Introducción

En la actualidad existe gran controversia sobre la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA) entre investigadores de distintas especialidades médicas: cardiólogos, nefrólogos y fisiólogos. La discusión se enfoca principalmente en la afirmación de que el riñón es el órgano más importante en el desarrollo de la HTA y quizás, el único causante.

Mecanismos de regulación de la presión arterial

La presión arterial por sí sola no tiene importancia si no se considera el flujo; la presión arterial existe porque existe flujo y, si éste es adecuado, no importa el valor de la presión; de hecho, hay personas con presión arterial media de 80 ó 90 mm Hg, mientras que otras necesitan 110 ó 120 mm Hg, por lo tanto lo importante es el flujo, es decir, el volumen que le llega a cada órgano para alimentarse y sobrevivir. Para lograr un flujo adecuado existe gran cantidad de mecanismos de control, porque si hubiera uno solo sería incapaz de mantener con vida al ser humano. Algunos de estos mecanismos son muy rápidos, como el que depende de los barorreceptores, sin los cuales la mitad de los pasajeros se desmayaría cuando un avión cae en un pozo de aire.

Cuando una persona con presión arterial media de 100 mm Hg presenta un episodio hipertensivo, con aumento brusco de su presión arterial 145 ó 150 mm Hg, los barorreceptores desencadenan un reflejo que baja la presión en segundos o minutos, aunque no al nivel original; la diferencia entre lo compensado y lo que se dejó compensar se llama ganancia y se puede cuantificar. Si de los 50 mmHg que se elevó la presión se recuperaron 40 mm Hg, la ganancia es 40/10, es decir, 4 (Fig. 1). Si ese proceso hipertensivo aumenta aún más la presión arterial, ésta se va a volver a elevar y los barorreceptores la van a volver a bajar, pero en forma menos eficaz; tal vez sólo se recuperen 20 mm Hg y si se hace la división 20/20 se obtiene 1 (Fig. 1). Al final los barorreceptores van a sufrir una reacomodación, lo que permite tolerar valores de presión más elevados (Fig. 2

Figura 1. Respuesta inmediata de los barorreceptores al aumento de la tensión arterial sistémica.

Figura 2. Respuesta de los barorreceptores al aumento de la tensión arterial sistémica: reacomodación.

En el otro extremo del espectro está el riñón, que en condiciones normales, frente a un impulso hipertensivo es capaz de filtrar todo lo necesario hasta llevar la presión a niveles basales, porque es el único órgano con capacidad infinita de compensación. Esto lo demostró Guyton cuando midió la respuesta de algunos sistemas de compensación de la tensión arterial, entre ellos, los barorreceptores, los quimiorreceptores y el sistema de respuesta isquémica del sistema nervioso central, y encontró que todos estos sistemas respondían de manera rápida, pero estas respuestas se tendían a agotar y equilibrar (Fig. 3).

Figura 3. Grado de respuesta de algunos sistemas de regulación de la presión arterial.

El sistema renina angiotensina (SRA) se activa más tardíamente, a los dos o tres minutos, pero continúa actuando durante horas y luego tiende a estabilizarse, en tanto que la aldosterona es aún más lenta y persiste en el tiempo; el único sistema lento es el del riñón, aunque es rápido para eliminar agua. Esto llevó a Guyton a señalar que el riñón es responsable de muchos de los mecanismos que regulan la presión arterial, algunos de los cuales operan de manera rápida y otros, lentamente, pero sólo uno es capaz de compensar de manera infinita si se le da tiempo suficiente para que sus funciones reguladoras alcancen el estado de equilibrio o balance (1). A partir de esto estableció la curva de diuresis por presión (Fig. 4), que se obtiene al graficar la presión arterial media, en el eje de las abscisas, y la ingesta y excreción de sal, en el de las ordenadas. Cuando la presión arterial media es muy baja, entre 40 y 60 mm Hg, no hay flujo al riñón, pero en la medida en que la presión aumenta el flujo sanguíneo aumenta, hasta que llega a 90 ó 100 mm Hg. A partir de esta cifra el flujo sanguíneo se estabiliza, no importa cuánto aumente la presión arterial, debido a la constricción de las arteriolas aferentes, que se contraerán más en la medida en que la presión aumente, para mantener la autorregulación. Esta cualidad también la comparte el cerebro.

Figura 4. Curva de diuresis por presión.

Cuando la presión llega a niveles exagerados, lo que depende de cada individuo, por ejemplo en un niño de seis años pueden ser 150 ó 160 mmHg, mientras que en un adulto con HTA de larga data será mucho más, el flujo aumenta, lo que constituye la hipertensión maligna, que en el cerebro causa encefalopatía hipertensiva. Cuando la presión arterial está en niveles normales, cualquier aumento de ella produce aumento en la excreción de sal; en realidad, aumentos muy leves probablemente no se deban a cambios en la presión, sino a cambios de volumen que son sensados por receptores de baja presión presentes en las aurículas, receptores que detectan pequeños cambios de volumen, envían esta información al cerebro y éste ordena al riñón retener o eliminar sodio, para mantener la presión dentro de los niveles normales, aunque lo importante es mantener el flujo. El hipertenso tiene una curva similar a la normal, pero está desplazada a la derecha: para eliminar la misma cantidad de sal necesita 110 ó 120 mmHg en vez de 100, o sea, necesita mayores niveles de presión arterial para excretar la cantidad de sal que el normotenso excreta con mínimos cambios en su presión. La curva de diuresis por presión expresa la necesidad de aumentar la presión para mantener el balance salino, porque el riñón del hipertenso no elimina la sal como corresponde, con el consiguiente riesgo de congestión pulmonar. En la hipertensión maligna, los niveles tensionales necesarios para mantener el balance salino son muchísimo más altos.

Rol del riñón en la patogenia de la hipertensión

Frente a lo expuesto surgió la siguiente pregunta: ¿Se eleva la presión arterial en una persona porque debe mantener el balance, o se eleva porque es incapaz de mantener el balance y acumula sal para elevar la presión arterial? Una respuesta tentadora es plantear que cuando los riñones comienzan a fallar, pierden su capacidad para eliminar sal y agua y entonces aumenta la presión arterial, para lograr de nuevo el balance.

La teoría de Dahl dice que la incapacidad del riñón para eliminar sal se debe a un defecto en el riñón y que éste es el responsable de la génesis de la HTA. Para comprobar esto trabajó con dos grupos de ratas: uno no tenía respuesta hipertensiva a la sal y el otro era sal sensible (2). A las ratas sal resistentes les trasplantó un riñón de rata sal sensible y viceversa. Las ratas que recibieron el riñón resistente a la sal mantuvieron niveles normales de presión, mientras que las ratas con el riñón sal sensible subieron su presión arterial, es decir, con el riñón se transmitía la hipertensión. Además, Dahl reportó que si a estas ratas que no desarrollaban HTA se les administraba una dieta con 8% de sal, a pesar de tener un riñón sal resistente, eventualmente se volvían hipertensas. Por lo tanto, según este estudio, con el riñón se transfería la HTA o la ausencia de HTA. En otros modelos con ratas espontáneamente hipertensas, el mejor modelo de HTA esencial, se observó que el trasplante de riñón de una rata hipertensa a otra no hipertensa la hace volverse hipertensa, y viceversa (3).

Rettig (4) trabajó con ratas híbridas (F1) obtenidas a partir del cruce entre ratas espontáneamente hipertensas (SPSHR) con ratas normotensas (WKY), hasta que logró histocompatibilidad para que el trasplante no fuera rechazado, porque en ese caso no se habría podido saber si la hipertensión se debía o no al rechazo (Fig. 5). Se encontró que cuando a las ratas F1 se les trasplantaba un riñón WKY o un riñón de rata F1, la presión se mantenía normal; por el contrario, cuando se trasplantaba un riñón de rata SPSHR se tornaban hipertensas al recibir una dieta alta en sodio. Entonces, en ratas que son modelos de HTA esencial, la hipertensión o normotensión van junto con el riñón trasplantado.

Figura 5. Presión arterial sistólica en receptores de riñón de donantes SHRSP, WKY y F1 (Rettig R. Am J Physiol 1989).

El mismo grupo de Rettig utilizó ratas BB.1K, normotensas e histocompatibles, para evitar rechazos postrasplante (5). Ratas espontáneamemente hipertensas (SHR), con nefrectomía bilateral, recibieron riñones de estas ratas BB.1K, con lo cual disminuyeron sus niveles de presión arterial (Fig. 6).

Figura 6. Disminución persistente de la presión arterial media en ratas SHR con nefrectomía bilateral receptoras de riñones de donantes BB.1K (Rettig R. Hypertension 2005).

En estudios más recientes se han ocupado las llamadas ratas congénicas, que son genéticamente idénticas, con excepción de un locus genético. Se sabe que el cromosoma 1 de rata tiene una región con un loci que influye sobre la presión arterial y se investigó si este loci media su efecto a través del riñón (6); para ello se utilizó un linaje congénico (WKY.SHR-Sa), que posee las regiones cromosómicas relevantes de las ratas espontáneamente hipertensas y su linaje parental, la rata WKY, ya que ambos linajes son histocompatibles. Se comparó el efecto de trasplantar un riñón de rata congénica o de WKY, en la quinta o sexta semana de vida, a ratas WKY con nefrectomía bilateral. La presión arterial fue significativamente mayor en las ratas con dos riñones WKY.SHR-Sa, en comparación con los WKY; esta diferencia relacionada con el genotipo se mantuvo en ratas nefrectomizadas en forma unilateral. Las ratas WKY que recibieron riñones de las WKY.SHR-Sa tuvieron cifras tensionales significativamente mayores que las que recibieron riñones de ratas WKY. Se concluyó que la mayor proporción del efecto sobre la presión arterial de este loci es mediado a través del riñón.

En el ser humano, el primer trabajo relacionado fue el de Curtis (7), que estudió a seis pacientes hipertensos con insuficiencia renal crónica terminal secundaria a HTA, por lo que fueron trasplantados con riñones de personas normotensas y luego del trasplante normalizaron su presión arterial (Fig. 7). El autor concluyó que los trasplantes de riñón de donantes normotensos a pacientes nefrectomizados normalizan la presión arterial.

Figura 7. Presión arterial pre y postrasplante de riñones de donantes normotensos. (Curtis J. N Engl J Med 1983).

Hubiese sido interesante ver los resultados inversos, pero no sería ético. Sin embargo, Guidi, en Italia, (8) consignó la procedencia de los riñones trasplantados y catalogó al donante como donante negativo si tenía presión arterial normal, o positivo si era hipertenso (Fig. 8). Al analizar los datos notó que en los pacientes con riñones de donantes negativos la incidencia de HTA era muy baja, mientras que un gran número de los que recibieron riñones de hipertensos, desarrollaron HTA. Luego separó a los que antes del trasplante eran normotensos y vio que, si le trasplantaban riñones normotensos, la mayoría seguían siendo normotensos, mientras que gran parte los que recibieron riñones de hipertensos se volvieron hipertensos. Lo mismo ocurrió en los casos inversos. Nuestro equipo realizó un estudio similar a éste y demostró lo mismo en un total de 22 pacientes normotensos o hipertensos que recibieron trasplante de donantes normotensos o hipertensos (Fig. 9).

Figura 8. Trasplante de riñones con diferente familiaridad para HTA (Guidi E. J Am Soc Nephrol 1996).

Figura 9. Distribución de presión arterial media antes de la hemodiálisis y 6 meses postrasplante renal. (Juncos L et al. I.A.S.H. 2005).

En resumen, tanto los estudios en animales como en humanos demuestran claramente que se puede transportar la HTA con el riñón. El estudio de Tobian (9), en animales, demostró, mediante una curva de diuresis por presión, que a medida que aumenta la HTA aumenta la excreción de sodio. La rata espontáneamente hipertensa también aumenta la excreción de sodio en la medida que aumenta la HTA, pero de manera mucho más lenta; por ejemplo, una rata normal elimina 25 a 30 microequivalentes de sodio con 100 mmHg, mientras que una rata hipertensa con cifras tensionales de 130-135 mmHg elimina la misma cantidad de sodio. Cuando se comparan ambos grupos, lo primero que se encuentra es una diferencia en el flujo plasmático: en cualquier punto de la presión arterial media, el flujo plasmático renal de las ratas hipertensas es inferior al de las ratas normotensas; si tienen menos flujo puede haber obstrucción, hiperactividad vascular o enfermedad vascular. Una serie de trabajos demuestran que las ratas espontáneamente hipertensas tienen arteriolas eferentes más pequeñas, flujo plasmático renal y filtrado glomerular más bajo, curva de diuresis por presión anormal, niveles más altos de tromboxano B2 y reactividad vascular más alta.

En otro estudio se observó que inyecciones de aceltilcolina en dosis crecientes producen vasodilatación a nivel renal, pero esta vasodilatación es menor en ratas espontáneamente hipertensas. Ocurre lo mismo cuando se inyecta bradiquinina, que es un estimulante positivo de oxido nítrico (Fig. 10)

Figura 10. Efecto de aceltilcolina y de bradiquinina en flujo renal en ratas WKY y SHR en 8 semanas.

Los seres humanos se evalúan de otra manera. En el estudio de van Hooft (10) se comparó a personas con antecedentes familiares de HTA, que se sabe son potencialmente hipertensos, con personas sin estos antecedentes familiares. Para esto se estudiaron tres grupos: los que tenían ambos padres normotensos, los que tenían un padre normotenso y los que tenían ambos progenitores hipertensos; y se estudió el flujo plasmático a tres edades: a los 11, 18 y 27 años de edad. A los 11 años, los niños con ambos padres normotensos o un padre hipertenso tenían un flujo plasmático renal muy parecido, mientras que en los que tenían dos padres hipertensos el flujo plasmático renal desciendía bastante. A los 18 años los con sólo un padre hipertenso se diferenciaban claramente de los que no tenían ningún padre hipertenso y no había mayor diferencia entre tener uno o ambos padres hipertensos. A los 27 años las diferencias se mantenían. Esto significa que existe un defecto circulatorio que disminuye el flujo plasmático renal, que puede ser el origen de esta curva de diuresis por presión anormal (Fig. 11).

Figura 11. Flujo plasmático renal en etapa prehipertensiva. (van Hooft IM. N Engl J Med 1991).

Rol del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Hay dos aspectos que los nefrólogos tienen muy integrados a su labor: la importancia del sistema renina angiotensina (SRA) y la relación sodio/volumen. Con respecto al SRA, Rettig publicó en 1994 un trabajo en ratas WKY y espontáneamente hipertensas (11). Cuando se trasplantan los riñones de estas ratas a cepas híbridas el SRA cae, al contrario de lo esperado; por lo tanto, estos niveles bajos de renina, angiotensina y aldosterona indican que este sistema no es fundamental. Por este motivo, cuando se publica algo sobre este sistema aparecen muchas dudas sobre la patogénesis de la HTA. En el estudio de Grim (12), realizado en seres humanos, se comparó las curvas de excreción de sodio en personas sanas sin antecedentes familiares de HTA, con las de personas sanas con antecedentes de HTA. Cuando se les expuso a una carga salina, los pacientes con antecedentes familiares negativos eliminaban mejor la sal que los pacientes con antecedentes positivos (Fig. 12). Cuando se midió la actividad de la renina plasmática después de la carga salina, los pacientes con antecedente de HTA tenían renina muy baja, lo cual indicaría que la carga salina tuvo un efecto mucho mayor en el hipertenso que en el normotenso.

Rol del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Hay dos aspectos que los nefrólogos tienen muy integrados a su labor: la importancia del sistema renina angiotensina (SRA) y la relación sodio/volumen. Con respecto al SRA, Rettig publicó en 1994 un trabajo en ratas WKY y espontáneamente hipertensas (11). Cuando se trasplantan los riñones de estas ratas a cepas híbridas el SRA cae, al contrario de lo esperado; por lo tanto, estos niveles bajos de renina, angiotensina y aldosterona indican que este sistema no es fundamental. Por este motivo, cuando se publica algo sobre este sistema aparecen muchas dudas sobre la patogénesis de la HTA. En el estudio de Grim (12), realizado en seres humanos, se comparó las curvas de excreción de sodio en personas sanas sin antecedentes familiares de HTA, con las de personas sanas con antecedentes de HTA. Cuando se les expuso a una carga salina, los pacientes con antecedentes familiares negativos eliminaban mejor la sal que los pacientes con antecedentes positivos (Fig. 12). Cuando se midió la actividad de la renina plasmática después de la carga salina, los pacientes con antecedente de HTA tenían renina muy baja, lo cual indicaría que la carga salina tuvo un efecto mucho mayor en el hipertenso que en el normotenso.

Figura 12. Tasa de excreción de sodio en normotensos con y sin antecedentes familiares de HTA esencial (Grim C. Hypertension 1980).

Un ratón con un riñón trasplantado WKY (normotenso) tiene un balance bajo de sodio con una dieta de un 0,6% de sal, siendo el balance positivo. Esta situación ocurre en las ratas, pero no en los seres humanos, porque las ratas no dejan de crecer hasta el día que mueren, por lo que siempre están en balance positivo. A otro grupo de ratas les trasplantaron un riñón de rata espontáneamente hipertensa y también les dieron una dieta de 0,6% de sodio; este grupo acumuló mucho más sodio que el de las ratas con riñón WKY. Si a este grupo con riñón de rata hipertensa se le da una dieta baja en sodio (0,2%) se obtiene una curva similar a la de rata normotensa con dieta 0,6%. Entonces, el gran marcador de los hipertensos, sean trasplantados o no, es la menor capacidad para manejar la sobrecarga salina.

El Dr. St Lezin, en 1997, (13) desarrolló ratas congénicas a partir de ratas espontáneamente hipertensas (SHR), a las que sometió a una serie de cruces hasta que logró transferirles una porción del cromosoma 1 de la rata café noruega normotensa, con lo que obtuvo la rata congénica CSHR, que incluye el gen normotensivo, por lo que tiene la presión 15 mmHg más baja. Churchill, en 2001, (14) nefrectomizó ratas SHR y les trasplantó un riñón SHR, con lo cual la presión se mantuvo elevada; pero, cuando a una rata espontáneamente hipertensa le trasplantó un riñón congénico, la presión arterial bajó. Lo novedoso fue que cuando a una rata congénica le colocó un riñón hipertenso, la presión arterial también bajó, lo que se interpretó como que había algo fuera del riñón que bajaba la presión arterial y concluyeron que el riñón no es imprescindible para desarrollar HTA. El problema de este estudio es que las presiones arteriales que bajaron se mantuvieron dentro de los límites de autorregulación, por lo tanto, la perfusión no estaba comprometida y seguramente la rata retuvo un poco de sal. Esa autorregulación requiere una pequeña dilatación aferente, porque si no caería el flujo ante la menor presión arterial, lo cual permite bajar la excreción de sal. El balance de sodio se restableció a una menor presión arterial permitida por el riñón, porque no se afectó la perfusión. En suma, este estudio no demuestra que existan mecanismos extrarrenales que puedan causar o mantener la presión arterial.

Los seres humanos tienen angiotensina I (AT I), mientras que las ratas tienen AT1A y AT1B, siendo éstos los mayores responsables de los efectos de la angiotensina. En un trabajo del año 2005, que causó gran controversia, se eliminaron los receptores para angiotensina I en un grupo de ratones (15); a ratas normales se les trasplantó un riñón normal, para que sirvieran como grupo control, con una presión de 118 mmHg. Cuando a las ratas sin receptor se les trasplantaron riñones de ratas con receptor, la presión arterial bajó, lo que sugiere que algo causa la caída de la presión arterial, pero no está en la rata, porque el receptor de angiotensina está presente en el riñón. Se tomó una rata espontáneamente hipertensa y se le colocó un riñón sin receptores y también bajó la presión; sin duda, en este último caso el efecto lo causó el riñón, porque al no tener receptores la presión bajó porque no había efecto de angiotensina. En el primer caso el riñón sí tenía receptores y debería haber respondido, sin embargo, la presión bajó y en esto se basaron los autores para decir que no se necesita del riñón para bajar la presión arterial.

Mendelson publicó en 2005 (16) un trabajo en el cual se preguntó si el riñón siempre es el que provoca la hipertensión; ahora se puede decir que no es la única causa, pero es la más frecuente y la más importante. El hecho de que el riñón sea infinito en su capacidad de compensar se debe a que la regulación renal es física, depende de la filtración, en cambio en los vasos sanguíneos depende de respuestas metabólicas y neurohormonales que no pueden seguir para siempre; de hecho, si un vaso se contrae en forma permanente se necrosa. Por otro lado, la hipertensión podría ser resultado de anormalidades intrínsecas de la vasculatura, pero es difícil pensar que ésta tenga una maquinaria neurohumoral tan sofisticada; es probable que todo esto exista para mantener el flujo. No queda claro si el riñón sea el único responsable, pero un riñón normal debería compensar.

Frente a una ingesta de sal los organismos aumentan su volumen extracelular, pero un sujeto normal no se vuelve hipertenso, sólo presenta un leve aumento del retorno venoso al corazón; las aurículas, los ventrículos y los vasos pulmonares detectan ese aumento con los receptores de baja presión, informan al cerebro y éste induce diuresis por volumen; con estas adaptaciones, la presión arterial sigue normal y se alcanza el balance salino. Si el riñón tiene alguna alteración, como ocurre, por ejemplo, en obesos con altos niveles de insulina, se produce acumulación de sal, de modo que la diuresis por volumen resulta inadecuada, por lo que se hace necesario elevar la presión para inducir la diuresis por presión, que es característica de los hipertensos. Si ese paciente, a pesar de la diuresis por presión, no alcanza a eliminar suficiente sal, va a presentar congestión cardiopulmonar e insuficiencia cardiaca, la que va a compensar con una gran expansión del volumen extracelular para lograr que el riñón mantenga la diuresis. La pregunta que surge es si el aumento de la presión arterial produce aumento en la excreción de sodio y qué otro fin tiene la elevación de las cifras tensionales.

Conclusiones

• A largo plazo, el riñón es el principal responsable de los niveles de presión arterial.
• En la patogénesis de la HTA genética, el riñón es dominante; los mecanismos hereditarios específicos son desconocidos, pero todos los que se han descrito hasta este momento son renales, como la deficiencia de quinasas.
• Para entender cómo los cambios en la función renal se traducen en HTA será necesario estudiar el balance hidrosalino, los sistemas neurohumorales y la hemodinamia extrarrenal.

Referencias

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4. Rettig R, Stauss H, Folberth C, Ganten D, Waldherr B, Unger T. Hypertension transmitted by kidneys from stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol 1989; 257: 197-203.
5. Rettig R, Grisk O. The kidney as a determinant of genetic hypertension: evidence from renal transplantation studies. Hypertension 2005; 46(3): 463-468.
6. Clemitson JR, Pratt JR, Frantz S, Sacks S, Samani NJ. Kidney specificity of rat chromosome 1 blood pressure quantitative trait locus region. Hypertension 2002; 40(3): 292-297.
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8. Guidi E, Menghetti D, Milani S, Montagnino G, Palazzi P, Bianchi G. Hypertension may be transplanted with the kidney in humans: a long-term historical prospective follow-up of recipients grafted with kidneys coming from donors with or without hypertension in their families. J Am Soc Nephrol 1996; 7(8): 1131-1138.
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10. van Hooft IM, Grobbee DE, Derkx FH et al. Renal hemodynamics and the renin-angiotensin-aldosterone system in normotensive subjects with hypertensive and normotensive parents. N Engl J Med 1991; 324(19): 1305-1311.
11. Rettig R, Buch M, Gerstberger R, Schnatterbeck P, Paul M. Effects of kidney transplantation on the renin-angiotensin systems of the recipients. Kidney Int 1994; 46(6):1536-1538.
12. Grim C, Luft FC, Miller JZ, Rose RJ, Christian JC, Weinberger MH. An approach to the evaluation of genetic influences on factors that regulate arterial blood pressure in man. Hypertension 1980; 2: I34-42.
13. St Lezin E, Liu W, Wang JM et al. Genetic isolation of a chromosome 1 region affecting blood pressure in the spontaneously hypertensive rat. Hypertension 1997; 30(4): 854-859.
14. Churchill PC, Churchill MC, Bidani AK, Kurtz TW. Kidney-specific chromosome transfer in genetic hypertension: the Dahl hypothesis revisited. Kidney Int 2001; 60(2): 705-714.
15. Crowley SD, Gurley SB, Oliverio MI et al. Distinct roles for the kidney and systemic tissues in blood pressure regulation by the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2005; 115(4): 1092-1099.
16. Mendelsohn ME. In hypertension, the kidney is not always the heart of the matter. J Clin Invest 2005; 115(4): 840-844.