Revista Biomédica Revisada Por Pares
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Pese al avance tecnológico y al desarrollo de estratificaciones tanto diagnósticas como terapéuticas, no se ha logrado mejoría o modificación significativa en las tasas de mortalidad de los pacientes de UCI.
Existen a la fecha al menos tres novedades en lo que respecta a la terapéutica de los pacientes en Terapia Intensiva que han logrado mejorar las tasas de mortalidad:
En esta oportunidad revisaremos la terapia con glucocorticoides en el contexto de pacientes que cursan con Síndrome de Shock séptico.
En estadísticas estadounidenses, cada año entre 30.000 a 100.000 pacientes mueren a causa de sepsis, representando las muertes por sepsis severa o shock séptico (incluídas ambas como un todo) aproximadamente un 30-40% del total. Al parecer este alto número de pacientes que enferman de patología infecciosa que puede llagar a adquirir las características de sepsis severa/shock séptico está relacionado con cambios en las características de las poblaciones destacando principalmente:
Este alto porcentaje de mortalidad lleva implícito altos costos de inversión en salud.
Antecedentes históricos
En la década de los setenta se tuvo esperanza en que la utilización del efecto antiinflamatorio de los corticoides pudiera otorgar un cambio a los resultados obtenidos en sepsis y shock séptico.
Un autor, Shumer (1976), seleccionó pacientes (n=172) para la administración de esteroides: metilprednisolona, dexametasona o placebo en dosis única al inicio del cuadro clínico. Con esta intervención terapéutica, logró disminución de la mortalidad en estos pacientes a los 28 días.
En los ochenta, retomando los datos anteriores, se intentaron reproducir estos estudios. Si bien algunos autores usaron un número menor de pacientes que en el estudio anterior, no logrando demostrar que el uso de metilprednisolona o dexametasona (en iguales dosis a las utilizadas por Shumer) consiguiera mejorías en la mortalidad descritas en la década anterior.
En los noventa aparecen los estudios de metaanálisis, en el que Cronin tiene los resultados más llamativos cuestionando los hallazgos de los años anteriores Se debe recalcar que esta revisión es de 1995, los trabajos analizados son hasta el año 88, y los mejores resultados se obtuvieron en 1976. Recién en 1992, la conferencia de consenso propone definiciones de lo que se denominará sepsis, sepsis grave, SIRS y shock séptico, de modo que la población de pacientes en la que los estudios analizados tuvieron lugar era de sumo muy heterogénea. Sólo a partir del año noventa y cinco, después de esta conferencia de consenso, es posible volver a replantear la utilidad terapéutica de los glucocorticoides en busca de mejoría de las tasas de mortalidad asumiendo homogeneidad de conceptos generales respecto de la definición de pacientes y eventos clínicos que harán posible el posterior análisis comparativo de los resultados obtenidos.
Los pilares fisiopatológicos que dan cuenta del mecanismo de acción de los glucocorticoides en sepsis son los siguientes:
1) Mecanismo antiinflamatorio
Es el más conocido. Los glucocorticoides actúan modulando factores de transcripción que llevan a la activación de genes que codifican para citokinas, a modo de ejemplo: el factor nuclear kappa B (NF-kB) y el complejo AP1. Estos factores transcripcionales están ubicados en el citoplasma celular y al ser activados quedan expuestas señales de localización nuclear que llevarán entonces a que estos factores trasloquen al núcleo donde llevarán a la activación de la maquinaria de transcripción basal.
El factor de trascripción NF- kappa B es una proteína dimérica que se encuentra en el citoplasma celular unido a una proteína que lo mantiene bloqueado e inactivo (I kappa B) ocultando una señal de localización en el núcleo. Este factor trascripcional es activado por distintos tipos de estrés, entre ellos las citokinas proinflamatorias y estímulos de endotoxinas. Frente a estas condiciones, existe una serie de cascadas de proteínas intracelulares que conducirán a la fosforilación de esta proteína inhibitoria, dejando expuesta esta señal de localización nuclear, de modo que trasloca el núcleo donde se unirá a secuencias de consenso para él en el ADN (secuencias kappa B) que están ubicadas en regiones promotoras de los genes que son activados trascripcionalmente por éste. De este modo, los genes que responden a la activación mediada por este factor trascripcional se transcriban con más frecuencia. Entre éstos los más importantes son las citokinas proinflamatorias: interleukina uno (IL-1), interleukina seis (IL-6), factor de necrosis tumoral (TNF) y óxido nítrico sintasa inducible.
Los glucocorticoides ejercen su rol antiinflamatorio en dos niveles:
2) Mejoría del tono vascular
Otro pilar fisiopatológico que fundamenta la utilidad de los corticoides en la terapia de
sepsis grave, es el efecto que éstos ejercen mejorando el tono vascular y la presión sanguínea, mediante una acción inotrópica directa. Los glucocorticoides activan la transcripción de los genes de los receptores adrenérgicos, estos receptores presentan siete dominios de membrana y actúan acoplados a proteína G. Estos receptores, una vez que se han unido a su ligando, son internalizados (down regulation). Experimentalmente se ha demostrado que los corticoides favorecen la exposición en la membrana plasmática tanto de los receptores beta y alfa adrenérgicos mejorando entonces la sensibilidad vascular a las acción de drogas vasopresoras.
Por otra parte, se ha demostrado que los glucocorticoides regulan la activación trascripcional de la enzima óxido nítrico sintasa inducible, cuyo producto metabólico (óxido nítrico) se sabe ejerce un importante rol en la vasodilatación de los pacientes en shock séptico.
Lo referente a regulación y exposición en membrana de receptores adrenérgicos está demostrado en células mononucleares periféricas y también en modelos experimentales animales. En un trabajo, realizado en el año 1995 (Saito et al, Int Care Med, 1995), se tomaron muestras de endocardio de pacientes que habían fallecido en UCI debido a patología séptica, algunos habían sido tratados con metilprednisolona y otros no (los pacientes sin patología séptica se usaron como controles). Los tejidos fueron lisados, se aislaron fracciones celulares correspondientes a membrana plasmática y se realizaron ensayos de competición por un modelo que busca medir cuánto puede unirse el ligando a los receptores de membrana para dar cuenta del número de receptores presentes en ésta. En los pacientes con sepsis grave, shock séptico que no habían utilizado metilprednisolona en comparación con los pacientes con sepsis grave que sí habían utilizado metilprednisolona, se pudo ver que en los últimos había mayor número de receptores disponibles en membrana, lo que se parece mucho a los controles normales. De manera que los glucocorticoides tendrían como efecto vascular mejorar la sensibilidad de las catecolaminas exógenas, cuando son administrados por periodos prolongados, debido a que disminuyen la down regulation de los receptores que se ha visto con periodos prolongados de exposición, que corresponde a más de 72 horas en infusión continua.
3) Disfunción adrenal relativa
El tercer pilar que sustenta el uso de corticoides es la disfunción adrenal relativa que ha sido demostrada en pacientes sépticos durante estos últimos años. La insuficiencia adrenal relativa se refiere a que, en una situación de estrés máximo como lo es la noxa séptica, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal está estresado al máximo y tenemos el nivel plasmático disponible de cortisol máximo, pero es la posibilidad de responder a una nueva situación de estrés adicional la que se ve alterada en este tipo de pacientes, por lo tanto, lo deteriorado no es el nivel plasmático de cortisol disponible sino que es la posibilidad de la reserva adrenal de responder a un nuevo estrés.
En un trabajo publicado en el JAMA del 2000 (Annane et al), se realiza medición del cortisol plasmático y la posibilidad que presentaron los pacientes con sepsis grave de responder a un test de estimulación. Lo interesante de este trabajo es que ellos, al describir y caracterizar a la población en estudio, realizan una categorización por niveles de cortisol plasmático basal y la respuesta que éstos desarrollan frente al desafío con Synachten® y analizan luego los resultados para ver cómo este parámetro influye en la posibilidad de sobrevida o en la tasa de mortalidad a 28 días. Al analizar la probabilidad de sobrevivir en el tiempo, se vio que los pacientes que evolucionan mejor son aquellos que presentan reserva adrenal, en cambio, los que fallecen son principalmente aquellos que están en una condición de estrés máximo con escasa reserva adrenal para responder a una nueva injuria. En aquellos pacientes que se encuentran entre ambas categorías no se puede predecir la evolución que presentarán a futuro.
Existen otros factores condicionantes que se están estudiando y no están claramente definidos aún. Los estudios en genética de poblaciones dan cuenta de factores de riesgo, predisponentes o condicionantes de que, en una situación determinada, la posibilidad de fallecer sea mayor, pero esto no está claramente determinado para la respuesta a los glucocorticoides. Existen estudios realizados en patología séptica con polimorfismos genéticos de poblaciones para receptores de inmunidad innata y para promotores de citokinas. No existen aún estudios usando marcadores genéticos que pudieran dar cuenta de la respuesta del paciente a la administración de glucocorticoides, si evolucionará favorablemente o no al uso de éstos en shock séptico. En niños con leucemia linfática aguda tratados con prednisona como parte de su terapia, el polimorfismo genético de la glutatión S transferasa podría dar cuenta de si estos pacientes responderán mejor o no a este tipo de terapia, lo que se podría analogar como marcador genético en los pacientes con sepsis grave. El otro factor condicionante es identificar la población potencial de riesgo, debido a su incapacidad de responder con una reserva adrenal adecuada a través del test de estimulación y, de esta forma, poder definir a un subgrupo de pacientes que pareciera ser, por los datos expresados en el gráfico anterior, los que mejor se benefician con esta terapia.
Los estudios clínicos de los noventa, tienen un número menor de pacientes estudiados que los descritos en los años anteriores, pero en estos existe homogenización de características de la población en estudio, definiciones de patología y líneas de esquemas terapéuticos en Intensivo. Respecto a los estudios anteriores, en estos estudios estos fármacos se usan por un periodo prolongado y en dosis considerablemente menores; definir el término prolongado es difícil, en los estudios de fines de los setenta y a principios de los ochenta se administraba dosis única del fármaco al comienzo de la patología. En la actualidad lo que importa más que el mecanismo antiinflamatorio es la sensibilización de los receptores adrenérgicos y de las reservas adrenales, por lo que se administra por un periodo no menor de cinco días, en dosis moderadas o en dosis de estrés, las que son menores a las dosis antiinflamatorias utilizadas previamente.
Se estimó que el uso prolongado de esteroides eran cinco días. En un estudio del año 1998 (Bollaert et al, Crit Care Med) se realizó una prueba de estimulación adrenal. Se encontró que todos los pacientes respondían, se logró ver que los parámetros que daban cuenta de shock en los pacientes que habían recibido intervención versus placebo mejoraron más rápidamente como resultado de la intervención y que la sobrevida a 28 días era mejor que placebo, pero la mortalidad global al alta no cambiaba sustancialmente.
En el año 1999 (Briegel et al, Crit Care Med) se utilizó el mismo esquema de hidrocortisona, pero con una variación en un grupo de pacientes a los que se administró dosis única de 100 mg, luego infusión continua hasta que lograban suspender las drogas vasoactivas para disminuir el fármaco y finalmente suspender la terapia corticoesteroidal al sexto día de tratamiento. Efectivamente, los días dependientes de drogas vasoactivas fueron mejores en el grupo intervenido, fue más precoz la resolución de la falla orgánica. En este trabajo demostraron que la calidad de vida de los pacientes que sobrevivieron fue mejor que los tratados con placebo.
Basado en el tercer pilar fisiopatológico que fundamenta el uso de éstos fármacos, en JAMA de Agosto del 2001 (Annane et al) se publica un estudio multicéntrico, cooperativo, con 300 pacientes. Todos aquellos que cumplen los criterios para sepsis grave se clasificaron en respondedores o no respondedores, es decir, con o sin reserva adrenal basados en una prueba de estimulación. Se midió el nivel basal de cortisol a los 30 y 60 minutos postestímulo, y si existía un delta desde el basal al valor máximo alcanzado mayor o igual a nueve (que fue el número de corte que se utilizó en el año 2000), se catalogaron de respondedores o no respondedores a la prueba de estimulación, y se compararon con los pacientes en los que no se realizó intervención. La intervención terapéutica consistió en administración de hidrocortisona más fludrocortisona, es decir, va a suplir lo que ellos no pueden aportar como reserva, en las dosis indicadas; la terapia se mantuvo durante siete días.
Los pacientes del grupo no respondedor pero que fueron suplementados con el fármaco lograron suspender las drogas vasoactivas más precozmente que los del grupo no intervenido. En los respondedores, que lograron niveles esperados de cortisol postestímulo, no existe diferencia significativa en la temporalidad de la dependencia de las drogas vasoactivas.
En los que no responden a la prueba de estimulación pero que fueron sometidos a suplementación con esteroides, en comparación al grupo no intervenido, la posibilidad de sobrevivir es mayor en aquellos suplementados de su reserva adrenal defectuosa, comparados con los que sí presentaron una respuesta esperada, en los que las diferencias en tasas de sobrevida a 28 días no muestran ser estadísticamente significativas.
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Expositora:
Julia Guerrero[1]
Citación: Guerrero J. Corticosteroid therapy in sepsis. Medwave 2003 Jul;3(6):e2547 doi: 10.5867/medwave.2003.06.2547
Fecha de publicación: 1/7/2003
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