stica intraobservador e interobservador y reconocer los patrones histol�gicos asociados a los grupos de alto riesgo.

La clasificaci�n histol�gica m�s ampliamente aceptada es la Clasificaci�n Histol�gica para Tumores Invasores de la Mama publicada en la edici�n 2003 de Blue Book de la WHO (WHO, 2003). La reproducibilidad diagn�stica se ha estudiado ampliamente.

Un estudio colaborativo internacional revela un acuerdo interobservador sobre el tipo histol�gico de un 35-95% k=0,3-1, siendo mayor para los tipos de carcinoma mucinoso 96%, tubular 78,7% y lobulillar 78%. La mayor discordancia por subdiagn�stico ocurre en carcinoma medular y metapl�sico.

El acuerdo sobre el grado de diferenciaci�n es de 61,4 -87,8% k=0,5�0,7.

La permeaci�n linf�tica logra acuerdo interobservador de 90,9%. Bordes circunscritos 50,9%. El patr�n sincicial logra un 61,2%.

El infiltrado linfoide un 73,8-80% k=0,6 (Longacre, 2006).

Actualmente se incorpora la clasificaci�n molecular del c�ncer de mama. Las t�cnicas moleculares mediante microarrays y RT-PCR se estudiaron en un trabajo prospectivo basado en la expresi�n g�nica de 1753 genes en 84 muestras de mama. �ste reconoci� dos grandes grupos de c�ncer de mama: el grupo con receptor de estr�geno (RE) positivo, que incluye a los c�nceres de tipo luminal A y Luminal B y el segundo grupo con receptor de estr�genos negativo que incluye a los c�nceres de tipo basal y HER2+. Los tumores RE negativos est�n asociados a genes de mayor agresividad, ya sea por mutaci�n de genes de proliferaci�n y/o sobre expresi�n de oncogenes (Perou, 2000).

Un estudio de cohorte analiza la supervivencia en los grupos definidos. Este demostr� diferencia estad�sticamente significativa en la superviviencia global y en la supervivencia libre de enfermedad, presentando peores reultados los grupos de tipo basal y HER2+ (p=0,01) (Sorlie, 2001). La evidencia ulterior ha sido congruente.

En 2 estudios retrospectivos se concluy� que los criterios morfol�gicos y criterios IHQ que se relacionan m�s frecuentemente con los carcinoma triple negativo o de tipo basal, son el grado 3 de Bloom Richardson, el borde expansivo (p=0,0001), la necrosis geogr�fica (p=0,0003) y el infiltrado linfoide (p=0,01). Los marcadores IHQ RE y HER2 son negativos en el 100% de los casos y EGFR resulta positivo en el 72% de los casos. Estos tumores expresan adem�s las citoqueratinas de tipo basal 5/6, 8/18; p=0,0001 (Livasy, 2006; Ross, 2008).

Los estudios basados en RT-PCR multigenes han sido dise�ados para describir el riesgo individual de cada paciente.

Los m�s difundidos son el OncotypeDX� que describe la expresi�n de 21 genes en microarray y permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 a�os en pacientes con axila negativa y RH positivos, clasific�ndolos en 3 grupos seg�n su puntaje. Los de riesgo bajo con puntaje ≤ 17, los de riesgo intermedio con puntaje entre 18-30 y los de alto riesgo con puntaje >30. Esta t�cnica fue aplicada retrospectivamente en el ensayo NSABP-14. El 6,8% de las pacientes con riesgo bajo recurri�, en comparaci�n con un 30,5% de recurrrencia en las de riesgo alto. Este examen no ha sido presentado a aprobaci�n de la FDA y no ha sido validado prospectivamente.

El segundo m�todo es el Mammaprint�, el que est� aprobado por la FDA para pacientes mayores de 61 a�os con RH positivo o negativo y con axila negativa. Requiere tejido fresco recolectado en una soluci�n preservante de RNA. Se eval�an 70 genes cr�ticos en la proliferaci�n, invasi�n, met�stasis, integridad estromal y angiog�nesis.

El estudio TRANSBIG ha reconocido un grupo de pacientes de bajo riesgo que presentan una probabilidad mayor del 90% de estar libre de enfermedad a 5 a�os y un grupo de alto riesgo que presenta una mayor tasa de met�stasis (Ross, 2008). Ambas t�cnicas est�n siendo validadas en estudios prospectivos.

3.2 De las Lesiones Precursoras

La OMS en su edici�n 2003 describe como lesiones precursoras a la neoplasia lobulillar, las lesiones proliferativas intraductales, el carcinoma microinvasor y las neoplasias papilares intraductales.

La neoplasia lobulillar se define como un marcador pron�stico de baja frecuencia (0,5 a 3,9%; 1,2 % en la serie de Liberman) que en forma aislada o pura, rara vez se encuentra asociado a carcinoma invasor. Cuando la neoplasia lobulillar est� asociada a otras lesiones precursoras esta probabilidad se eleva a 25% (Jacobs, 2002). Se clasifica tradicionalmente en hiperplasia lobulillar at�pica, carcinoma lobulillar in situ cl�sico y carcinoma lobulillar in situ pleom�rfico. Otra clasificaci�n es la propuesta por Tavassoli en LIN 1, LIN 2 y LIN 3. Ambas son completamente equivalentes. La variante pleom�rfica o LIN 3 se asemeja fenot�pica y genot�picamente al CDIS de alto grado (Honrado, 2005).
Un estudio restrospectivo demuestra que habiendo neoplasia lobulillar existe un riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagn�stica cl�nico radiol�gica de 11%, y las microcalcificaciones se identificaron en la forma aislada en un solo caso (Menon, 2008).
Atipia plana (AP): se define una lesi�n intraductal de una a cinco capas de c�lulas levemente at�picas, ya sean cuboidales o columnares, micropapilares sin eje conectivo y con distensi�n variable de la unidad tubulo-lobulillar (WHO, 2003). Esta lesi�n se detecta cada vez m�s frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, as� como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular. Existe un acuerdo global para el diagn�stico de AP excelente de 91,8% (84-96%), k= 0,83 (O�Malley, 2006).
Hiperplasia ductal at�pica (HDA): se define como una lesi�n proliferativa intraductal en que coexisten patrones de hiperplasia ductal usual y carcinoma ductal in situ de bajo grado. El criterio cuantitativo aplicado como l�mite superior corresponde a un tama�o ≤ 2 mm y tiene un RR 4-5 veces mayor al de la poblaci�n de referencia. No hay diferencias respecto a lo definido por Tavassoli en 1990, en que la presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en forma significativa en un trabajo con 10 a�os de seguimiento (p=0,03).
Un trabajo de revisi�n demostr� que existe subdiagn�stico de malignidad de 44%, 39% y 19% en muestras tomadas en forma percut�nea seg�n la t�cnica utilizada con pistola14/MM14/MM11 respectivamente. El rango de subdiagn�stico de la HDA var�a de 33 -87% de en la literatura y Lieberman estableci� un subdiagn�stico 30% cuando el target eran microcalcificaciones y de 5% cuando era una masa.
Tambi�n se reconoce que el riesgo es mayor a mayor n�mero de focos de HDA en la biopsia con un riesgo global de 36,2%, Si son dos o menos focos el riesgo es 0; con 3 a 4 focos 50% y 86,7% con 4 o m�s focos (Jacobs, 2002).
Carcinoma ductal in situ (CDIS): es una lesi�n neopl�sica intraductal caracterizada por un aumento de la proliferaci�n epitelial con leve a marcada atipia celular que puede progresar a c�ncer invasor y que se caracteriza por una distensi�n de las unidades tubulares de m�s de 2 mm con c�lulas de bajo grado nuclear. Tambi�n se define como cualquier lesi�n intraductal con c�lulas at�picas de grado nuclear 2 � 3. Puede estar acompa�ada o no de necrosis y microcalcificaciones.
Carcinoma microinvasor: es el carcinoma con un �nico foco de invasi�n de ≤ 2 mm o hasta 3 focos de invasi�n ≤ 1 mm. En dos estudios retrospectivos no demostraron diferencias significativas en pacientes con respecto a los pacientes con CDIS (Rosner, 1990; Silver, 1998).
Neoplasia papilar intraductal: son aquellas lesiones con proyecciones epiteliales intraductales con ejes conectivos y presencia variable de c�lulas mioepiteliales y/o atipia.
Los papilomas con at�pia representan el 0,16�1,6% de las biopsias. El RR de pacientes con papilomas con atipia es de 7,5. De estas pacientes 13,7% presentaron HDA o CLIS asociado. En todos estos trabajos hacen referencia a la serie de Liberman de 1077 casos en que 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia. No hay acuerdo en la decisi�n quir�rgica. Algunos grupos recomiendan operar todas las lesiones papilares (Jacobs, 2002; Martin, 2007).

3.3 �Existen Nuevos Criterios y M�todos Diagn�sticos de Invasi�n Estromal?

El diagn�stico y los criterios de invasi�n estromal se perfeccionan en forma permanente y se han desarrollado nuevas t�cnicas inmuno histoqu�micas para determinarla.

En dos estudios iniciales efectuados para demostrar invasi�n estromal en c�ncer de pr�stata, �rgano que comparte caracter�sticas histol�gicas con la mama, se estableci� que la t�cnica con mayor sensibilidad fue la citoqueratina 34betaE12, el p63 ya sea en forma individual o combinadas, al detectar m�s del 90% de las c�lulas mioepiteliales (Zhou, 2003; Shah, 2004).

Estudios realizados en la mama reproducen estos hallazgos y se ha demostrado que el 100% de las lesiones benignas de la mama expresan una banda continua nuclear de p63 y que menos del 1% de las c�lulas mioepiteliales no expresa p63. Por otra parte un 4% de los c�nceres ductales invasores nos, expresaron p63 en focos escamosos y adenoideoqu�sticos, tumores asociados al fenotipo de tipo basal en los cuales no hay dificultad en el diagn�stico de invasi�n (Werling, 2003; Barbareschi, 2001).

3.4 �Existen Nuevos Criterios y M�todos Diagn�sticos en Linfonodos Centinela?

Existen tres formas de compromiso tumoral de los linfonodos: las met�stasis, que son aquellas lesiones > 2 mm y permiten catalogar el estadio axilar, tradicionalmente en N1, N2 o N3, seg�n el n�mero de linfonodos comprometidos; las micromet�stasis, que son las que miden entre 0,2 y 2 mm, habitualmente detectadas por IHQ, no modifican el estadio cl�nico y se consignan como pN0(i); y las sub micromet�stasis, que son c�lulas aisladas o peque�os grupos de c�lulas neopl�sicas < 0,2 mm, generalmente detectadas por IHQ y se consignan como pTic.

Las dos �ltimas categor�as sin significado cl�nico establecido est�n en estudio en protocolos actualmente en curso (Martin, 2007; NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; WHO, 2003).

Una presentaci�n a congreso de 50 casos de pN0 (i+) demuestra que existe una gran diversidad en el grado de compromiso del linfonodo en este grupo que var�a de 1 a 90 c�lulas. 21/46 ten�an otro linfonodo estudiado y de �stos un 4/21 (19%) pacientes ten�an otros linfonodos positivos. Este estudio preliminar sugiere que este grupo puede representar mayor riesgo de compromiso axilar (Am�n, 2007).

Estudios recientes con seguimiento a largo plazo muestran que la presencia de micro met�stasis o compromiso aislados por c�lulas en el linfonodo centinela, se asocian a mayor riesgo de enfermedad a distancia (De Boer, 2009).

Existe bastante acuerdo en que el uso de niveles y de IHQ s�lo se reserva para protocolos de estudio (Martin, 2007; NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; WHO, 2003).

Recomendaciones:

Utilizar la clasificaci�n propuesta por la WHO como gu�a, pues permite determinar factores pron�sticos cl�sicos y orientar a los tipos histol�gicos asociados a alto riesgo gen�tico.
Es necesario uniformar la aplicaci�n de los criterios histol�gicos a fin de obtener diagn�sticos reproducibles y as� disminuir la variabilidad diagn�stica inter e intraobservador. Este objetivo se puede lograr con capacitaci�n continua y evaluaci�n de controles positivos ya sea en l�minas histol�gicas u otros medios visuales. No se recomienda el uso de t�cnicas morfom�tricas con fines cl�nicos, por ser poco aplicables a la realidad local.
Los c�nceres de mama gen�ticos son infrecuentes y el estudio gen�tico es de alto costo y de limitado acceso, por lo que se recomienda en nuestro medio orientar el estudio a casos seleccionados en base a criterios cl�nicos y patol�gicos. De los criterios patol�gicos considerar tumores con grado de diferenciaci�n 3 de Bloom Richardson, borde expansivo, necrosis geogr�fica y con infiltrado linfocitario, marcadores IHQ RE y HER2 negativos y EGFR positivo adem�s de la expresi�n de citoqueratinasde tipo basal 5/6 y 8/18.
Se recomienda consignar todas las lesiones precursoras, por el aumento en el riesgo relativo de desarrollar carcinoma invasor respecto a la poblaci�n general, haciendo menci�n del n�mero de focos y la extensi�n de lesiones proliferativas intraductales.
En CDIS se deben consignar el tipo histol�gico, grado nuclear, presencia o ausencia de necrosis, tama�o de la lesi�n, distancia de los m�rgenes al CDIS. Se define la necrosis como 5 c�lulas picn�ticas en un foco de CDIS.
No existe evidencia suficiente para establecer el uso de Ciclina D1 y HER2 en CDIS.
Se mantiene la definici�n de microinvasi�n como el carcinoma con un �nico foco de invasi�n ≤ a 2 mm o hasta 3 focos de invasi�n ≤ a 1 mm.
En caso de duda diagn�stica de invasi�n estromal, �sta se puede confirmar mediante el uso de marcadores IHQ para c�lulas mioepiteliales, demostrando mayor sensibilidad citoqueratina 34BE12 y p63 s�lo o en conjunto con otros marcadores. Otros marcadores �tiles son el CD10 y la calponina.
Con respecto a los linfonodos, se recomienda utilizar el t�rmino de met�stasis para todas aqu�llas que miden m�s de 2 mm; el t�rmino de micromet�stasis (pN0i) para aqu�llas que miden entre 0,2 y 2 mm y el t�rmino de sub micromet�stasis (pTic) para la presencia de c�lulas aisladas o en peque�os grupos y que son detectadas a menudo por estudio inmuno histoqu�mica.

4. �Son Adecuados y Suficientes los Protocolos de Informe Anatomopatol�gicos Presentados en los Consensos 1999 y 2003?

4.1 �Qu� Debe Incluir el Informe para Contribuir en el Manejo Cl�nico?
4.2 �Es Posible y qu� Condiciones se Requieren para Realizar un Informe On Line?

S�ntesis de la evidencia:

La revisi�n de la literatura incluy� 19 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagn�sticas retrospectivas.

Nivel de evidencia II-III

En los modelos de informe no hay grandes diferencias con respecto a lo presentado por Espinoza et al en el Consenso de 1999. Sin embargo, en una patolog�a con clasificaciones en constante estudio y modelos de estudio dis�miles, cabr�a establecer que se realicen informes m�s universales con datos completos y criterios estandarizados, ya sea cuantitativos o semicuantitativos, que permitan construir nuevos est�ndares de diagn�stico y de pron�stico, para que sean �tiles en la toma de decisiones a trav�s del tiempo.

Tres gu�as basadas en estudios prospectivos (Martin, 2007; NHSBP, 2005; y NBOOC, 2008) presentan extensos modelos de informe que incluyen par�metros para consignar lesiones precursoras, carcinomas infiltrantes, estudio de linfonodos y factores pron�sticos.

El informe debe incluir examen macrosc�pico completo, descripci�n histol�gica, ya sea descriptiva o a modo de listado y diagn�stico.

Sobre las lesiones precursoras, se reconoce la necesidad de informar aquellas con evidencia de riesgo aumentado de desarrollar c�ncer de mama, como se mencion� en la pregunta 2.

El tama�o de las lesiones microsc�picas se debe estimar a partir de la medici�n de las lesiones en las l�minas de HE. Dos estudios de rendimiento de pruebas diagn�sticas, concluyen que el m�todo de bloque para la estimaci�n del tama�o tumoral multiplic�ndolo x 0,3 subestima el tama�o de la lesi�n en 72% de los casos, siendo esta medici�n 30 a 33% menos que el tama�o real. Ambos estudios sugieren utilizar 0,4 como factor de multiplicaci�n (Grin, 2009; Danmanesh, 2009).

El grado nuclear del CDIS demuestra asociaci�n estad�sticamente significativa con el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante. En un estudio de cohorte el 49% de las pacientes presenta m�s de un grado nuclear en la lesi�n. Existe baja reproducibilidad interobservador en la estimaci�n del grado nuclear. La mayor�a de los estudios favorece el entrenamiento en base a definiciones claras y controles de calidad para mejorar el acuerdo diagn�stico (Harris, 2000; Lester, 2009; Longacre, 2006) Un estudio de cohorte propone un an�lisis cuantitativo con t�cnicas morfom�tricas digitales para precisar este par�metro (Chapman, 2007).

Los m�rgenes se consignan en mil�metros de la lesi�n al borde de la pieza y extensi�n del compromiso en superficie, factor que predice el riesgo de recurrencia local, permitir�a contar con esta informaci�n en trabajos destinados a establecer el margen de seguridad quir�rgica, independientemente del beneficio establecido por la radioterapia en toda mastectom�a parcial por c�ncer de mama (Di Saverio, 2008). Si bien, en presencia de dosis de sobreimpresi�n (boost), los m�rgenes pierden importancia frente a factores tales como la edad y la diferenciaci�n (vide supra).

Consignar la presencia de necrosis en CDIS en forma confiable y reproducible. La necrosis est� definida como 5 n�cleos picn�ticos agrupados. Esta aumenta el riesgo de recidiva local (Rashtian, 2008).

Dos estudios de revisi�n presentan dos protocolos en forma de listado para el CDIS (Lester, 2009; Lester 2009b).

La hiperplasia ductal at�pica presenta un RR de c�ncer invasor entre 4 y 5 veces mayor al de la poblaci�n general. Una revisi�n sugiere mayor riesgo a mayor n�mero de focos detectados en la biopsia con 0% si se identifican menos de dos focos, 50% cuando hay entre 3 y 4 focos, y 86,7% con 4 o m�s focos, por lo que parece ser un punto a considerar en el informe (Jacobs, 2002).

Consignar CLIS en el margen de cirug�as conservadoras podr�a no ser recomendable, pues la presencia de CLIS en el margen de una mastectom�a parcial, no demostr� diferencia de sobrevida ni recurrencia local en un estudio retrospectivo con 3,6 a�os promedio de seguimiento; en cambio, puede aumentar el sobretratamiento de las pacientes (Ben-David, 2006).

En el modelo de informe del carcinoma infiltrante se debe consignar el tama�o de la lesi�n en mil�metros o en cent�metros para distinguir el carcinoma m�nimamente invasor, del microinvasor y del infiltrante (WHO, 2003).

Dos estudios de revisi�n presentan dos modelos de informe en forma de listado para consignar el CDIS (Lester, 2009; Lester 2009b). Los detalles se encuentran en el anexo de modelo de informe.
Consignar la presencia de permeaci�n linf�tica. En un estudio de cohorte retrospectivo se demostr� una disminuci�n en la supervivencia de 77 a 33% en las pacientes que adem�s de las met�stasis axilares, presentaban permeaci�n linf�tica. Este par�metro es utilizado en los nomogramas de mayor uso en la actualidad (Kister, 1966).

En los receptores hormonales se consigna el porcentaje de c�lulas e intensidad de la tinci�n nuclear, como fue descrito en el Consenso 1999 (Espinoza, 1999).

El HER2 ha presentado una evoluci�n el los criterios de informe. Un estudio en anillo de concordancia entre laboratorios y un estudio de pruebas diagn�sticas establece que el HER2 se debe consignar como negativo si la tinci�n de membrana es 0-1+, equ�voco si es 2+ y positivo si resulta 3+. El criterio de corte utilizado para distinguir entre 2+ y 3+ en los 3 protocolos mencionados anteriormente corresponde a un 10% de las c�lulas te�idas con tinci�n de membrana intensa y completa. La tinci�n 3+ con este criterio ha demostrado 98% de concordancia de la IMQ con la amplificaci�n del gen mediante FISH o CISH en estos casos. La reproducibilidad de los diagn�sticos interlaboratorio alcanza el 80% en forma global y 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. La tinci�n 2+ la que presenta mayor discordancia. La tinci�n HER2 2+ o �equ�voca�, ha demostrado amplificaci�n en un 36% de los casos, por lo que las gu�as citadas recomiendan confirmaci�n por FISH en los casos 2+ para descartar los casos que no son susceptibles de recibir tratamiento (Dowset, 2007; Ridolfi, 2000).

El informe de HER2 en CDIS se encuentra en investigaci�n para predecir carcinoma de alto riesgo y su posible rol en una resistencia a tamoxifeno (Collins, 2005).

No se encontr� informaci�n sobre los modelo de informe on-line.

Resulta evidente que existiendo listas de criterios uniformes, es posible generar bases de datos y �stas son factibles de compartir en una red cerrada o abierta para mejorar programas epidemiol�gicos y de seguimiento. Tambi�n son �tiles para realizar estudios colaborativos, cumpliendo con la legislaci�n vigente resguardando los derechos de confidencialidad del paciente.

No hay informaci�n publicada a nivel nacional.

Recomendaciones:

Utilizar un modelo de informe estandarizado que incluya antecedentes cl�nicos completos, examen macrosc�pico, informe histol�gico, t�cnicas complementarias y diagn�stico (ver anexo 2).
Consignar el m�todo de estimaci�n de tama�o. En nuestro medio se utiliza mas frecuentemente el m�todo del bloque con el factor de multiplicaci�n 0,3, y la recomendaci�n propuesta es utilizar el factor de multiplicaci�n 0,4 por el numero de bloques sucesivos, comprometidos.
En los m�rgenes del CDIS, consignar, adem�s de la distancia al borde en mil�metros, la extensi�n del compromiso de �ste, tambi�n en mil�metros.
Realizar estudios hormonales en todas las lesiones infiltrantes, CDIS y met�stasis, siguiendo estrictamente los protocolos recomendados por el fabricante. Consignar el resultado en porcentaje de c�lulas e intensidad de tinci�n nuclear. En la medida de lo posible, seleccionar un bloque que incluya tejido tumoral y tejido sano como control interno.
En la determinaci�n de HER2 se debe realizar estrictamente la t�cnica recomendada por el fabricante. Utilizar reactivos aprobados por la FDA o con validaci�n interna por el laboratorio. Se debe consignar como negativo si la tinci�n de membrana es 0-1+, equ�voco si es 2+ y positivo si resulta 3+. El criterio de corte utilizado para distinguir entre 2+ y 3+ es el 10% de las c�lulas te�idas con tinci�n de membrana intensa y completa.
Se recomienda el estudio con FISH a los casos HER2 equ�vocos (2+), pues permite detectar hasta un 36% de casos que amplifican la mutaci�n. Realizar la t�cnica IHQ antes que FISH para la selecci�n de pacientes.

5. �Existen Variaciones con Respecto a los Factores Pron�sticos Patol�gicos de Uso Cl�nico en C�ncer de Mama?

S�ntesis de la evidencia:

La revisi�n de la literatura incluy� 34 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagn�sticas retrospectivas.

Nivel de evidencia II-III

Los hallazgos principales de la revisi�n fueron los siguientes:

5.1 Factores Pron�sticos Morfol�gicos

Se mantienen como factores pron�sticos morfol�gicos el tama�o, el grado histol�gico, la permeaci�n linf�tica, el compromiso de los bordes quir�rgicos, el estado de la axila. En cuanto al tama�o, se mantienen las indicaciones para la estimaci�n de T patol�gico.

Con respecto a los tumores multifocales y multic�ntricos, un estudio transversal anal�tico demostr� que el uso del di�metro mayor del tumor infiltrante de la actual clasificaci�n TNM subestima el riesgo de met�stasis en estos casos (OR: 2,8; p=0,0001) y que utilizando el di�metro combinado, o sea, la suma del di�metro de los tumores, la raz�n entre los grupos se hace mas comparable OR: 1,4; p=0,13 (Andea, 2002). Esta propuesta que no ha sido ampliamente acogida.

Con relaci�n a los m�rgenes quir�rgicos, un estudio de cohorte retrospectivo sobre CDIS demuestra que la distancia del margen al tumor es una variable estad�sticamente significativa para el riesgo de recurrencia local, siendo de un 16% cuando el margen es ≤ de 2 mm, y un 2% cuando el margen es de 2,1 a 10 mm (p=0,035) (Rashtian, 2008).

Por otro lado, en el c�ncer invasor se debe destacar la importancia de la diferenciaci�n histol�gica en estos grupos ya que este factor junto con la edad, son m�s importantes que el estado de los m�rgenes en la probabilidad de recidiva local (Jones, 2009).

Una revisi�n narrativa establece que el tama�o de las met�stasis del linfonodo centinela predice el riesgo que existan otros linfonodos positivos en la axila, siendo de 12 a 14% en LC con c�lulas tumorales aisladas, de 20 a 35% en las micromet�stasis y 50% en las macromet�stasis. En caso de linfonodo centinela negativo, se acepta un 10% de falsos negativos debido s�lo a una limitaci�n de la t�cnica. Un estudio experimental original realizado en cad�veres, demostr� la existencia del sistema colector profundo de vasos linf�ticos que drena hacia la mamaria interna, dando sustento anat�mico a la hip�tesis planteada sobre la causa del porcentaje de falsos negativos en los linfonodos axilares debido a la existencia de una posible red interconectada (Suami, 2007).

En CDIS, un estudio descriptivo cuantitativo morfom�trico demuestra que el tipo histol�gico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de met�stasis a distancia del CDIS comparado con los bien diferenciados (HR 6,65, p=0,01) (Bijker, 2001).

Otro estudio retrospectivo demostr� que el efecto de la radioterapia en CDIS era mayor en ausencia de necrosis (p=0,068) (Ringberg, 2007).

Finalmente un estudio retrospectivo de CDIS de alto grado, demuestra que el 6% de los CDIS de alto grado son de tipo triple negativo, demostrando fenotipo de tipo basal (Bryan, 2006). Este hecho reafirma que los CDIS de alto grado tienen mal pron�stico.

5.2 Factores Pron�stico Inmunohistoqu�micos

Una recomendaci�n de ASCO 2007 con nivel de evidencia I recomienda que los marcadores de IHQ receptores de estr�genos, de progesterona y de HER2 se deben usar en c�ncer invasor y en met�stasis para establecer el pron�stico y definir el tratamiento (Harris, 2007).

El m�todo IHQ es considerado el m�todo �ptimo para la medici�n de receptores hormonales en general.

El score en medici�n de receptores hormonales incluye porcentaje de c�lulas e intensidad con m�todo semicuantitativo o cuantitativo.

Una revisi�n de 161 art�culos (Zigouri, 2007), determin� que la mama normal expresa RE+ en 7% de las c�lulas, mientras que las lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan la expresi�n de RE (especialmente alfa) y coexpresan Ki67. Este estudio concluye que:

RE alfa: agrava el RR=3
HER2, P53, Ki67, Bcl2 y VEGF: agravan el RR en forma no especificada.
E-cadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilaci�n: agravan.
p16 y p21: tendr�an un impacto controvertido.

El HER2, es un marcador pron�stico y predictivo. Se utiliza para la selecci�n de pacientes con indicaci�n de tratamiento con trastuzumab (Wolf, 2007; Harris, 2007).

El mejor m�todo de medici�n de HER2 est� en evaluaci�n. El m�todo IHQ aprobado por la FDA, con el reactivo Herceptest� de Dako, reconoce los status negativo (0-1+), equ�voco (2+) y positivo (3+), seg�n intensidad y porcentaje de tinci�n celular.

Un estudio en anillo, donde se comparan la detecci�n de HER2 por inmunohistoqu�mica y FISH, demostr� que de los casos equ�vocos por inmunohistoqu�mica, con t�cnica de FISH en un 80% resultaron negativos y un 16% positivos no logrando hibridaci�n en los casos restantes (Dowsett, 2007).

Dos estudios basados en revisiones sistem�ticas, establecen que HER2 3+ amplifica en el 90% de los casos y HER2 2+ s�lo en el 24% de los casos (Wolf, 2007; Harris, 2007; Ridolfi, 2000).

En laboratorios estandarizados, la concordancia entre positivos y negativos, es entre 98 y 100%, por lo que recomiendan amplificaci�n por FISH o CISH en los casos 2+ (Ridolfi, 2000; Dowsett, 2007).

Est� estandarizada la t�cnica para medir estado de HER2 por FISH en bloques de parafina con tejido fijado en formalina durante 6 a 24 hrs en forma �ptima. Tiempos mayores de fijaci�n pueden dar resultados falsos negativos as� como el uso de fijadores inadecuados.

Todos los estudios enfatizan la necesidad de toma de muestra de tejido fresco antes de 30 a 40 minutos, y una fijaci�n en formalina neutra o tamponada que va entre 6 y 24 hrs., para preservar la antigenicidad �ptima (NHSBSP, 2005).

Se puede utilizar el receptor del factor de crecimiento epid�rmico (EGFR) para detectar carcinomas de tipo basal, el cual es expresado en el 72% de estos c�nceres (Ross, 2008; Livasy, 2006).

Con respecto al estudio IHQ en el linfonodo centinela, un estudio preliminar presentado en congreso y dos revisiones que derivaron en gu�as cl�nicas, no recomiendan el uso de IHQ con fines diagn�sticos y restringen el uso de este procedimiento para estudios experimentales o protocolos de pesquisa con consentimiento informado, ya que a�n est� en evaluaci�n en estudios prospectivos el significado de micromet�stasis y c�lulas aisladas en linfonodo centinela (Amin, 2007; Weaver, 2005; NBOCC, 2008). Al momento de realizar esta revisi�n no se cont� con los resultados publicados del estudio MIRROR que apunta en su informe preliminar a diferencias entre estos grupos.

5.3 Factores Pron�stico Moleculares

Estos factores ya fueron analizados en el punto 3.1

Con relaci�n a las mutaciones gen�ticas, en particular la baja frecuencia de expresi�n de BRCA1 y BRCA2, hace necesario seleccionar los pacientes a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un an�lisis g�nico.

Un estudio retrospectivo establece que se asocian a mutaci�n de los genes BRCA1/2 los tumores RPR negativos (p=0,0196) y tumores de alto grado histol�gico (p=0,0014) (Eerola, 2004).
Ya en el a�o 1999, el grupo de Lakhani hab�a descrito que carcinomas asociados a BRCA1 parecen expresar una alta frecuencia de mutaci�n de TP53, expresan prote�na p53 y son RE negativos.

Recomendaciones:

Se recomienda la clasificaci�n histol�gica de la WHO 2003 de los tumores de mama para orientar la b�squeda de criterios pron�sticos.
Se mantienen como factores pron�sticos morfol�gicos los propios del estadio patol�gico (TNM), grado histol�gico y compromiso de bordes.
No se recomienda sumar los di�metros de los tumores en c�ncer multic�ntrico por ahora.
Indicar la presencia de necrosis y el grado nuclear en CDIS.
Medir sistem�ticamente los receptores de estr�geno y de progesterona en: CDIS, carcinoma invasor y en las met�stasis.
Medir sistem�ticamente Her2 en c�ncer invasor y met�stasis.
Se recomienda el uso de EGFR en caso de sospecha de tumor de tipo basal (triple negativo), que se expresa en el 72% de los casos.
La expresi�n de BRCA 1/2 se asocia a c�nceres de base gen�tica. La baja frecuencia de expresi�n hace necesario seleccionar los pacientes a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un an�lisis g�nico. Estos tumores se asocian a RPR negativos, alto grado histol�gico, infiltrado linfoide, bordes expansivos y tipos histol�gicos medular, metapl�sico y tubulolobulillar.
Estudios moleculares por RT-PCR se recomiendan en c�ncer precoz, para reconocer carcinomas de los grupos de mayor riesgo: tipo basal y HER2+.

6. �Es Posible Establecer Indicadores de Calidad Anatomopatol�gica en el Diagn�stico de C�ncer de Mama?

S�ntesis de la evidencia:

La revisi�n de la literatura incluy� 14 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagn�sticas retrospectivas.

Nivel de evidencia II-III

Tambi�n se identific� una revisi�n sistem�tica y un metaan�lisis de la literatura.

Nivel de evidencia I

El control de calidad de un laboratorio de anatom�a patolog�a es muy amplio y se divide a grandes rasgos en la fase preanal�tica, anal�tica y postanal�tica (Nakhleh, 2005). La etapa preanal�tica corresponde en general a la toma de muestra, recepci�n, infraestructura, equipamiento, mantenci�n y capacitaci�n del personal. Se destacan en esta �rea indicadores como porcentaje de solicitudes completas, grado de cumplimiento de condiciones de bioseguridad, porcentaje de confusi�n de muestras, porcentaje de de contaminaciones, entre otros. Se hace hincapi� en tener estandarizados los mecanismos de intervenci�n en los casos de falla, como la comunicaci�n a los interesados o estudios de ADN en caso de confusi�n de muestras.

La etapa anal�tica corresponde a la etapa diagn�stica propiamente tal en que se controla la concordancia interobservador e intraobservador, correlaciones diagn�sticas con los gold est�ndar o laboratorios de referencia. Existen dos m�todos principales de control con gold est�ndar, uno corresponde a tener casos comparables como controles positivos y negativos. Un ejemplo es el control de HER2 por IHQ mediante la t�cnica de FISH y segundo la evaluaci�n del laboratorio por centros de referencia o entidades acreditadoras. Ambos no son excluyentes. Otros indicadores de uso habitual son el tiempo de informe, la correlaci�n de diagn�sticos (core-biopsia quir�rgica; biopsia r�pida-diferida), la distribuci�n relativa de diagn�sticos comparado a la poblaci�n (frecuencia total o relativa de AP, HDA, CDIS, insuficientes).

La fase postanal�tica se refiere a la constataci�n del fin adecuado de los resultados ya sea en oportunidad, privacidad y control. En gran medida esta se centra en la seguridad con que se conserva el material (l�minas, bloques, inclusiones e informes), la recepci�n por los centros solicitantes y el sistema de vigilancia de casos de notificaci�n obligatoria.

Indicadores de calidad an�tomo patol�gicos:
Se presentan los indicadores que se consideraron los mejores evaluados y representados, para definir indicadores iniciales de control de calidad dentro de un programa de control de c�ncer en esta �rea.

6.1 Correlaci�n Biopsia Core � Biopsia Definitiva

Tanto con la biopsia core y como con la biopsia excisional el valor predictivo positivo (VPP) esperado para carcinoma invasor mediante biopsia percut�nea es �ptimo y alcanza el 99 a 100% (Usami, 2006).

El subdiagn�stico de invasi�n en casos de CDIS es de hasta un 36% de los casos. Es mayor con biopsia percut�nea de tipo core que por vac�o.

Existe subdiagn�stico de lesiones de mayor grado en biopsias percut�neas ante el hallazgo de HDA. El subdiagn�stico de malignidad fluct�a de 44%, 39% y 19% en muestras obtenidas con pistola 14 / MM14 / MM11.

En general, el subdiagn�stico fluct�a entre 33-87% (Jacobs, 2002).

La concordancia del diagn�stico en tejido obtenido mediante biopsia percut�nea con el diagn�stico de la pieza operatoria referente a RE, RPR y HER2 es de un 95%, 88% y 88% respectivamente (K=0,65). En los casos de HER2 positivo la concordancia fue de un 100% (Usami, 2006). Por lo que ser�a indiferente realizar la medici�n en cualquiera de estas muestras.

6.2 Correlaci�n del Diagn�stico Intraoperatorio

Con respecto al linfonodo centinela, un estudio prospectivo demostr� que el estudio intraoperatorio de LC tiene una especificidad del 100%, con un promedio de falsos negativos de 10% si se realiza un estudio contempor�neo acucioso, estudiando el ganglio en su totalidad y con inmunohistoqu�mica (Ali, 2008).

Una revisi�n sistem�tica y metaan�lisis que compara la citolog�a y biopsia intraoperatoria habitual s�lo con H-E, demuestra una sensibilidad de 76% (65-84%) y los falsos negativos pueden alcanzar a un 35% (Tew, 2005).

Un estudio retrospectivo demuestra que la citolog�a intraoperatoria tiene un VPP de 94% y un VPN de 84% (Creager, 2008). Otro estudio demostr� que la sensibilidad y especificidad de la citolog�a fue 42,7% y 99,3% (Jeruss, 2006). Un metaan�lisis se�ala que el estudio de un corte por congelaci�n es comparable al estudio citol�gico por aposici�n (Tew, 2008) Las recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados en una revisi�n sistem�tica concluyen que la citolog�a o el corte por congelaci�n tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos m�todos (NBOCC, 2008).

Los resultados esperados en la evaluaci�n del LC en casos tratados con neoadyuvancia realizado en el contexto de un protocolo, tendr�a tasas de falsos negativos de hasta 10,7% y una sensibilidad de 84,8% (Martin, 2007), lo que har�a factible su uso.

En cuanto al diagn�stico intraoperatorio de bordes quir�rgicos, el grado de compromiso de �stos se correlaciona en forma directa con el volumen residual de tumor en la mama (p=0,009). En un estudio en que se realiz� una mastectom�a parcial y a continuaci�n la mastectom�a total, se encontr� enfermedad residual en el 66% de los casos.

El estudio de m�rgenes intraoperatorios ha demostrado alto rendimiento para favorecer el �xito de la cirug�a conservadora. El VPP del borde quir�rgico positivo alcanza el 100% (Sigal-Zafrani, 2004).

6.3 Distribuci�n Relativa de Diagn�stico Respecto al Total de Diagn�sticos

Existen estudios de incidencia en la literatura internacional pero no ser�an del todo comparables a la realidad nacional. Son mas frecuentes los estudios de reproducibilidad diagn�stica que demuestran en general gran discrepancia interobservador.

En un estudio colaborativo internacional concluy� que existe acuerdo interobservador en:

Diagn�stico de tipo histol�gico: 35-95% (K=0,3-1)
Grado de Nottingham (Elston): 61,4-87,8% (K=0,5-0,7)
Permeaci�n linf�tica, el acuerdo: 90,9%
Bordes circunscritos: 50,9%
Patr�n sincicial: 61,2% (Longacre, 2006).

Sin embargo un estudio de reproducibilidad diagn�stica demostr� que el acuerdo global entre pat�logos en el diagn�stico de atipia plana fue 91,8% (k=0,83) (O�Malley, 2006), entidad, al parecer, que est� mejor definida.

Respecto al CDIS, un estudio retrospectivo de 161 casos demostr� un 79% de acuerdo completo en el diagn�stico, K=0,486 (Ringberg, 2007). La mayor discrepancia consiste en reconocer peque�os focos de necrosis en CDIS de bajo grado (Bethwaite, 1998).

Respecto a la t�cnica de linfonodo centinela el estudio diferido alcanza una especificidad y VPP de 100%, el un valor predictivo negativo (VPN) de 90% y una tasa de falsos negativos de 9,9% (Al�, 2008).

En los casos de tratamiento con neoadyuvancia previa se espera para la t�cnica del LC una sensibilidad de 88%; especificidad de 100%; VPP: 100%; VPN: 90% y una exactitud global de 93% (Breslin, 2000).

6.4 Control de Calidad de Factores Pron�sticos

Referente al diagn�stico de HER2:

Se espera una concordancia con la referencia de 100% en los casos diagnosticados negativos y positivos, 0 y 3+ respectivamente (Dowsett, 2007; NHSBSP, 2005).
Seg�n la literatura y un estudio en anillo la amplificaci�n de los casos equ�vocos fluct�a entre 15% y 20% (Dowsett, 2007).

Recomendaciones:

Utilizar textos estandarizados de procedimientos e informe (ver adjunto).
Se deben establecer indicadores de calidad de cada una de las fases del laboratorio y hacer control peri�dico de ellos.
El control de calidad de la fase anal�tica se puede establecer mediante el intercambio de l�minas, m�todos visuales de entrenamiento o dos lecturas por caso, realizada por especialistas.
La centralizaci�n de los laboratorios con un n�mero m�nimo de ex�menes es discutido a�n en pa�ses desarrollados por la limitaci�n del potencial de desarrollo de las instituciones que pueden usar medios de control eficientes.

Notas y Agradecimientos

Este artículo fue redactado en su versión final después de haber recibido las contribuciones y comentarios de los delegados que asistieron a la III Jornada Nacional de Diagnóstico y Tratamiento de Cáncer de Mama, realizada en Coquimbo, Chile, en agosto de 2009. A su vez, las ponencias que se presentaron en esa jornada fueron la síntesis del artículo completo de revisión de la literatura y trabajo previo de la comisión correspondiente. Este trabajo de formulación duró un año, comenzó en junio de 2008 y se llevó a cabo bajo la asesoría de Medwave Estudios Ltda., en el marco del proyecto denominado “Asesoría en la Formulación de Consenso y Recomendaciones en Cáncer de Mama Basados en la Evidencia”. El financiamiento para la ejecución de la asesoría provino de la Sociedad Chilena de Mastología.

La coordinación de la asesoría fue realizada por Vivienne Bachelet; el metodólogo jefe fue Miguel Araujo; y la metodóloga adjunta fue Gabriela Moreno. Colaboró en la sistematización bibliográfica y en el formato final de los documentos, Matías Goyenechea. El artículo definitivo es el resultado del trabajo final presentado a las jornadas de consenso, donde fue conocido, revisado y discutido por los concurrentes, y luego fue revisado por un comité editorial de pares constituido por la misma Sociedad Chilena de Mastología, tras lo cual fue enviado a Medwave para su publicación.

Anexo 1

Nombre completo:

Edad:

Fecha toma muestra:��

Hora:

Tipo de muestra:

por punci�n, percut�neas o estereot�xica
Tumorectom�a
Resecci�n con gu�a met�lica.
Mastectom�a parcial con vaciamiento axilar
Mastectom�a parcial sin vaciamiento axilar
Biopsia incisional.
Biopsia de piel mamaria
Biopsia de ganglio centinela
Ampliaci�n de m�rgenes
Disecci�n axilar diferida.
Mastectom�a total con o sin vaciamiento axilar

Lateralidad:

Izquierda
Derecha
No consignado

Localizaci�n de la muestra:

CSE
CIE
CSI
CII
Central
Pez�n (seg�n punteros del reloj)
Otro
No consignado

Antecedentes cl�nicos:

Biopsia previa de mama
Cirug�a previa de mama
Tratamiento previo (radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia)

Tipo de lesi�n muestreada:

Masa palpable
Descarga por el pez�n
Lesi�n de pez�n
Por im�genes:
-Lesi�n en la mamograf�a o ultrasonido
-microcalcificaciones
-distorsi�n arquitectural
-lesi�n detectada por RNM

Orientaci�n (especificar):
Procedencia:
Nombre del m�dico:

Anexo 2: Protocolo de Informe

N� BIOPSIA

PROTOCOLO DE INFORME

NOMBRES:

APELLIDOS:��

FECHA DE NACIMIENTO:

N�FICHA:��

HOSPITAL:

PATOLOGO:

FECHA DE INFORME:��

FECHA DE RECEPCION:

ANTECEDENTES:

LATERALIDAD: IZQUIERDA / DERECHA

ESPECIMEN:

por punci�n, percut�neas o estereot�xica
Tumorectom�a
Resecci�n con gu�a met�lica.
Mastectom�a parcial con vaciamiento axilar
Mastectom�a parcial sin vaciamiento axilar
Biopsia incisional.
Biopsia de piel mamaria
Biopsia de ganglio centinela
Ampliaci�n de m�rgenes
Disecci�n axilar diferida.
Mastectom�a total con o sin vaciamiento axilar

HAY ANORMALIDADES MAMOGRAFICAS PRESENTES EN EL ESPECIMEN:

DISTORCION ARQUITECTURAL: SI / NO / DUDOSO

CALCIFICACIONES HISTOLOGICAS: AUSENTES / PRESENTES / BIRADS NO CONSIGNADO

OTROS:

TAMA�O: cm
PESO: grs

PROCEDIMIENTO AXILAR: NO / SI / LINFONODO CENTINELA / DISECCION AXILAR
LESION BENIGNA PRESENTE: SI / NO
LESION MALIGNA PRESENTE: SI / NO

LESION BENIGNA:
Lesi�n eslerosante compleja/cicatriz radiada
Fibroadenoma
Papiloma m�ltiple
Mastitis periductal/ectasia ductal
Cambios fibroqu�sticos
Papiloma solitario
Adenosis esclerosante
Quiste solitario
Cambio columnar
Otro (especificar)��.

PROLIFERACION EPITELIAL:
Ausente
Presente sin atip�a
Presente con atip�a (ductal)
Presente con atip�a (lobulillar)

LESION MALIGNA:Carcinoma in situ
Ausente
Ductal:
CDIS de grado: Alto / Intermedio / Bajo /No precisable
CDIS patr�n de crecimiento: S�lido / Cribiforme / Micropapilar / Papilar / Apocrino / Otro (especificar)��
Necrosis: Presente / Ausente
Tama�o (s�lo componente ductal):��.� mm

Lobulillar:
Enfermedad de Paget:

Microinvasi�n: Presente / Ausente
N�mero de focos:

Carcinoma invasor:
Ausente
Tama�o tumor invasor: mm (mayor dimensi�n del foco invasor dominante)
Tama�o de todo el tumor: mm (invasor m�s CDIS si CDIS se extiende m�s de 1 mm del invasor)

Tipo:
Ductal NOS:
Tipo especial puro (>90%)
Tipo mixto (50-90%componente de tipo especial)
Otro (especificar)

Componente presente en el tipo puro y mixto:
Cribiforme-tubular / Lobulillar
Mucinoso
Medular
Ductal NOS
Otro (especificar)

Grado invasor (si corresponde): 1 / 2 / 3 / no precisable
Grado de diferenciaci�n:
Grado nuclear:
Mitosis (10 hpf):

Extensi�n del tumor: Localizado / M�ltiples focos invasores
Invasi�n vascular: No evidenciada / Presente / Probable
Necrosis: Presente / Ausente
Reacci�n estromal linfocitaria: Ausente / Presente / + / ++ / +++
Reacci�n desmopl�sica: Ausente / Presente
Compromiso de piel: Ausente / Presente
Compromiso de pez�n: Ausente / Presente
Linfonodos axilares: NO / S�.

N�mero total de linfonodos:
Positivos:
Met�stasis (>2 mm) N�:
Micromet�stasis (≤ 2mm hasta >0,2 mm) N�:
C�lulas aisladas (≤0,2 mm) N�:

Otro linfonodos: No / S�.
N�mero de linfonodos:
Positivos:
Sitio de otros linfonodos:

M�rgenes quir�rgicos (para CDIS y carcinoma invasor):
No evaluable
M�rgen m�s cercano: mm
Superficie de compromiso de m�rgenes: mm

Receptor de Estr�genos: Positivo / Negativo / Score / No realizado
Receptor de Progesterona: Positivo / Negativo / Score / No realizado
HER2: Positivo / Negativo / Equ�voco / Score / No realizado
Consignar % de corte para 3+ utilizado:

COMENTARIOS ADICIONALES:

DIAGNOSTICO DEFINITIVO:

DIAGNOSTICO HISTOLOGICO FINAL: NORMAL / BENIGNO / MALIGNO

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