Introducción

La depresión es una enfermedad crónica con alto riesgo de recurrencia: en los Estados Unidos, aproximadamente 19 millones de personas sufren de depresión cada año y la mayoría de estas personas experimentará más de un episodio depresivo durante su vida. En un estudio prospectivo realizado por Mueller y colaboradores, la mayoría de los pacientes experimentó al menos una recaída en los 15 años posteriores a la recuperación, definida como un período de ocho semanas consecutivas sin síntomas o con síntomas mínimos (1); el diagnóstico se basó en la escala del Research Diagnostic Criteria. En este estudio se hizo seguimiento a 380 pacientes, durante 15 años después de la recuperación de un episodio índice de depresión mayor; los resultados se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier. El porcentaje de recurrencia fue de 85% entre los 380 pacientes recuperados y de 58% entre los pacientes que se mantuvieron bien durante al menos cinco años (Fig. 1).

Figura 1. Probabilidad de recurrencia de la depresión

Estudios anteriores han demostrado que la probabilidad de una recurrencia aumenta con el número de episodios de depresión subsiguientes al episodio índice (3): la probabilidad de recurrencia luego de un primer episodio es de 50%, cifra que se eleva a 90% luego de tres o más episodios depresivos (Fig. 2).

Figura 2. Probabilidad de recurrencia de depresión según número de episodios depresivos

Se ha demostrado que lograr la remisión de los síntomas durante los primeros tres meses de tratamiento es un factor protector, ya que disminuye el riesgo de recaída y recurrencia hasta por dos años. La Asociación Americana de Psiquiatría recomienda que, después de la remisión sintomática de la fase aguda, cuya duración es de 8 a 12 semanas, se instaure un tratamiento de continuación durante 16 a 20 semanas con el fin de prevenir recaídas, incluso en pacientes sin antecedentes de riesgo. La necesidad de un tratamiento de mantención posterior dependerá del riesgo de recurrencia, la gravedad del episodio índice, los antecedentes de efectos adversos y la adherencia del paciente (4).

La probabilidad de recaída o recurrencia disminuye significativamente en los pacientes sin síntomas residuales al final del tratamiento, en comparación con los pacientes que presentan estos síntomas. Paykel analizó la relación entre los síntomas residuales y el pronóstico del tratamiento en un estudio de seguimiento longitudinal de 64 pacientes con depresión mayor, que fueron evaluados cada tres meses hasta la remisión, o hasta completar 15 meses si no se lograba remisión. Los pacientes que experimentaron remisión de la sintomatología fueron evaluados a intervalos de tres meses por un período adicional de 12 a 15 meses. 19 de 60 pacientes (32%) presentaron síntomas residuales, evaluados mediante la escala HAM-D17 (The Hamilton Rating Scale For Depression), con un puntaje mayor o igual a 8 y la presencia de estos síntomas se asoció a una tasa aumentada de recaída temprana, la que ocurrió en 76% de los pacientes con síntomas residuales y en 25% de los pacientes sin estos síntomas (2). Se concluyó que la presencia de síntomas residuales es un factor predictor de recaída temprana (Fig. 3).

Figura 3. Proporción de recaída según presencia o ausencia de síntomas residuales

En el estudio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression, realizado por el NIH (National Institutes of Health) de los Estados Unidos, se evaluaron distintas alternativas farmacológicas secuenciales para el tratamiento de la depresión, en forma escalonada, a través de cuatro fases: si el medicamento que se administraba en primera instancia no lograba la remisión de los síntomas, se sustituía por el fármaco de la siguiente etapa (5). La fase 1 consistió en la administración de dosis flexibles de citalopram (en promedio 41,8 mg/día) hasta por 14 semanas, en 2.876 pacientes. Como variable primaria, se definió remisión como un puntaje igual o menor a siete puntos en la escala HAM-D17; como variables secundarias, se definió remisión como un puntaje igual o menor a cinco en la escala QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Self-Report) y respuesta como 50% de reducción en la misma escala (6). Según los datos obtenidos de la fase 1 del estudio, sólo 28% de los pacientes logró la variable primaria, mientras que lograron satisfacer las variables secundarias de remisión y respuesta, 33% y 47% de los pacientes respectivamente. Por tanto, la mayoría de los pacientes no experimentó resolución de su sintomatología: 72% de acuerdo a la variable primaria y 67% de acuerdo a las variables secundarias. En cuanto a la gravedad de los síntomas experimentados por los pacientes luego de 12 semanas de tratamiento con citalopram, medida por la escala QIDS-SR, la mayoría de los pacientes (51%) tenía síntomas en rango leve (6 a 10 puntos) y moderado (11 a 15 puntos); sólo 16% tenía síntomas graves (16 a 20 puntos) o muy graves (21 a 27 puntos) (Fig. 4).

Figura 4. Resultados del estudio STAR*D. Síntomas depresivos no resueltos

Un problema no resuelto, tanto en investigación como en la práctica clínica relacionada con la depresión, son las numerosas escalas y cuestionarios que se utilizan para evaluar el grado de la sintomatología depresiva. La HAM-D, tanto en su modalidad de 17 ítems (HAM-D17) como en la de 21 (HAM-D21) se utiliza con mucha frecuencia para monitorear la depresión en estudios clínicos, pero puede ser muy larga e inapropiada para el contexto clínico, al igual que la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), que se utiliza en forma habitual en condiciones de investigación para demostrar la eficacia de los medicamentos antidepresivos, pero puede consumir demasiado tiempo en el contexto clínico.

Para el uso clínico, la encuesta QIDS está disponible en dos formatos, uno diseñado para el clínico (QIDS-C) y otro, para el paciente (QIDS-SR). El Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) puede ser útil cuando se dispone de poco tiempo, ya que lo llena el propio paciente; también es útil el Beck Depression Inventory (BDI), un cuestionario de 21 ítems, auto-administrado, que evalúa actitudes depresivas.

La mayoría de los estudios clínicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo que han estudiado la prevención, tanto de recaídas como de recurrencias, mediante inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, han tenido entre seis meses y un año de duración. La Tabla I resume los estudios controlados con placebo en los que se ha utilizado ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina y antidepresivos atípicos para la prevención de recaídas y recurrencias (7-14); sólo dos de estos estudios duraron dos años. En un estudio se evaluó la eficacia de la monoterapia con sertralina en la prevención de recurrencias durante dos años, pero no se encontró una diferencia significativa en comparación con placebo (15); en otro se evaluó la eficacia de la paroxetina, en combinación con psicoterapia y/o sesiones de manejo clínico, en la prevención de recurrencias, durante dos años, en pacientes con depresión recurrente y tampoco hubo diferencias significativas entre paroxetina y placebo.

Tabla I. Estudios aleatorios, doble ciego, placebo controlados de recaída y recurrencias

En la segunda parte de esta presentación se revisará la evidencia clínica de largo plazo proporcionada por el estudio clínico PREVENT (Prevention of Recurrent Episodes of Depression with VENlafaxine XR for Two Years), en el que se evaluó la eficacia de la venlafaxina XR, en comparación con placebo, en la prevención de recurrencias en pacientes adultos con depresión mayor unipolar recurrente.