Resumen

La historia natural de esta enfermedad se va a ver cada vez menos, a medida que se vayan implementando modernas alternativas terapéuticas, como la sustitución enzimática o la terapia génica. A este respecto, el diagnóstico oportuno va a cobrar gran importancia, salvo en los casos que pasen inadvertidos.

Diagnóstico de la enfermedad
En el último resumen del Congreso Americano de Nefrología se publicó un estudio estadounidense, realizado en 1.900 pacientes de sexo masculino que estaban en hemodiálisis, entre los cuales se encontraron 31 casos de enfermedad de Fabry con actividad enzimática baja, lo que demuestra que muchos casos quedan sin diagnóstico.

En un estudio del NIH, realizado en 108 casos, se describe que el dermatólogo contribuye en forma importante al diagnóstico de esta enfermedad, lo mismo que el neurólogo; el reumatólogo, en cambio, incide menos. El nefrólogo contribuye fundamentalmente por medio de la biopsia renal, interpretada por el patólogo, y aporta casi 20% de las confirmaciones diagnósticas.

Hasta 50% de los pacientes carecen de antecedentes familiares, sea porque los olvidan o no los consideran importantes, o bien porque con el paso del tiempo los síntomas tienden a desaparecer.

Los pacientes se pueden clasificar según su grado de actividad enzimática, parámetro que tiene importancia fenotípica, en aquellos cuya actividad enzimática es despreciable, menor de 1%, y aquellos cuya actividad enzimática es menor que el punto de corte de lo normal, que está en 12%, pero mayor de 1%.

También es importante determinar el tipo de mutación, de la cual se han descrito más de 250 tipos que no tienden a agruparse, sino que van aumentando en número y dispersión, por lo que se las clasifica en dos categorías: conservadas y no conservadas.

Las mutaciones conservadas son aquellas en que hay sustitución de un aminoácido por otro, ya que solamente se sustituye una base nitrogenada, pero se conserva el árbol peptídico. En cambio, en las mutaciones no conservadas se genera una señal de detención o se incorpora información que no se puede traducir. En este último grupo, el pronóstico, desde el punto de vista del avance del compromiso renal determinado por medio de la creatinina sérica, es peor. Cuando hay mutaciones más “profundas”, el pronóstico se ensombrece.

Las manifestaciones renales se suelen presentar durante la tercera década de la vida. Según su grado, se pueden agrupar como sigue:

1. Alteraciones del examen de orina: hematuria, proteinuria y lipiduria, con presencia de cuerpos ovales grasos.

2. Disfunción tubular proximal o distal. En esta última, la manifestación clínica más común es la incapacidad de concentrar la orina y se manifiesta como poliuria y polidipsia. También hay glucosuria, aminoaciduria y acidosis tubular renal tipo II, y puede llegar a constituir un síndrome de Fanconi.

3. Insuficiencia renal crónica, que suele ser progresiva.

Las mujeres, a pesar de tener otro cromosoma X, pueden desarrollar el cuadro fenotípico y presentar una nefropatía clínica que progresa hacia deficiencia renal crónica, pero esto ocurre en menos de 1% de las portadoras. En cambio, dos de cada tres mujeres presentan los depósitos glomerulares típicos, pero sin compromiso vascular ni proteinuria clínica; hay cierta correlación entre los depósitos y las manifestaciones clínicas.

Se debe identificar a las heterocigotas, en caso de donación; pero no es recomendable que las mujeres sean donantes, pues la actividad enzimática es variable y poco certera. En esos casos hay que efectuar estudio de mutaciones.

La proteinuria, que es de origen glomerular, alcanza niveles nefróticos en 20% de los casos; en 40% de ellos aparece junto a la insuficiencia renal, por lo tanto no es el mecanismo que conduce al daño renal crónico. Este fenómeno aparece a los 34 años de edad, en promedio, y tiende a aumentar progresivamente, si bien el síndrome nefrótico florido es infrecuente.

La hipoalbuminemia y la hipercolesterolemia están, en general, ausentes, por razones hasta ahora desconocidas; seguramente la hipercolesterolemia no está porque no hay hipoalbuminemia, pero la causa del fenómeno no está clara.

La hipertensión arterial es relativamente frecuente; aparece hasta en un tercio de los casos. En cuanto a su origen, por un lado es secundaria a la insuficiencia renal crónica, por lo que se manifiesta durante la tercera década de vida, pero también puede deberse a la enfermedad vascular por depósitos y a las alteraciones neurovegetativas, las mismas que producen el dolor y los trastornos gastrointestinales. Hay casos aislados de hipertensión renovascular, por lo que el estudio debe ser completo.

La insuficiencia renal crónica progresiva es importante en los hombres hemicigotos. En el registro europeo, de 440.000 pacientes, 83 tenían la enfermedad de Fabry y 12% de ellos eran mujeres.

Por otra parte, hay una latencia de diez años entre la instalación del daño renal y la insuficiencia terminal, que ocurre entre los 40 y los 50 años, con rango entre 15 y 62. Lo que les espera a estos pacientes no es bueno: entre los 50 y los 60 años aparece la miocardiopatía dilatada y la cardiopatía coronaria, por lo que el ambiente no es muy favorable para el trasplante. A pesar de eso, éste no tiene mal resultado.

La causa de la progresión renal no es clara; existen depósitos glomerulares en el epitelio, pero se piensa que el causante del daño es el depósito vascular que produce un tipo de nefropatía isquémica.

Los factores de progresión de la insuficiencia renal son la proteinuria, que está presente en 33% de los casos; la actividad residual enzimática (mientras más, mejor); y el tipo de mutación. Además, hay una variabilidad intrafamiliar en la velocidad de progresión, fenómeno que, según los autores franceses, se explicaría por la presencia de otros genes coadyuvantes en el desarrollo de enfermedad vascular.

Historia natural
La diálisis y el trasplante no mejoran la cardiopatía, la que sigue su historia natural. La sobrevida de los pacientes con Fabry en diálisis es menor que la de los demás pacientes: 86%, 60% y 41% a 1, 3 y 5 años, respectivamente, a pesar de la terapia de sustitución. Algunos autores recomiendan la diálisis peritoneal, pero no hay trabajos al respecto.

Los síntomas aparecen entre los 11 y los 20 años de edad, pero el diagnóstico es más tardío. Aunque los pediatras evalúan los síntomas, muchas veces son los nefrólogos los que hacen el diagnóstico en la edad adulta.

Habitualmente la proteinuria, la hipertensión arterial, la insuficiencia renal crónica y la deficiencia renal terminal se van sucediendo una tras otra, en ese orden, hasta llegar a la muerte, a medida que va progresando también la cardiopatía. La progresión desde la aparición de la insuficiencia renal crónica es constante y pareja en todos los pacientes, con una velocidad de progresión de 12,2 ± 8,1 ml/min/año, comparable a la de la nefropatía diabética sin tratamiento. En esta enfermedad también hay aumento de la matriz mesangial, lo cual podría evidenciar cierta relación.

En la orina se puede encontrar células epiteliales vacuoladas, con cuerpos ovales grasos. El glicolípido se puede ver directamente con luz polarizada, en forma de cruces de malta y una formación laminillar característica.

Tratamiento de sustitución enzimática
Hay dos estudios sobre reemplazo enzimático. En uno, publicado hace pocos meses en JAMA, se observó una disminución importante del dolor, que se consideró el desenlace en los pacientes tratados. Los depósitos mesangiales mejoraron algo, no así los tubulares; la secreción de Gb3 en orina fue menor y se observó una leve disminución de la función renal, no significativa. La proteinuria no se modificó con el tratamiento, la depuración de creatinina se mantuvo estable y la velocidad de conducción intracardíaca mejoró, en el curso de los 18 meses de tratamiento.

El otro estudio fue publicado en N Eng J Med en 2001. En él se estudió a 58 pacientes que recibieron tratamiento bisemanal. Aquí el end point fue la biopsia renal. En 70% de los pacientes tratados, se limpió los depósitos endoteliales de Gb3 en riñón, piel y corazón. Los niveles plasmáticos de Gb3 se redujeron y el clearence de creatinina se mantuvo estable.

La FDA aún no se inclina por ninguno de los dos laboratorios, por lo que uno va a tener que comprar la patente.

Trasplante renal
El trasplante renal evoluciona en forma parecida a otras enfermedades renales, desde el punto de vista del injerto. La enfermedad no recurre en el injerto, porque éste posee actividad enzimática capaz de metabolizar los productos. Hay depósitos lipídicos debidos a células endoteliales migratorias, probablemente originadas en el receptor, o porque la capacidad enzimática está saturada por la gran cantidad de sustrato que recibe el riñón.

Los pacientes refieren mejoría del dolor y de la capacidad de sudoración después del trasplante, y se mantienen niveles plasmáticos estables de Gb3. La muerte, finalmente, sobreviene como consecuencia de enfermedades cardiovasculares.

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