Introducción

La idea inicial de esta reunión, ha sido tratar de referirnos específicamente a los dos grupos de pacientes más comprometidos por las infecciones micóticas, tal como fue nombrado en el caso de Aspergillus: los pacientes neutropénicos o trasplantados con una grave inmunosupresión y el otro gran grupo se refiere a los pacientes que están hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos y en esa situación clínica lo más frecuente son las infecciones invasivas por Candida.

Candidiasis

La Candida es un hongo levaduriforme, unicelular, que se reproduce por yemación y adopta formas de hifas y pseudohifas. Esto es importante porque los Aspergillus sólo adoptan formas de hifas, una especie de pelitos que se ven en forma macroscópica.

Hay más de 200 especies identificadas, pero hay un grupo reducido de ellas que son patógenas para el hombre; dentro de ellas la más importante es la Candida albicans; pero en el último tiempo están predominando otras especies como C. tropicalis y pseudotropicalis. Esto tiene una importancia fundamental porque este grupo, que se define como Candida no albicans, es, en general, más resistente a los tratamientos que uno aplica habitualmente, de manera que ya no es de importancia secundaria que se trate de identificar la especie, porque de ello va a depender la orientación del tratamiento.

El reservorio de la Candida es animal, humano y principalmente el tracto gastrointestinal, pero se puede encontrar en el suelo, en alimentos, el aire, etc.

Dada la acumulación de pacientes susceptibles, se han descrito brotes intrahospitalarios, pero no es lo más habitual, lo común es que se comporte como infección oportunista aislada.

Ha habido un aumento de las infecciones graves por Candida, tanto en los pacientes inmunocomprometidos como en los pacientes críticos de la UCI, y en estos últimos los episodios de infección en general ocupan el cuarto o quinto lugar, detrás de las sepsis por gramnegativos y el gran repunte que han tenido los grampositivos. De las infecciones micóticas nosocomiales, el 80% corresponde a infecciones porCandida, en el otro 20% el más importante es Aspergillus, sobre todo en inmunocomprometidos. Lo otro destacable es que la mortalidad sigue siendo elevada, entre 25 y 30% dependiendo de las distintas series.

En general para que la Candida, que vive con nosotros, pueda transformarse en un patógeno, debe sobrepasar varias barreras, a saber:

• La integridad de piel y mucosas. La quimioterapia, la cirugía digestiva, el uso de catéteres i.v., sondas vesicales, etc., alteran la integridad y por tanto permiten la penetración de los hongos.
• La segunda barrera es el control en el intestino por la microbiota residente, que evita que la Candida tenga un sobrecrecimiento. Si usamos antimicrobianos de amplio espectro, en especial por tiempo prolongados, se alterará la microbiota y la Candida tendrá la oportunidad de crecer.
• La tercera barrera son los neutrófilos, que tratan de destruir las Candida que logran entrar, por lo tanto si tenemos un pacientes con una neutropenia primaria, por neoplasia hematológica o inducida por quimioterapia, vamos estar en condiciones de que la Candida produzca una infección.

Por lo tanto entre los factores generales de riesgo, están: la neutropenia primaria y secundaria, el uso de antibióticos de amplio espectro, el catéter de vía venosa central, la colonización previa por Candida, la gran cirugía (por ej. cirugía digestiva debido a la apertura de varias capas), cirugía complicada, intervenciones múltiples, estadía prolongada en UTI, y todas las condiciones que vemos frecuentemente en UTI.

Hay otros factores de riesgo relacionados con un manejo inadecuado de catéteres, por ejemplo en hemodiálisis, nutrición parenteral en la etapa activa, especialmente con soluciones muy hipertónicas. El uso de esteroides, inmunosupresores, la ventilación mecánica per se, el hecho de que haya barreras sobrepesadas, pacientes con sedación o sedoparalización con todos sus reflejos disminuidos, la presencia de diabetes mellitus, que altera la función macrofágica de los neutrófilos y los catéteres venosos periféricos y urinarios.

Con respecto a las formas clínicas de candidiasis, se pueden producir infecciones superficiales o localizadas, en la piel o en las mucosas; también hay algunas onicomicosis e intértrigos candidiásicos, que son de menor gravedad. Existen las infecciones invasoras, en que hay una forma localizada, que puede comprometer distintos órganos pero de manera focal, y la candidiasis diseminada que se refiere a la infección de la Candida en forma profunda con compromisos a distintos niveles: SNC, cardíaco, renal, ocular, urinario e incluso a nivel pulmonar. Esta situación es importante de recalcar porque, en general, la neumonia por Candida, es un evento infrecuente, que se da en pacientes con inmunosupresión terminal. En las UCI es muy frecuente ver que en las secreciones tomadas directamente por aspirado traqueal o a través de un tubo endotraqueal, se recupera Candida y muchas veces esto ha sido sólo una colonización. A veces los médicos tratantes se ven tentados a tratarlos como si fuera una infección pulmonar por Candida, pero se debe recordar que esto es muy infrecuente.

La forma sistémica, es la que se puede presentar en los pacientes en UTI. Por ejemplo, candidiasis orofaríngea, esofagitis por Candida, con exudado algodonoso, diseminación hematógena con compromiso hepático y esplénico con múltiples abscesos.

En una candidiasis diseminada de un paciente con neutropenia relacionada a reacción a una droga, se produjeron múltiples pequeños abscesos en riñón, lesiones en piel, que son pequeñas lesiones diseminadas. Un paciente con una leucemia y neutropenia hizo un absceso profundo en la zona muscular. Se sacó un extendido y se vio la reproducción por yemación.

Con todos estos factores de riesgo en un paciente en UTI, debemos sospechar precozmente la posibilidad de que tenga infección por Candida, especialmente en los análisis que se hacen en pacientes que llevan más de 15 días en UTI, con evolución tórpida, compromiso multiorgánico y un síndrome de respuesta inflamatoria activa; cuando hay varios cultivos negativos de distintas localizaciones, si el paciente requiere drogas vasoactivas, reanimación, ventilación, etc., la posibilidad de que detrás de esto haya una candidiasis sistémica debe ser planteada desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico.

Diagnóstico

Lo ideal es cultivar el hongo en la sangre, en líquidos como LCR, líquido articular, líquido pleural etc., o demostrar su presencia en tejidos mediante estudios histopatológicos.

El rendimiento de los hemocultivos es bajo, hasta 50% de positividad solamente, incluso en cuadros en los que una autopsia posterior reveló que el paciente tenía una candidiasis diseminada.

En el último tiempo, con nuevas técnicas microbiológicas, hemocultivos automatizados, técnicas de lisocentrifugación, han ido subiendo los porcentajes, pero lo más importante es hacerlos precozmente, en el momento de la sospecha.

El fondo de ojo es un método de ayuda diagnóstica importante. La endoftalmitis que produce la Candida, ya sea como abscesos retinales, abscesos vítreos o vitritis, es muy específica; si bien es cierto que es infrecuente, cuando se encuentra es bastante categórica. La frecuencia es baja, alrededor del 10 a 30%.

La medición de anticuerpos en sangre es otra alternativa diagnóstica pero tiene bajo rendimiento, sobre todo en pacientes que están gravemente inmunocomprometidos y que a pesar de desarrollar la enfermedad no desarrollan anticuerpos. Los antígenos en la sangre también tienen bajo rendimiento; en algún momento estuvieron muy de moda y era muy común hacer antigenemia de Candida y guiarse por la subida o bajada de los antígenos, pero la verdad es que se demostró que no tenían ningún valor y se pueden dar situaciones como que el paciente tiene una candidiasis demostrada con títulos bajos o pacientes con títulos altos y tenían solamente candidiasis localizadas o superficiales sin una correlación directa.

Tratamiento

Enfrentados a esta situación debemos plantearnos el tratamiento, que es básicamente:

• Antifúngico;
• Cirugía cuando corresponda;
• Manejo de la condición basal, que se refiere, por ejemplo en pacientes diabéticos, al manejo de sus glicemias, etc.;
• Terapia de sostén, que es lo que se ha hecho en los últimos 40 en las unidades de tratamiento intensivo.

Antifúngicos
Las alternativas de tratamiento para los hongos no son muchas, y las que existen no son todas eficaces, considerando que la mayoría de las que se disponían hasta hace muy poco tiempo, actuaban prácticamente en las mismas zonas. Lo que más conocemos hasta ahora son los polienos cuyo representante más importante es la anfotericina, los derivados azólicos y las alilaminas que actúan en la síntesis de ergosterol en la membrana celular.

En este último tiempo se han desarrollado otros tipo de antifúngicos, que actúan a distinto nivel especialmente en la síntesis de la pared celular, que es exclusiva del hongo, que da dos ventajas muy importantes a todos estos nuevos grupos de antimicóticos en desarrollo:

1. Por el hecho de actuar en sitios diferentes, lo que es extremadamente importante para el sostén del hongo, tiene resultados bastantes esperanzadores.
2. Como la pared celular es una estructura propia del hongo, los efectos adversos que se producen cuando actúan sobre ergosterol (que son derivados esterólicos que están presentes en todas las membranas del organismo), no se producen.

Los antimicóticos actúan en distintos lugares. La gran mayoría de los antifúngicos actúan a nivel de la membrana celular y los nuevos que están en desarrollo, actúan a nivel de pared celular.

Anfotericina B
Es el antimicótico con el que se tiene mayor experiencia, es la droga conocida de mayor espectro antifúngico, especialmente en lo que se refiere a cubrir tanto a los hongos de tipo unicelular como los hongos de tipo Aspergillus o Mucor. Por lo tanto es el patrón de referencia con el cual comparamos los diferentes tratamientos.

Tiene una serie de desventajas derivadas de la infusión, produce una reacción adversa que consiste en que cuando se está infundiendo puede provodar calofríos, hipotensión, reacción de tipo anafiláctico, etc. Además tiene reacción adversa por acumulación en los tejidos, la más conocida es el daño renal, la anfotericina es muy nefrotóxica y produce a veces lesiones irreversibles sobretodo a nivel tubular, trastornos graves en la regulación del potasio, con una gran pérdida de potasio y esto, particularmente en las UCI, es extraordinariamente sensible. En nuestra práctica nos ha correspondido vivir experiencias en pacientes cardiópatas en UTI, con hemodinamia muy lábil, con hipokalemia inmanejable, arritmia y fallecimiento debido a hipokalemias refractarias a pesar de la infusión continua.

En el último tiempo, han aparecido formulaciones lipídicas, de las que hay tres tipos:

• Complejos lipídicos (ABLC).
• Dispersión coloidal (ABCD).
• Anfotericina B liposomal (AMBISOME) en que se aprovecha una mayor llegada directa al hongo a través de esta molécula que lo transporta y a su vez una menor cantidad de efectos colaterales.

El usar este tipo de formulaciones lipídicas no es exclusivo de la anfotericina, ya que también se han utilizado aminoglucósidos en estas formulaciones. En general se reserva para cuadros refractarios, pero cada vez se está viendo su uso con mayor frecuencia; su costo es aún muy elevado.

Durante algún tiempo, se concibió la idea de utilizar estas formulaciones lipídicas. Se pensó en colocar la anfotericina, ya no en el suero, sino en los lípidos para la nutrición parenteral, es decir una formulación lipídica hecha en Chile (a pesar de que se había probado en varias partes del mundo), la verdad es que el resultado fue bastante malo, porque había una interacción de tipo farmacológica y se producían algunos radicales que llevaban a daño endotelial grave, de manera que su práctica está proscrita.

Fluconazol
Este es el segundo grupo que ha tenido un gran auge en el último tiempo. Es de la familia de los triazoles, tiene una vida media larga, muy buena biodisponibilidad y penetración a la barrera hematoencefálica. Se absorbe por vía oral, por lo tanto uno puede hacer switch terapia, es decir, se comienza con terapia i.v. y luego se pasa a la vía oral, con una sola dosis al día. Tiene muy pocos efectos colaterales que pueden ser hepáticos.

La desventaja es que no es fungicida, como la anfotericina, sino fungiestático, entonces dependerá también de la capacidad del paciente de enfrentar esto; como la característica común de los pacientes que presentan cuadro de micosis invasiva es la inmunosupresión, esto es un problema. En la actualidad se acepta que en pacientes críticos no neutropénicos, en quienes se demuestre una candidemia y haya alto riesgo al usar anfotericina, se puede utilizar fluconazol. Probablemente se ha logrado demostrar sus beneficios en algunos grupos de pacientes neutropénicos, pero no es la primera indicación en el caso de candidiasis diseminada.

Otros de los problemas principales, como dijimos al inicio, es que ha habido mucha resistencia a los azoles por parte de las Candidas no albicans, que además son las Candidas que están empezando a predominar, por lo tanto, el riesgo de que un paciente que tiene una Candida no albicans fracase su tratamiento con el fluconazol no es despreciable. Sólo en algunos casos en que existan reacciones adversas graves a la anfotericina y con demostración de la Candida albicans, uno podría plantearlo como terapia de inicio.

Estos son los dos antifúngicos más clásicos, que se dispone en los últimos diez años, pero han ido apareciendo una serie de antifúngicos nuevos.

Voriconazol
Es un derivado del fluconazol, es altamente específico, actúa a nivel del ergosterol, pero la ventaja es que es activo sobre especies de Aspergillus, donde fluconazol no sirve, y eso le agregaría un importante punto a su favor. Esta droga está ya en uso, probablemente a fines del año 2002 esté disponible en Chile.

Itraconazol i.v.
Actualmente el itraconazol existe como medicamento v.o., pero no tiene la capacidad para tratamiento de micosis sistémica. Es muy activo contra Aspergillus, solamente en forma oral, pero ya existen protocolos en desarrollo para evaluar su uso i.v. en aspergilosis invasora.

Terbinafina
La terbinafina es una alilamina que actúa también a nivel de la pared, de la membrana citoplasmática en la síntesis de ergosterol, y existe para el uso tópico para el tratamiento de micosis superficial, pero por su capacidad por actuar en otro paso de la membrana, se han investigado en micosis sistémica por vía i.v. y ya habría algunos resultados favorables.

Nistatina
Otra alternativa es la nistatina, que en este caso también se está utilizando la técnica de unirlas a transportadores liposomales, para optimizar su efecto. Hay protocolos en desarrollo de pacientes no neutropénicos con buenos resultados (Nyotran i.v.). Además, algo muy importante en otros territorios como Europa, es que se ha visto que es eficaz contra la leishmaniasis.

Equinocandinas
Son fungicidas derivados, de tipo lipopéptidos, que actúan en la síntesis de pared celular, inhibiendo la síntesis de la glucano sintetasa de la fracción 1,3 del glucano. La glucanosintetasa toma las moléculas pequeñas y las va uniendo en una gran cadena que sale de la membrana citoplasmática hacia el exterior, las cadenas se solidifican y forman una gruesa pared celular. Las equinocandinas inhiben la formación de esta cadena y por lo tanto salen y no se forma la pared celular, por lo que el hongo pierde su rigidez, entra líquido y estalla por presión osmótica.

Ahora, ¿Cuál es la importancia de que sea específicamente la fracción 1,3? La mayoría de los hongos desarrollan la fracción 1,3 del glucano pero la fracción 1,6 es la que da la estabilidad y predomina en otros hongos como ocurre en el Cryptococcus. De manera que en la gran mayoría de los hongos como Candida, Aspergillus incluso Pneumocystis carinii, de donde se les dio el nombre a un subgrupo que son las neumocandinas, no hay problemas porque predomina la fracción 1,3, pero en Cryptococcus hay resistencia porque predomina la fracción 1,6. Estas moléculas son derivadas de otros hongos, en este caso del hongo Glavea yosonensis, que es un un hongo de un río en España. Por vía oral tiene baja biodisponibilidad pero tiene una alta unión a proteínas y se distribuye en todos los tejidos, se metaboliza por hidrólisis y prácticamente no produce problemas a nivel renal y hepático, de manera que no hay contraindicación. Se administra en una sola dosis diaria. Hay baja frecuencia de desarrollo de resistencia espontánea, su potencia en los trabajos es comparable al fluconazol. La ventaja es que tiene la potencia de la anfotericina, pero sin sus efectos colaterales, de tal manera que es un grupo de antimicóticos del futuro, especialmente para el manejo de los pacientes en la UCI, que son pacientes muy lábiles y con múltiples puntos en que puede haber problemas.

Para terminar, creo que como muchas otras situaciones en medicina, probablemente el futuro sean las terapias combinadas, así como en la tuberculosis se partió con una o dos drogas, finalmente se ha terminado con cuatro. En el VIH también se inició con monodroga y hoy en día también se utiliza una terapia combinada, probablemente en situaciones especiales y considerando de que hay acción en distintas zonas (algunos en membranas citoplasmática y otros en pared), probablemente una terapia combinada será el tratamiento del futuro.

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