Resumen

La enfermedad de Fabry no es una entidad nueva; sin embargo, las alternativas terapéuticas que se han descrito últimamente han renovado el interés en ella en todo el mundo. Es una enfermedad poco frecuente, pero es probable que todos encontremos alguna vez un caso como el que se describe a continuación.

Caso clínico

Niño de trece años, segundo hijo de padres jóvenes no consaguíneos. Su madre refiere que crece más lentamente que su hermano mayor y que nunca lo ha visto transpirar, a diferencia de sus compañeros de juego.

A los ocho años de edad comienza a presentar dolor palmar y plantar en episodios hasta de dos días de duración, tres a cuatro veces al año. Con el tiempo, la frecuencia de los episodios ha ido en aumento y actualmente los presenta casi diariamente, con períodos más intensos.

El niño refiere sensación de prurito y ardor en palmas y plantas, a veces asociados con cefalea y, con mucha frecuencia, con compromiso del estado general y fiebre, lo que le impide asistir a la escuela, a pesar de lo cual lleva una vida prácticamente normal.

A los nueve años aparecen lesiones maculares de color oscuro, en la piel de la región periumbilical, que se van extendiendo progresivamente al resto del cuerpo. Por esto, la madre consulta repetidas veces en servicios de urgencia, pediatría y dermatología, donde siempre se cataloga el cuadro como normal o sin importancia.

La historia familiar de la madre es poco habitual. De un total de diez hermanos, los dos mayores fallecieron a los 52 y 56 años de edad. El primero tuvo los mismos síntomas que el niño y no se determinó su causa de muerte; el segundo fue portador de miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia renal crónica, y estaba esperando entrar a diálisis cuando se produjo su muerte, también por causa sin determinar. Tres tíos maternos son portadores de miocardiopatía hipertrófica; dentro de la línea materna hay nueve parientes que no transpiran y diez que sufren dolor de manos y pies de distinta intensidad. Otros miembros de la familia presentan manchas en la piel.

El niño presenta un angioqueratoma extenso y lesiones, no sólo en la región pélvica, como es lo habitual, sino también en muslos, dorso, labios y mucosa oral y conjuntival. Además, tiene labios gruesos, arcos supraciliares marcados y párpados muy llenos, de aspecto edematoso, pero sin edema.

La madre tiene cuatro hijos: tres varones y una niña. Otro de de los niños también refiere episodios de dolor palmoplantar, pero ella piensa que está celoso y por eso imita los síntomas de su hermano enfermo, ya que, a diferencia de éste, él sí transpira.

Enfermedad de Anderson-Fabry

Fabry y Anderson, dermatólogo inglés, en 1898, fueron los primeros en describir esta rara enfermedad. Ambos la describieron paralelamente, sin saber que se referían al mismo cuadro ni que las manchas de la piel estaban asociadas con compromiso de otros órganos y sistemas. Fabry siguió a varios de estos pacientes, motivo por el cual la enfermedad lleva su nombre, aunque podría llamarse enfermedad de Anderson-Fabry.

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento de los lisosomas, caracterizado por deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A o ceramida trihexosidasa.
Los lisosomas, en su interior, degradan moléculas complejas para simplificarlas y luego sintetizar otras moléculas, o simplemente para deshacerse de ellas. En su interior hay múltiples enzimas que forman parte de diversas vías metabólicas; cuando falta alguna de estas enzimas, la sustancia que no está metabolizada no logra abandonar al lisosoma y se acumula en su interior. Éste es el mecanismo común de todas las enfermedades lisosomales.

Del punto de vista genético, es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X; el gen de la enzima se ubica en el brazo largo de dicho cromosoma. Su incidencia se estima en 1/40.000 hombres, de modo que, si bien es una enfermedad rara, en Chile, en teoría, habría alrededor de 200 casos. También puede afectar a las mujeres.

La ausencia de la enzima determina que no se produzca la reacción en la cual se libera galactosa, y la globotriaosilceramida se acumula en todos los tejidos que contienen lisosomas, principalmente en el endotelio vascular, en células musculares lisas, en células del tejido conectivo, en células glomerulares y tubulares renales.

Su acumulación en las células epiteliales corneales explica los depósitos corneales característicos; en el músculo cardíaco, la miocardiopatía hipertrófica; en las células del sistema nervioso autónomo, la sintomatología gastrointestinal y el dolor, que también se deben al depósito en las células endoteliales y de Küpffer, en los sinusoides hepáticos. Es decir, afecta prácticamente todos los tejidos.

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas comienzan, habitualmente, a los diez años de edad, aunque pueden aparecer desde los seis. Los primeros síntomas son el dolor y las parestesias, que suelen ser intermitentes y se localizan generalmente en las extremidades, por lo cual se atribuyen al crecimiento y no se les presta mayor atención.

La crisis Fabry constituye un episodio de dolor intenso, con compromiso del estado general, fiebre alta e incapacidad para realizar las actividades habituales. Pueden presentar fiebre recurrente, sin causa aparente, asociada con dolor y VHS elevada, lo que hace pensar en cuadros infecciosos.

En la adolescencia aparecen el angioqueratoma y las opacidades corneales. Destaca la falta de transpiración (anhidrosis), o sudoración disminuida, aunque no ocurre en todos los casos. También suele existir una intolerancia a los cambios extremos de temperatura o al ejercicio intenso.

A esta edad suele aparecer la proteinuria como signo inicial del compromiso renal. También se puede detectar globotriaosilceramida en el sedimento urinario. Los trastornos gastrointestinales son frecuentes. Pueden presentarse como crisis de dolor intestinal sin causa aparente, que muchas veces ocasionan una intervención quirúrgica, pensando en una apendicitis aguda, o bien como diarrea y náuseas.

En el adulto joven, algunos síntomas se van intensificando y otros pueden ir desapareciendo. El dolor muchas veces disminuye o desaparece, aunque es probable que en realidad el paciente se habitúe al síntoma y lo transforme en algo menos relevante. En esta etapa de la vida, el daño renal ya es evidente y se desarrolla una insuficiencia renal que, con frecuencia, exige que el paciente ingrese a programas de diálisis y trasplante renal en la tercera a cuarta décadas de la vida.

También a esta edad se presenta la disfunción cardiovascular, en forma de infartos, hipertrofia cardíaca o arritmias asociadas. Los pacientes portadores de esta enfermedad tienen mayor probabilidad de sufrir accidentes vasculares encefálicos, en etapas precoces de la vida, por compromiso cerebrovascular, con las consiguientes secuelas (hemiplejias, hemiparesias, etc). Las complicaciones pulmonares son de tipo restrictivo.

A pesar de que es una enfermedad ligada al cromosoma X, las mujeres también pueden verse afectadas, aunque en menor magnitud. Los datos del registro europeo de Fabry indican que las manifestaciones clínicas son similares en ambos sexos, aunque el compromiso renal es mayor en el hombre.

Una autora inglesa que recopiló una gran cantidad de datos en pacientes con Fabry, observó que, en hombres y mujeres, los síntomas, si bien son similares, se presentan en distintos porcentajes y momentos de la vida. El dolor suele aparecer más precozmente en los hombres y el compromiso renal es mucho mayor en ellos. En su serie, los pacientes que han necesitado trasplante renal son solamente hombres, generalmente sobre los 30 años. Por otra parte, los hombres fallecen, en promedio, a los 45 años, y llegan a vivir hasta los 55 años; las mujeres tienen mayor sobrevida. Además, el compromiso cutáneo es menor en ellas.

En el aspecto psicosocial, a lo largo de la vida se presentan distintos elementos. En las primeras etapas de la vida, los episodios de dolor sin explicación aparente generan serios conflictos para los pacientes: nadie les cree y con frecuencia terminan recibiendo terapia siquiátrica.

En la etapa adolescente, se agrega el problema de la relación con los pares; muchos pacientes tienen trastornos de la autoimagen por el compromiso dérmico del angioqueratoma. Posteriormente, viene la etapa de aceptación de la enfermedad y de su mal pronóstico, lo que también perturba a los pacientes y les origina cuadros depresivos.

Diagnóstico
Lo primero que hay que considerar es el cuadro clínico característico, que comprende miocardiopatía, insuficiencia renal, lesiones cutáneas y dolor, prácticamente en todos los casos. Todos nuestros pacientes habían sido evaluados por diversos especialistas, pero ninguno de éstos asoció los síntomas ni definió el cuadro.

La historia familiar es de vital importancia; siempre se debe indagar hasta varias generaciones anteriores. La confirmación diagnóstica se realiza mediante la determinación de la actividad enzimática de la alfa-galactosidasa A en los leucocitos plasmáticos. Se puede medir en lágrimas, orina, otros fluidos y tejidos. El estudio molecular, el estudio de heterocigotos y el estudio prenatal son otras alternativas diagnósticas. Esta última se realiza sobre vellosidades coriales o cultivos de amniocitos.

En el examen físico, el angioqueratoma aparece como una lesión solevantada que no desaparece con la presión, de color rojo oscuro, que se inicia como una isla y luego se difunde, a nivel del ombligo y también, en la conjuntiva. En la córnea aparecen lesiones radiadas que no se ven a simple vista, pero que un oftalmólogo puede reconocer y diagnosticar, ya que son características de esta enfermedad. La facies se caracteriza por labios gruesos, cejas marcadas y párpados rellenos, con un rostro bastante característico en la mayoría de estos pacientes, lo que también permite reconocerlos.

En el paciente que se presenta aquí, el diagnóstico se confirmó por medición de la actividad enzimática. Este examen es siempre diagnóstico en los hombres, no así en las mujeres; es una especie de mosaico, debido a que la inactivación de un cromosoma X u otro es aleatoria en los distintos tejidos y la enzima puede expresarse normalmente en algunos de ellos.

Según la proporción de cromosoma X mutado inactivado, será la gravedad de la expresión del déficit enzimático. Puede darse la situación de que la actividad medida en leucocitos sea normal, en presencia de una enfermedad de Fabry clínica, si estas células expresan el cromosoma X normal.

En 40% de la mujeres con enfermedad de Fabry sintomática hay actividad enzimática de laboratorio normal. No es posible diagnosticar el cuadro de portadora con la actividad enzimática, ni tampoco realizar el diagnóstico de la enfermedad. Sí es posible efectuar el diagnóstico molecular.

El gen causante de la enfermedad se ubica en el cromosoma X, tiene seis hexones y codifica para una glicoproteína precursora de 429 aminoácidos. Hasta ahora se han descrito al menos 239 mutaciones, muchas de las cuales son privadas, es decir, propias de cada familia, por lo que es difícil realizar una correlación genotipo-fenotipo.

Además, la expresión fenotípica de cada una de estas mutaciones varía, incluso dentro de la misma familia, o sea, con la misma mutación se pueden producir distintos cuadros clínicos.

Genograma familiar del caso clínico

El hermano menor es sintomático, aunque la madre no creía es sus síntomas. Tiene talla baja, su cara es similar a la de su hermano, presenta episodios de dolor y están empezando a aparecer las lesiones cutáneas. La madre, que es portadora obligada, tiene antecedentes de dolor leve y está iniciando una miocardiopatía hipertrófica.

Un hermano de la madre tiene el cuadro clínico completo, con dolor, angioqueratoma, miocardiopatía hipertrófica y depresión. Tiene 45 años de edad y está muy deteriorado. Otro hermano tiene angioqueratoma, miocardiopatía hipertrófica y talla baja; una hermana tiene angioqueratoma y miocardiopatía hipertrófica; su hijo es sintomático y tiene las mismas características físicas que sus primos. Tiene además un hermano y una hermana asintomáticos, pero la hermana tiene un hijo sintomático. Ellos viven en Nueva York, de modo que se les derivó al centro de Fabry de esa ciudad, donde confirmaron el diagnóstico. Otra hermana tiene dos hijos, uno de los cuales está en estudio.

En resumen, el árbol genealógico de esta familia es muy extenso; se puede distinguir varios casos, portadoras obligadas e individuos asintomáticos sanos.

Tratamiento

El tratamiento comprende el manejo sintomático, el soporte emocional y el consejo genético. En cuanto a este último, las mujeres portadoras tienen 50% de probabilildades de que sus hijos varones sean enfermos y sus hijas mujeres, portadoras. Los hombres afectados transmiten su único cromosoma X al 100% de sus hijas, las que son portadoras.

En el último tiempo ha surgido la alternativa de reemplazo de la actividad enzimática, la que ha motivado gran interés científico internacional. La terapia génica se ha intentado sin éxito y la deprivación de sustrato es otra posibilidad en estudio.

El manejo sintomático se centra en controlar el dolor, evitar ciertos precipitantes como el estrés, los cambios bruscos de temperatura, la exposición al calor y el ejercicio intenso, e insistir en una ingesta importante de líquidos. Se puede indicar manejo profiláctico del dolor con carbamazepina, pero es muy difícil, porque nada lo elimina completamente.
El angioqueratoma puede exigir tratamiento estético, en algunos casos, y los síntomas gastrointestinales se manejan en forma sintomática solamente.

En las complicaciones cardíacas se hace manejo antianginoso y, si es necesario, cirugía de bypass o marcapasos. El trasplante cardíaco tiene buenos resultados, porque la enfermedad no se reproduce, pues el tejido implantado tiene actividad enzimática normal.

Las nuevas terapias están dirigidas a aumentar el nivel enzimático. La terapia génica está en etapa experimental; el reemplazo enzimático ha tenido buenos resultados; y el trasplante de médula ósea no se ha utilizado, prácticamente, en esta enfermedad, como se ha hecho en otras enfermedades lisosomales. Otra alternativa es disminuir la producción de globotriaosilceramida mediante la privación de sustrato.

Terapia de sustitución enzimática
Inicialmente, la enzima se purificaba a partir de tejido placentario; actualmente se produce con tecnología recombinante. Este tipo de tratamiento ya tiene diez años de experiencia en otra enfermedad lisosomal, la enfermedad de Gaucher. El tratamiento consiste en la administración endovenosa de la enzima cada 15 días, con lo que mejora el dolor y la calidad de vida; disminuye el depósito endotelial en hígado, riñón, corazón y piel; se cupera la función renal y cardíaca, y el flujo cerebrovascular.

Estos buenos resultados están descritos en varios estudios, pero a corto plazo, con seguimientos hasta de un año, por lo que todavía no es posible concluir nada sobre los resultados definitivos.

Dos laboratorios, que producen enzimas recombinantes (Genzyme y TKT), han dirigido los estudios sobre distintos aspectos de la enfermedad. En un estudio realizado en Nueva York, se trató a 29 pacientes con 1 mg/kg de enzima EV cada dos semanas, frente a 29 pacientes de un grupo control. A todos se les evaluó con biopsia renal, cardíaca y de piel, además de otros parámetros.

Se utilizó un puntaje de depósito, que disminuyó en los pacientes tratados con la enzima durante 20 semanas. Luego de este plazo se comenzó a tratar al grupo placebo, cuyo puntaje también mejoró al cabo de seis meses. La mayoría de estos pacientes llegaron a quedar sin depósitos en los distintos tejidos, igual que el grupo tratado anteriormente.

Terapia de privación de sustrato
La disminución de la globotriaosilceramida mediante la privación de sustrato se efectúa hasta equiparar el grado de actividad enzimática residual; es decir, si hay actividad enzimática de 50%, se reducirá la producción de globotriaosilceramida a 50%, para así aprovechar bien la enzima residual.

Para esto, debe haber actividad enzimática residual y la privación de los fosfolípidos no debe afectar el funcionamiento normal de las células. En otras enfermedades lisosomales también es preciso que la terapia atraviese la barrera hematoencefálica, pero en este caso no es lo más importante.

Se ha utilizado una sustancia que inhibe una enzima previa, lo cual disminuye la producción de globotriaosilceramida y logra disminuir los depósitos tisulares. Esta sustancia se ha usado en animales y se ha visto que su respuesta es dependiente de dosis y razonablemente segura.

Lo anterior ha abierto una nueva opción de terapia en varios tipos de enfermedades lisosomales: ya se está probando en la enfermedad de Gaucher, en tratamientos combinados con la administración de enzima recombinante, con miras a mejorar la respuesta y abaratar el costo, que es la gran limitante de estas terapias.

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