Introducción

En la reunión de la Asociación Americana de Psiquiatría que se realizó en mayo de 2006 en la ciudad de Toronto, el Dr. Martin Keller presentó los resultados del estudio PREVENT (Prevention of Recurrent Episodes of Depression with VENlafaxine XR for Two Years), diseñado para evaluar la aparición de recurrencias a través de dos años de tratamiento de mantención con venlafaxina XR

Diseño del estudio

PREVENT es un estudio a largo plazo, multicéntrico, aleatorio, controlado y doble ciego, realizado en pacientes ambulatorios, mayores de 18 años, con diagnóstico de trastorno depresivo mayor recurrente, que en el momento de ingresar al estudio aleatorio presentaban un puntaje igual o mayor a 18 en la escala HAM-D17. Se definió como depresión recurrente a la presencia de tres o más episodios de depresión; dos o más de estos episodios debían haber aparecido en los últimos cinco años, incluyendo el episodio actual, con un intervalo de dos o más meses entre el término del último episodio y el comienzo del actual.

El estudio se dividió en cuatro fases: una fase aguda, de diez semanas de duración, una fase de continuación, de seis meses de duración y dos fases de mantención, cada una de un año de duración. Al comienzo del estudio los pacientes se asignaron en forma aleatoria para recibir venlafaxina XR o fluoxetina, en la fase aguda de tratamiento. Los pacientes que lograron una respuesta terapéutica satisfactoria, fuera respuesta o remisión al terminar la fase aguda, se consideraron en condiciones de ingresar a la fase de continuación, de seis meses de duración. Se definió como respuesta terapéutica satisfactoria a la reducción del puntaje total en la escala HAM-D17 de al menos 50%, en comparación con el puntaje de base, o como un puntaje total igual o menor que 12, en la misma escala (Fig. 5).

Figura 1. Diseño del estudio PREVENT

Los pacientes que tuvieron respuesta terapéutica satisfactoria o remisión luego de 36 semanas de tratamiento, fuera con venlafaxina XR o con fluoxetina, durante las fases aguda y de continuación, ingresaron a la fase de mantención A, en cuyo inicio, aquellos pacientes que habían respondido a venlafaxina XR al final de la fase de continuación se asignaron, mediante sistema doble ciego, para recibir venlafaxina XR o placebo.

Los pacientes que continuaron respondiendo a fluoxetina al final de la fase de continuación permanecieron en tratamiento doble ciego con fluoxetina durante la fase de mantención A; debido a que este grupo no fue reasignado durante las fases de mantención, sólo se puede hacer la comparación entre venlafaxina XR y placebo y no se puede hacer comparación alguna entre venlafaxina XR y fluoxetina. El grupo con fluoxetina siguió como un grupo de referencia durante las fases de mantención. Tanto los pacientes como los investigadores permanecieron “ciegos” a la asignación del tratamiento.

Los pacientes que progresaron a la fase de mantención B habían demostrado una respuesta terapéutica satisfactoria o remisión al terminar la fase de mantención A, ya sea usando tratamiento con venlafaxina XR, placebo o fluoxetina. Al inicio de la fase de mantención B, los pacientes que estaban recibiendo venlafaxina XR y habían continuado con respuesta terapéutica satisfactoria o con remisión al terminar la fase de mantención A, fueron asignados en forma aleatoria para recibir venlafaxina XR o placebo (en adelante, grupo placebo B) durante 12 meses adicionales, en la fase de mantención B. Los pacientes que siguieron respondiendo al placebo (en adelante, grupo placebo A) al terminar la fase de mantención A, continuaron con placebo por 12 meses más en la fase de mantención B.

Los pacientes que continuaron respondiendo a fluoxetina al final de la fase de mantención A continuaron con un tratamiento doble ciego con fluoxetina por 12 meses adicionales en la fase de mantención B, como grupo de referencia.

Objetivos del estudio

Los objetivos principales fueron específicos para cada fase del estudio. La fase aguda, que contempló un periodo de diez semanas de asignación aleatoria en doble ciego para venlafaxina XR o fluoxetina, fue diseñada para comparar la eficacia de estos tratamientos para lograr respuesta terapéutica satisfactoria o remisión de los síntomas. Es importante recordar que se definió respuesta terapéutica satisfactoria como un puntaje total igual o menor que 12 en la escala HAM-D17, en comparación con el puntaje de base, o 50% de reducción del puntaje total de la misma escala, comparado con el basal y se definió remisión como un puntaje igual o menor que 7, en dicha escala.

Figura 2. Fase aguda

La fase de continuación de seis meses, en la que participaron los pacientes que alcanzaron los criterios de respuesta terapéutica satisfactoria o remisión en la fase aguda, tuvo como objetivo principal comparar la eficacia de venlafaxina XR y fluoxetina para mantener la respuesta terapéutica satisfactoria o la remisión que se lograron en la etapa anterior.

Las fases de mantención A y B, conformadas por pacientes que respondieron o remitieron durante la fase de continuación y que fueron reasignados aleatoriamente para recibir placebo o venlafaxina XR, tuvieron como objetivo principal comparar la eficacia de venlafaxina XR y placebo para prevenir recurrencias de depresión mayor, en pacientes con trastorno depresivo recurrente que fueron respondedores al inicio de cada fase de mantención.

Fase aguda

Un total de 1.096 pacientes fueron asignados al azar a los dos grupos de tratamiento: 821 recibieron venlafaxina XR y 275 recibieron fluoxetina. Los pacientes que integraron esta fase del estudio fueron principalmente mujeres de raza blanca, de alrededor de 40 años de edad, que habían sufrido tres episodios previos de depresión mayor en los últimos cinco años, en promedio y alrededor de un tercio estaban seriamente deprimidos en el momento de la asignación. La dosis promedio durante la fase aguda fue de 161 mg/día para el grupo que recibió venlafaxina XR y 41 mg/día para el grupo que recibió fluoxetina (Tabla II).

Tabla I. Línea de base. Características de la fase aguda

La tasa de respuesta terapéutica satisfactoria en la fase aguda, tanto para fluoxetina como para venlafaxina XR, fue de 79%, con p=0,841 (Fig. 7). Al término de esta fase, 50% de los pacientes que recibió fluoxetina logró la remisión versus 49% en el grupo que recibió venlafaxina XR. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos, con p=0,719 (Fig. 8).

Figura 3. Porcentaje de respuesta en la fase aguda al término del estudio

Figura 4. Porcentaje de remisión en la fase aguda al término del estudio

Fase de continuación

La población de este estudio incluyó a 530 pacientes que estaban siendo tratados con venlafaxina XR y 185 pacientes tratados con fluoxetina (Fig. 9). Las características de base de estos pacientes eran comparables con las de los pacientes que integraron la fase aguda, excepto por un aumento de la dosis diaria promedio, tanto en el grupo que recibió venlafaxina XR como en el grupo que recibió fluoxetina: 206 mg/día y 49 mg/día respectivamente (Tabla III).

Figura 5. Fase de continuación

Tabla II. Línea de base. Características de la fase de continuación

La tasa de respuesta fue 82% en el grupo de venlafaxina XR y 84% en el grupo de fluoxetina. No hubo diferencias significativas al comparar los dos grupos (p=0,697) (Fig. 10). Al final de esta fase del estudio, 72% de los pacientes que recibieron venlafaxina lograron la remisión, versus 69% de los pacientes del grupo que recibió fluoxetina; tampoco hubo diferencias significativas al comparar los dos grupos (p=0,069).

Figura 6. Porcentaje de respuesta mantención/mejoría en la fase de continuación, al término del estudio

Figura 7. Porcentaje de remisión de la fase de continuación al término del estudio

Fase de mantención A

En la primera de las dos fases de mantención, el objetivo principal fue comparar la eficacia del uso de venlafaxina XR, versus placebo, en la prevención de recurrencias de episodios depresivos mayores en pacientes que habían logrado respuesta temprana o remisión. La definición primaria de recurrencia fue un puntaje de 12 o más en la escala HAM-D17 y una reducción de menos de 50% del puntaje de la misma escala, comparado con el puntaje inicial, en dos visitas consecutivas o en la última visita válida, en caso de discontinuación temprana. Se utilizó también una definición secundaria de recurrencia: se incluyeron los pacientes que cumplieron con la definición primaria, así como también aquellos que cumplieron con los criterios HAM-D17 descritos arriba en una sola visita y que se les diagnosticó una recurrencia, por un panel de psiquiatras expertos, con base en la revisión de los datos “cegados”.

En el brazo del estudio en que utilizó fluoxetina no se reasignó a los pacientes al azar en las fases de mantención A y B, por lo que no se puede realizar comparación alguna entre venlafaxina XR y fluoxetina.

Los pacientes que mostraron respuesta al término de la fase de continuación fueron considerados aptos para ingresar a la fase de mantención A. Al inicio de ésta, los pacientes que estaban recibiendo venlafaxina XR pasaron a una asignación mediante doble ciego para recibir venlafaxina (n=164) o placebo (n=172). Los pacientes que continuaron respondiendo a fluoxetina (n=104) al término de la fase de continuación continuaron en tratamiento con fluoxetina durante la fase de mantención A, como grupo de referencia (Fig. 12).

Figura 8. Fase de mantención A

Los tres grupos de pacientes de la fase de mantención A tenían características demográficas comparables: se trató principalmente de mujeres de raza blanca, de 40 años de edad promedio; las dosis diarias promedio fueron 221 mg de venlafaxina XR y 53 mg de fluoxetina (Tabla IV).

Tabla III. Línea de base. Características de la fase de mantención A

Con base en la definición primaria de recurrencia, hubo significativamente menor probabilidad de sufrir una recurrencia a los 12 meses con venlafaxina XR que con placebo: la probabilidad de prevenir un nuevo episodio de depresión al año de tratamiento fue de 77% con venlafaxina XR versus 58% usando placebo (Fig. 13). Como se ha mencionado, debido al diseño del estudio el grupo de fluoxetina se incluyó en esta fase sólo como un grupo de referencia.

Figura 9. Probabilidad estimada de mantenerse libre de recurrencias. Fase de mantención A

Fase de Mantención B

En la segunda de las dos fases de mantención se comparó la eficacia de venlafaxina XR versus placebo en la prevención de recurrencias de depresión mayor, en pacientes con respuesta terapéutica satisfactoria al terminar la fase de mantención A.

Los pacientes que continuaron mostrando respuesta terapéutica satisfactoria con el uso de venlafaxina XR al terminar la fase de mantención A, fueron considerados aptos para ingresar a la fase de mantención B (Fig. 14). Los pacientes respondedores a venlafaxina XR fueron reasignados a tratamiento con venlafaxina XR (n=43) o placebo (n=40). Los pacientes que seguían respondiendo al placebo al término de la fase de mantención A siguieron en tratamiemto con placebo por otros 12 meses (grupo placebo A, n=48).

Figura 10. Fase de mantención B

Los pacientes que continuaron respondiendo a fluoxetina (n=47) continuaron en tratamiento con fluoxetina durante los 12 meses que duró la fase de mantención B. En esta oportunidad tampoco se reasignó al grupo tratado con fluoxetina, por lo que no se pueden hacer comparaciones entre venlafaxina XR y fluoxetina. Los pacientes de esta fase se seleccionaron por su respuesta continua usando venlafaxina XR, placebo o fluoxetina y estos tres grupos fueron similares en aspectos demográficos y otras características de base.

La Tabla V muestra la edad promedio y la predominancia de población femenina de raza blanca. Además se muestran los puntajes basales HAM-D17, tanto de la fase aguda como en la fase de mantención y la dosis promedio que se utilizó en cada uno de los grupos.

Tabla IV. Línea de base. Fase de mantención B

De acuerdo con la definición primaria de recurrencia, hubo menor probabilidad de recurrencia a los seis meses y mayor tiempo libre de recurrencia al mes 12 con venlafaxina XR que con placebo: la probabilidad de prevenir un nuevo episodio fue de 92% usando venlafaxina XR durante el año 2 de mantención, versus 55% usando placebo (Fig. 15). Por las razones mencionadas, no se pueden hacer comparaciones entre venlafaxina XR y fluoxetina.

Figura 11. Probabilidad estimada de mantenerse libre de recurrencias. Fase de mantención B

Fases de mantención A y B combinadas

La población en la que se pudo evaluar la eficacia del tratamiento al combinar los datos de las fases de mantención, consistió en 129 pacientes recibiendo venlafaxina XR, 129 recibiendo placebo, y 79 tomando fluoxetina (Fig. 16).

Figura 12. Fase de mantención A y B combinadas

La probabilidad acumulada de prevenir un nuevo episodio de depresión fue de 72% usando venlafaxina XR y de 53% usando placebo (Fig. 17).

Figura 13. Probabilidad estimada de mantenerse libre de recurrencias. Fase de mantención A y B combinadas.

Seguridad del estudio y efectos adversos

Con respecto a la seguridad del estudio, el perfil de los eventos adversos durante la fase aguda y la segunda fase de mantención fueron comparables entre los tres brazos del estudio. En la Tabla VI se muestran algunos eventos adversos seleccionados durante la fase aguda y de mantención B. Los investigadores determinaron que los eventos que se catalogaron como lesión accidental no se relacionaron con las drogas en estudio.

Tabla V. Incidencia de efectos adversos seleccionados

Se desconoce si la dosis de venlafaxina/venlafaxina XR que se necesita para el tratamiento de mantención es idéntica a la necesaria para lograr una respuesta inicial.

Conclusiones

• La depresión mayor es una enfermedad crónica, de alta recurrencia.
• Los resultados del estudio PREVENT demuestran que existen diferencias significativas entre venlafaxina XR y placebo en los resultados principales, durante las dos fases de mantención y al combinar las fases.
• En el estudio PREVENT, la probabilidad de prevenir un nuevo episodio depresivo fue de 92% usando venlafaxina XR de mantención por dos años (Tabla VII).
• El médico que elija usar venlafaxina XR por períodos prolongados deberá reevaluar en forma periódica la utilidad a largo plazo de la droga en cada paciente.
• Es importante destacar que la remisión de los síntomas puede no ser suficiente y que se debería considerar el tratamiento de mantención en algunos pacientes, con el objetivo de prevenir recurrencias. El estudio PREVENT entrega evidencia importante que sugiere la utilidad de EFFEXOR XR para alcanzar esta meta.

Tabla VI. PREVENT. Resumen de resultados

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La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias al auspicio de Laboratorio Wyeth.

Medwave Año VII, No. 8, Septiembre 2007. Derechos Reservados.