Revista Biomédica Revisada Por Pares
La sección de Inmunología ha trabajado en la creación de un Centro de Alergias para este hospital, que inauguraremos en los primeros meses del año 2002, con el fin de estudiar las distintas patologías alérgicas, entre ellas las alergias respiratorias (rinitis y asma alérgica), alergias medicamentosas, alergias alimentarias, alergia a veneno de himenópteros, etc. Un tema importante de la especialidad alergológica se refiere justamente a las alergias medicamentosas, tema de esta reunión clínica.
Definición de reacción adversa a medicamento (RAM)
Las reacciones adversas a medicamentos se definen como cualquier reacción indeseable e inesperada que ocurre en relación al uso de un fármaco.
Epidemiología
Representan 2% de los ingresos hospitalarios y ocurren en 15%-30% de los pacientes hospitalizados. Según el servicio del que se trate, cirugía, medicina interna, etc., estas reacciones adversas constituyen entre el 0,01%-0,1% de la mortalidad hospitalaria, en grandes series de pacientes revisadas en la literatura internacional.
Las reacciones alérgicas constituyen 6%-10% de las RAM. Se estima que el riesgo alérgico de un fármaco en particular va de 1% a 3%.
Se ha visto también que 5% de los adultos son alérgicos a uno o más fármacos, y que 15% de los adultos sospechan que son alérgico a un fármaco o más.
Clasificación RAM
Previsibles: paciente que tolera bien un medicamento, pero que puede tener problemas con la dosis y con el efecto farmacológico de la droga usada. Entre ellas podemos mencionar los siguientes:
Imprevisibles: en este grupo se encuentran los pacientes que son susceptibles, ya sea porque montan un mecanismo de hipersensibilidad al fármaco o una reacción idiosincrásica, que no depende de la dosis. Representan 20% de las reacciones adversas a medicamentos y entre ellas podemos mencionar:
Alergenos “completos”
La mayor parte de los fármacos son moléculas pequeñas, pero hay un grupo de fármacos que son mayores de 4.000 Dalton y que no necesitan haptenación, es decir, no necesitan unirse a una proteína en el organismo para presentarse a células inmunes y desencadenar una reacción alérgica; entre ellos están la insulina, las enzimas, protamina, antisueros, proteínas recombinantes y vacunas. Es importante tener presente que este tipo de fármacos contiene otras moléculas dentro de su formulación. Por ejemplo, hay algunos tipos de insulina que a su vez contienen protamina, la que puede producir reacciones alérgicas importantes. Hay pacientes que, además, son alérgicos a la ingesta de pescado, porque la protamina deriva de testículos de peces, por lo que estas reacciones son más frecuentes en pacientes alérgicos al pescado y en hombres vasectomizados.
Compuestos químicos multivalentes
Son pequeñas moléculas que no necesitan haptenación para presentarse al sistema inmune y que pueden desencadenar directamente reacciones alérgicas. Entre ellos están la succinilcolina y otros compuestos con amonio cuaternario, en que se ha visto que estas moléculas son capaces de unir dos moléculas de IgE y producir el entrecruzamiento necesario para desencadenar la liberación de mediadores de síntomas alérgicos.
Haptenación directa
Otro grupo de moléculas pequeñas actúan a través de haptenación directa de proteínas séricas, proteínas de superficie celulares e incluso enzimas del metabolismo hepático de algún fármaco. Entre los fármacos susceptibles a experimentar haptenación directa están los beta-lactámicos, la quinidina, el Cis-platinium, los barbitúricos, la penicilamina, drogas antitiroídeas, metales pesados (oro), entre otros.
Metabolización a formas hapténicas
También son de pequeño peso molecular y actúan como haptenos, pero son consecuencia de la metabolización del fármaco original, como los derivados de la fenacetina, sulfonamidas, acetaminofeno, fenitoína, procainamida, halotano y otros.
En la Figura 1 se muestra un esquema del complejo hapteno con su proteína portadora y la respuesta inmune, una vez que se procesa este complejo inmune, que puede estar dirigida contra el hapteno, el complejo hapteno-portadora o contra la portadora.
Figura 1.
Un ejemplo clásico de patología alérgica por fármacos es la alergia a la penicilina, de la que se ha descrito que puede producir reacciones alérgicas por los cuatro mecanismos de hipersensibilidad clásicos de Gell y Coombs. Cuando uno habla de alergia, se refiere más bien a las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE (tipo I), pero sabemos que la penicilina puede producir:
Lo más importante es dejar en claro que la mayor parte de los exantemas máculopapulares producidos por fármacos son mediados por un mecanismo tipo IV y no por un mecanismo tipo I.
Ante la presencia de una reacción alérgica por fármacos, una forma metodológicamente fácil para clasificarla, sería como sigue:
Exantemas Máculopapulares
Es una manifestación de hipersensibilidad tipo IV.
Existen clones T fármaco-específicos y se ha visto que en 10% de los casos tiene reconocimiento no restringido por alelos, lo que quiere decir que al no ser reconocido por un solo alelo sino por más de uno, puede aumentar la presentación del fármaco por distintos alelos.
Existen fármacos capaces de formar unión directa, no covalente (es decir, la unión hapteno- portadora tan fuerte no sería indispensable en estos casos), con el complejo MHC y el receptor de la célula T, lo que bastaría para estimular los clones T, siempre que haya una indemnidad de estas uniones. Se ha descrito con bupivacaína y con sulfonamidas.
La mayor parte de los clones T específicos son CD4 (+), secretores de IL-5 e IL-4, responsables de la eosinofilia. Otros CD4(+) y también CD8(+) tienen patrón de citoquinas Th1
Algunos clones T específicos de una droga son citotóxicos, cumplirían un posible papel patogénico en la destrucción de queratinocitos, lo que se ha visto en exantemas máculopapulares graves.
En la piel están las manifestaciones más importantes, los exantemas, entre los cuales podemos mencionar los siguientes:
Máculopapulares (que representan 50% de las manifestaciones alérgicas a fármacos, incluso sobre la urticaria). Los fármacos más frecuentes son las aminopenicilinas, sulfamidas y AINES.
Fijo medicamentoso: que ocurre con AINES y sulfamidas. Tuvimos un caso de un paciente que era karateca y que con cierta frecuencia ingería piroxicam para sus mialgias residuales. El paciente presentaba la distribución clásica del exantema fijo medicamentoso: compromiso ampollar en los genitales y de extremidades inferiores. Esto se produce tanto por el uso tópico como por el uso sistémico, oral, del fármaco. Ocurre siempre en el mismo lugar y deja una pigmentación residual.
Eritema exudativo multiforme: que en la mayoría de los casos se debe a herpes simplex; sin embargo, ocurre, en 10% de los casos, por fármacos (Steven-Johnson), con compromiso de piel y mucosas. Su causa pueden ser los fármacos como AINES, sulfamidas, penicilinas y anticonvulsivantes.
Necrolisis epidérmica tóxica (NET): el paciente tiene el aspecto de un gran quemado. Se presenta con fármacos como AINES, sulfamidas, hidantoínas, barbitúricos y penicilinas. Su mecanismo no está tan claro, se cree que podría ser mediado por linfocitos T, pero no está comprobado.
Pustulosis exantemática aguda generalizada: son exantemas no foliculares con invasión de neutrófilos, que ocurren después de varios días de administración del fármaco. Los fármacos más frecuentes son AINES, cefalosporinas y sulfamidas.
Erupciones eccematosas: tipo dermatitis de contacto, es muy clásico con neomicina, anestésicos locales grupo PARA, prometacina y corticoides
Reacciones de fotosensibilidad: ocurren cuando un paciente toma un fármaco y se expone al sol, y pueden ser fototóxicas o fotoalérgicas; las primeras, debidas a un mecanismo inespecífico y pueden ocurrir desde la primera vez que se ingiere un fármaco, semejando en su presentación una quemadura solar. Se presentan especialmente con el uso de tetraciclinas, fenotiacinas, sulfamidas, furosemida y oxicams). Las reacciones por mecanismo fotoalérgico necesitan un tiempo previo de uso del fármaco; las manifestaciones son reacciones eccematosas que se presentan especialmente con fenotiacinas, sulfamidas, tiazidas, hipoglicemiantes orales y quinidina.
Otro aspecto importante de la alergia a fármacos es que la reacción se puede reproducir con pequeñas dosis del fármaco sospechoso. La eosinofilia puede ser indicativa. Se han identificado anticuerpos o linfocitos T específicos al fármaco o sus metabolitos en el laboratorio.
Las reacciones pueden remitir varios días post suspensión del fármaco.
Relacionados con el fármaco y el tratamiento:
Naturaleza del fármaco: moléculas grandes versus moléculas pequeñas, con capacidad de haptenación de proteínas no orgánicas, es decir, reacción inmunológica o no inmunológica.
Exposición: ruta de administración, se ha visto que la vía tópica es la más alergénica de todas. La mayor dosis, duración y mayor frecuencia de un tratamiento ocasionan mayor riesgo de producir una alergia a fármacos.
Relacionados con el paciente:
Reacciones anafilactoides o pseudoalérgicas
Se deben a mecanismos independientes de IgE, que igual liberan histamina y otros mediadores de las células cebadas, de los basófilos, etc. Los mecanismos son:
Los fármacos más frecuentes, que además pueden producir reacciones genuinas de hipersensibilidad tipo I, son: los medios de contraste, el ácido acetilsalicílico, los AINES, los dextranos, los relajantes musculares, la protamina, la vancomicina, el ciprofloxacino y el paclitaxel.
Cuando se produce una reacción anafilactoide por medio de contraste, si el mismo medio de contraste se vuelve a utilizar, la posibilidad de que la reacción se repita es de 30%. Si se usa una premedicación con prednisona, difenhidramina y con sulfato de efedrina, la frecuencia de la reacción alérgica disminuye a 10%, pero si se usa la premedicación más un medio de contraste de menor osmolaridad, las reacciones bajan de 30% a 0,5%. Por tanto, es muy importante que este tipo de protocolo se desarrolle en los servicios de radiología.
Historia clínica: se debe preguntar desde cuándo que se está utilizando el fármaco, cuántos fármacos se están usando, si hubo interrupción del tratamiento, porque si un paciente estaba tomando un fármaco en forma continua, lo suspende y lo vuelve a tomar, en ese momento hay un mayor riesgo de presentar una reacción alérgica.
Pruebas cutáneas (prick test e intradermo reacción IDR), que corresponden a estudios in vivo. Son útiles para detectar reacciones de hipersensibilidad tipo I, mediadas por IgE. Sirven para ciertos tipos de fármacos, como las pirazolonas, los betalactámicos y algunos anestésicos. No se puede hacer el prick test o IDR con todos los fármacos, porque hay algunos, como los AINES, que producen reacciones irritantes; todo depende de la concentración, el ciprofloxacino, por ejemplo, según la concentración que se use en el prick test, puede ser muy irritante, por lo que hay que hacer un estudio, cuando no se conoce el tipo de respuesta que va a tener el fármaco en el prick test, y probarlo en varias personas, para evitar reacciones indeseables en el test cutáneo.
Prueba de parche: sirve para diagnosticar reacciones de hipersensibilidad tipo IV, dermatitis de contacto, exantemas fijos y reacciones cutáneas tardías, de mayor o menor gravedad. Una IDR positiva que aparece tardíamente también podría diagnosticar una reacción de hipersensibilidad tipo IV. Los parches, según el fármaco que se esté probando, no sólo se pueden leer a las 48, 72 y 96 horas, sino que se pueden ver a la semana siguiente. Se deja el parche abierto y se prueba una crema en el antebrazo, por ejemplo, mañana y tarde, durante siete días, y se observa hasta 10 días después de usarla, o el test de parche clásico que cubre la espalda del paciente.
Como ejemplo de tests cutáneos, se presentan las concentraciones que se usan en el prick test (PT) y en IDR. Probablemente, la IDR representa un mayor riesgo durante el estudio, por lo tanto la concentración es menor.
Cuando se hacen pruebas cutáneas de betalactámicos se debe usar determinantes mayores (metabolitos principales) y la mezcla de determinantes menores. No solamente el fármaco original, porque la mayor parte de estas reacciones, en realidad, son mediadas por los metabolitos del fármaco, que son los principales causantes de las reacciones.
Test de provocación: se pueden hacer, siempre y cuando el paciente no haya presentado una reacción anafiláctica, en cuyo caso nunca más usará ese fármaco, sobre todo si se tiene clara la relación causal fármaco-clínica. El test de provocación se usa como confirmación diagnóstica y también para probar fármacos de alternativa. Se realiza con dosis crecientes, por vía oral o parenteral, hasta llegar a una dosis terapéutica, simple ciego, en hospital con UCI, con consentimiento escrito y vigilancia estricta del paciente durante todo el tiempo en que se está realizando la prueba.
La realización de la prueba está determinada por: la gravedad de la reacción, la necesidad del uso del fármaco (pues pudiera ser que no hubiese otras alternativas), siempre y cuando no haya ocurrido una reacción anafiláctica, búsqueda de alternativas, descarte de reactividad cruzada o posible intolerancia a AINES, ya que su intolerancia puede ser compartida por distintos grupos.
No se hará una referencia en profundidad, en esta presentación , al uso de pruebas in vitro, pero lo más importante es que cuando se tiene un paciente candidato a ser alérgico a un fármaco dado y se tiene la posibilidad de hacer una prueba in vitro, se debe realizar, por dos motivos:
El test de provocación puede se puede hacer por vía oral, parenteral o inhalatoria. Se plantea la necesidad de repetirlo con un intervalo de 2 a 4 semanas, por una vez, porque se ha visto, en reacciones en adultos mayores que han ocurrido mucho tiempo antes, que el primer test de provocación resulte negativo y haya sido un booster para el sistema inmune (dosis de recuerdo) y solamente con una segunda prueba, es posible quedarse tranquilo, en el sentido de que el paciente no es alérgico a ese fármaco. Esto se plantea especialmente con las penicilinas. Hay grupos que estiman que habría que hacerlo en cualquier estudio in vivo de fármacos, excepto en menores de cinco años, porque a esta edad, dada la inmadurez de su sistema inmune, es poco probable que el primer estímulo actúe como booster.
Contraindicaciones
La presencia de anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (NET), y el asma descompensada.
Pautas de provocación
Se realiza con observación de una hora entre cada dosis, medición de presión arterial, pulso, evaluación de síntomas, etc.
La dosis puede ser oral, intramuscular, endovenosa, etc., de acuerdo a protocolos establecidos para cada fármaco. Pensamos establecer un protocolo con los distintos grupos del hospital; por ejemplo, con los anestesistas hemos visto cuáles son los fármacos que se usan con mayor frecuencia en pabellón.
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Expositora:
María Antonieta Guzmán[1]
Citación: Guzmán MA. Allergy to drugs - first part. Medwave 2002 Abr;2(3):e2519 doi: 10.5867/medwave.2002.03.2519
Fecha de publicación: 1/4/2002
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