Revista Biomédica Revisada Por Pares
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
En esta presentación se analizará los aspectos importantes de la asociación que hay entre las enfermedades reumatológicas y las enfermedades malignas, con miras a esclarecer algunos mitos y misterios conexos. Primero, tres casos clínicos.
Caso Clínico 1
Paciente de sexo femenino, 63 años, que ingresó en noviembre de 2001 al servicio de endocrinología. Antecedente de cáncer ovárico de diez años desde el diagnóstico, tratado y considerado libre de enfermedad. En el examen físico se pudo apreciar eritema heliotropo en párpados, signo de Gotron en interfalángicas proximales y metacarpofalángicas. Presentaba debilidad muscular asociada, lo que dio lugar al diagnóstico de dermatomiositis.
Al ingreso presentó nódulo tiroideo palpable que motivó estudio citológico por punción; éste reveló la presencia de adenocarcinoma de ovario.
Caso Clínico 2
Paciente de sexo femenino, 47 años, con antecedente de hipotiroidismo. Hospitalizada en marzo de 2002 por cervicobraquialgia de intensidad moderada a grave; en el intrahospitalario presenta artritis asimétrica de muñeca, hombro y tobillo derecho. Se realiza estudio inmunológico inicial con factor reumatoideo, ANA y complemento, los que resultaron negativos. Al examen físico presentaba nódulo tiroideo que, el estudio por punción y biopsia reveló carcinoma papilar tiroideo. Esta paciente fue sometida a cirugía, con remisión de la sintomatología reumatológica.
Caso Clínico 3
Mujer de 43 años, con antecedente de artritis reumatoídea y síndrome de Sjögren secundario desde de los 38 años; en la actualidad con terapia corticoidal exclusiva. En septiembre de 2002 presenta dolor abdominal agudo y se sospecha apendicitis aguda; en el intraoperatorio se encuentra una masa retroperitoneal cuyo estudio histológico demostró linfoma no Hodgkin estirpe B monocitoide.
Cuando se realiza un análisis del tema neoplasia y reumatología, surgen tres interrogantes, por lo menos:
Por orden de frecuencia se encuentra: dermatomiositis, polimiositis, osteoartropatía hipertrófica, poliartritis y vasculitis.
Existen muchos estudios en pacientes que se hospitalizan por manifestaciones clínicas reumatológicas, en quienes con posterioridad se concluye el diagnóstico de neoplasia. Muchos de estos estudios se han efectuado en la Clínica Mayo y en The Cleveland Clinic, los cuales son centros de referencia y tienen por tanto un sesgo de derivación.
El trabajo de Naschitz se realizó en un hospital general de Israel. Se analizó un total de 15.142 ingresos hospitalarios, en los que se buscó la relación entre motivo de ingreso por síntoma o síndrome reumatológico y hallazgo posterior de una neoplasia oculta. De los 15.142 ingresos, 108 pacientes ingresaron para evaluación y en 25 de ellos (23%) se detectó un cáncer; 70% de los pacientes eran varones, o sea, no se dio la tendencia clásica del predominio femenino en las enfermedades reumatológicas. En general, eran hombres mayores, tenían por lo menos 10 años más que la edad de presentación de las enfermedades reumatológicas clásicas. La mayoría de éstos (14 pacientes) presentaron osteoartropatía hipertrófica (OAH). Este estudio tiene validez por eso, porque se realizó en un hospital general al que ingresan pacientes de todo tipo, sin tener el sesgo de la derivación.
Los autores proponen que se debe pensar en la existencia de neoplasia oculta y se debe estar atento en los pacientes que presenten:
Sobre este tema hay varios estudios, concordantes en su mayoría.
Dermatomiositis
En 1916 se describe el primer caso de dermatomiositis asociado a adenocarcinoma gástrico. Desde entonces, ha habido varias series de casos clínicos, pero como los criterios diagnósticos, tanto clínicos como histológicos, de esta enfermedad han ido cambiando, conviene referirse a estudios más actuales. La mayoría de los análisis que siguen son de la Europa escandinava, porque en esos países hay registros de salud unificados, que permiten el análisis de los casos de cáncer y reumatológicos pudiendo sacar conclusiones interesantes. En un registro de salud se vieron los ingresos, desde 1963 a 1983, de pacientes que presentaron dermatomiositis o polimiositis. Se recopiló en total 788 casos, de los cuales 372 fueron dermatomiositis. En este grupo, la probabilidad de presentar cáncer posterior fue de 15%, con un riesgo relativo mayor en mujeres. En polimiositis la probabilidad de desarrollo de cáncer fue 9%.
Zantos realizó un metaanálisis de sólo 4 trabajos. Con estudios de cohorte y series de casos clínicos, el autor concluye que el riesgo de cáncer es mayor en el periodo comprendido entre cuatro años antes y cuatro años después de la presentación de la enfermedad inflamatoria, sea ésta dermatomiositis o polimiositis. Chow realizó un registro danés y con su análisis plantea que se debe hacer seguimiento durante tres años a los pacientes que tuvieron un primer episodio de dermatomiositis o polimiositis; pasado este lapso, la incidencia de cáncer disminuye considerablemente y no tiene rendimiento económico. Buchbinder, en 2001, realizó un seguimiento muy riguroso de las biopsias que ingresaron con el diagnóstico de miopatía inflamatoria, con exigencia acuciosa de cumplimiento con los criterios diagnósticos; su conclusión fue que el riesgo de cáncer era mayor en dermatomiositis y menor en polimiositis. En suma, el riesgo global de cáncer que se describe en la literatura en los pacientes que presentan miopatía inflamatoria, tomando en cuenta todas las series y tipos de pacientes registrados, fluctúa entre 7 y 34%, es decir, un tercio de los pacientes. En general, los cánceres aparecen, en un tercio, antes del episodio de miopatía inflamatoria, en un tercio durante el episodio y en un tercio después del episodio. Los cánceres asociados con más frecuencia fueron cáncer ovárico, pulmonar, cervicouterino, gástrico y nasofaríngeo, este último con sesgo poblacional por ser datos japoneses (población que presenta alta incidencia de este cáncer). En cuanto a cáncer hematológico, se observó que la leucemia mieloblástica aguda puede presentarse también, como un síndrome paraneoplásico.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo identificados en el desarrollo de cáncer, en un paciente con miopatía inflamatoria, son los siguientes:
Estudio complementario
Los exámenes que se sugieren para determinar si un paciente con dermatomiositis o polimiositis presenta cáncer oculto son los siguientes:
Osteoartropatía hipertrófica
Otra manifestación reumatológica que se describe clásicamente, asociada con neoplasia, es la OAH.
La OAH es una proliferación anormal del tejido blando y óseo de los puntos más distales de las extremidades, es decir, los dedos. Puede ser primario o secundario; la causa secundaria más frecuente es el shunt de izquierda a derecha; puede presentarse además en infecciones pulmonares y cáncer pulmonar de células no pequeñas. Dentro de las manifestaciones clínicas, lo más clásico es el hipocratismo digital. No siempre se descubre la OAH, porque no se solicitan las radiografías pertinentes, no porque no esté el signo radiológico, pues los médicos suelen conformarse con la clínica para hacer el diagnóstico. En algunos pacientes, incluso puede existir derrame articular. En el grupo de pacientes con OAH, su asociación con cáncer fue más frecuente en las mujeres. Sridhar, en 1998 (1), realizó un estudio prospectivo con seguimiento de pacientes que tenían cáncer pulmonar diagnosticado y comprobó que 30% de ellos presentaban hipocratismo digital. Es mucho más frecuente la asociación de este cuadro con adenocarcinoma, es decir, cáncer de células no pequeñas. Los cánceres de células pequeñas presentan otros síndromes paraneoplásicos que no comprometen los síntomas ni los signos reumatológicos.
Los primeros signos de osteartropatía o hipocratismo digital son la pérdida de los 15º entre la parte proximal de la uña y la superficie dorsal de la falange, con engrosamiento del lecho ungueal, hasta llegar al tipo 5. Como hallazgo radiológico, en la OAH aparece doble contorno en la diáfisis de los huesos comprometidos.
Poliartritis
Este cuadro clínico es lo que se ve con más frecuencia en reumatología, aunque, en estos casos, la relación con cáncer no siempre se debe establecer. Algunos signos se han visto más relacionados, estadísticamente, y pueden dar aviso de cáncer oculto. Todo lo que se conoce en la actualidad se basa en series de casos clínicos. Salomón Munn estudió a pacientes con diagnóstico de tumor sólido, que presentaban derrame articular, y examinó el líquido obtenido en busca del tumor primario, tanto en el líquido como en la biopsia sinovial. En el estudio del líquido sinovial, 50% de los casos presentaron citología positiva para células neoplásicas y 70% de los pacientes con derrame articular y neoplasia asociada tenían biopsia sinovial compatible con el cáncer primario. Sería ideal poder realizar este método diagnóstico en pacientes de este tipo.
Los signos de alerta de presencia de cáncer oculto en poliartritis son los siguientes:
En cuanto a la sacroileítis, sólo hay casos recopilados, aproximadamente 32 casos. Se recomienda sospechar que un paciente pudiera presentar un cáncer subyacente en los casos siguientes:
Vasculitis
En el caso de las vasculitis hay numerosas comunicaciones, pero no están muy sistematizadas, con excepción del estudio de Sánchez-Guerrero. En general, se dice que ellas pueden ser indicadoras de neoplasia cuando no presentan un patrón clasificable dentro de vasculitis de grandes, medianos y pequeños vasos, lo que se denomina vasculitis de sobreposición. La más frecuente de las vasculitis asociadas con cáncer es la vasculitis por hipersensibilidad. En un estudio realizado por Sánchez-Guerrero en 1990 (2), se hizo seguimiento a pacientes con vasculitis, en quienes se buscó presencia de neoplasia concomitante y se encontró esta relación sólo en 5% de los casos.
Arteritis de células gigantes
En su forma clásica, esta enfermedad afecta a un grupo etario mayor. Se ha visto que los pacientes afectados pueden presentar cáncer entre 3,5% y 16%, en un plazo muy posterior al primer episodio de arteritis, aproximadamente 6,5 años; no es, pues, muy válido hablar de síndrome paraneoplásico sino, más bien, de síndrome preneoplásico. Importante es consignar que estas cifras no tendrían tanta validez porque no se han comparado con el riesgo de cáncer corregido por la edad del paciente; es habitual que el riesgo de cáncer aumente con la edad y no debido a la presencia de una patología específica.
Otra patología que se manifiesta como vasculitis es la leucemia de células velludas y hay una serie de casos comunicados en la literatura. Hay otros síndromes como: el síndrome de Sweet, en el cual en 15% de los casos se puede encontrar leucemia; eritema nodoso; síndrome antifosfolípido y crioglobulinemia mixta esencial. En este grupo de pacientes se ha visto que los que presentan infección por virus hepatitis C tienen mayor asociación con hepatocarcinoma.
Sánchez-Guerrero (2) realizó un listado de patologías, de acuerdo a la incidencia de cáncer asociado a vasculitis:
Por tanto, un paciente que presenta vasculitis leucocitoclástica, en un grupo etario con mayor predisposición a cáncer, se debe pensar que esta patología está subyacente.
Analizaremos cuáles neoplasias se asocian con más frecuencia a manifestaciones reumatológicas.
Linfomas
El linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin pueden producir manifestaciones reumatológicas, debido a la hiperuricemia asociada con esta patología y por infiltración sinovial y compromiso óseo. Alrededor de 15% de los pacientes presentan dolor óseo, especialmente nocturno, y si se analizan las radiografías se pueden encontrar lesiones osteolíticas.
Mieloma
El mieloma osteoesclerótico puede manifestarse por sintomatología reumatológica. En la imagenología hay confluencia de varias lesiones líticas, con proliferación atípica de la corteza de la lesión y adelgazamiento de la corteza ósea. Otra forma de manifestación es el síndrome de POEMS, que a veces puede estar asociado con mieloma osteoesclerótico y se constituye sobre la base de: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, presencia de proteína M y alteraciones de la piel de tipo esclerodermia, en el entorno de un paciente con mieloma.
Leucemia
En esta patología, el grupo más importante lo constituyen los pacientes pediátricos; en ellos, la leucemia linfoblástica aguda puede presentarse con manifestaciones reumatológicas primarias y confundir el diagnóstico con artritis reumatoídea juvenil, en un alto porcentaje de los casos, que no responde a la terapia habitual; las lesiones osteolíticas son más tempranas respecto a la artritis reumatoídea juvenil, lo que debe aumentar el grado de sospecha.
¿Presentarán los pacientes reumatológicos mayor incidencia de cáncer? En este tema lo que más se estudia es: Sjögren, artritis reumatoídea, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia e inmunosupresión.
Síndrome de Sjögren
Es clásica la asociación entre síndrome de Sjögren y progresión a linfoma, lo que está avalado por varios estudios. Kassan, en 1989, demostró un riesgo relativo 44 veces mayor de linfoma no Hodgkin en pacientes con Sjögren primario, de estirpe B; los estudios más recientes demuestran un predominio monocitoide. El tiempo que demora un Sjögren primario en llegar a linfoma es de 4 a 12 años desde el diagnóstico. El seguimiento a largo plazo que realizó Kruize habla de presencia de linfoma en cifras cercanas a 10% con Sjögren primario; no se encontró asociación entre linfoma con síndrome de Sjögren secundario ni con síndrome sicca.
Génesis del linfoma en Sjögren
Se postula que el mecanismo respectivo sería la estimulación crónica de los linfocitos de la estirpe B, que puede conducir a una selección clonal. Se ha postulado además la presencia del virus Epstein Barr en los pacientes con Sjögren; esto último se ha confirmado con la presencia del síndrome de DILS, es decir; linfocitosis infiltrativa difusa en pacientes serológicamente positivos a VIH y Virus Hepatitis B, los que presentan un cuadro clínico semejante a Sjögren, y en los que se confirma la relación con la presencia de virus Epstein Barr. Por último, la traslocación bcl2 (t14;18), en que hay traslado a una zona de producción de cadenas pesadas de inmunoglobulinas; se produce un mecanismo alterado de apoptosis, y se obtiene que estos clones presenten mayor proliferación. Lo anterior se observa con más frecuencia en los pacientes con Sjögren y linfoma, no así en los pacientes con Sjögren sin linfoma, por lo que el fenómeno tiene validez estadística.
Los pacientes con síndrome de Sjögren no evolucionan a linfoma inmediatamente, sino que pasan por un estado previo denominado pseudolinfoma. Lo importante es poder reconocer si un paciente con Sjögren está en etapa de pseudolinfoma o progresando a una etapa más agresiva. El pseudolinfoma se define como aumento de volumen glandular especialmente parotídeo y ganglionar, que a la histología presenta infiltrado linfocitario; se encuentra también infiltrados pulmonares y renales, lo que explica la presencia de disnea o proteinuria en la clínica de estos pacientes. Pueden presentar, además, un cuadro clínico denominado púrpura hiperglobulinémico. Lo característico es la presencia de gran proliferación linfocitaria con atipia, pero sin malignidad.
Seguimiento
Siempre se debe realizar seguimiento con hemograma, en busca de linfocitosis. Si estos pacientes presentaban factor reumatoídeo, anticuerpos anti-Ro o anti-La positivos y los pierden, es señal de que están evolucionando hacia linfoma. Muchos pacientes con Sjögren tienen aumento difuso de la cuantificación de inmunoglobulinas, a veces puede haber disminución de la IgM total, signo de proliferación clonal maligna, de evolución hacia linfoma. Por último, la leucopenia es otro signo de sospecha en pacientes con Sjögren.
Artritis reumatoídea (AR)
Clásicamente, no es una enfermedad benigna y se estima que disminuye la expectativa de vida entre 3 y 18 años, según la serie que se estudie. Se plantea que esta baja en la expectativa de vida se debe a las complicaciones de la enfermedad, del tratamiento y la mayor incidencia de neoplasia. Nashitz hizo un análisis retrospectivo de 46.101 pacientes con AR y observó que en ellos el riesgo relativo de linfoma no Hodgkin fue de 2,7 veces, única relación que logró establecer claramente entre AR y cáncer.
Otros estudios vieron el efecto del uso de metotrexato a largo plazo en AR, porque, en la actualidad, es el tratamiento de primera línea en esta patología, que generalmente se usa en dosis bajas. En los pacientes estudiados se pudo encontrar un aumento de la frecuencia de linfoma con dosis de 7,5 a 12,5 mg semanales. Todos estos pacientes cumplieron casi tres años de tratamiento y, al suspender el metotrexato, se produjo remisión completa del linfoma. Luego, cuando un paciente con AR, en tratamiento con metotrexato, comienza con clínica o sospecha semejante a linfoma, se debe suspender esta terapia.
En otra investigación se estudió cuál era la asociación entre uso de metotrexato en dosis bajas, AR y progresión a linfoma, dado que además hubo presencia de infección por virus Epstein Barr en 25% de los pacientes; este virus actúa como fantasma en la trilogía de la AR, lo que está descrito en varias series.
En Dinamarca se hizo un estudio retrospectivo con 1.078 pacientes, se vio que la neoplasia que presentaba mayor riesgo significativo fue cáncer pulmonar, además se evidenció disminución en la incidencia de cáncer de colon, lo que se atribuye al efecto protector de los antiinflamatorios, lo que se está estudiando.
Esclerosis sistémica progresiva
Rosenthal, en Suecia, estudió los egresos hospitalarios entre los años 1965 y 1983, y pudo observar que el riesgo relativo de cáncer no era muy significativo en cuanto a la población general, pero si analizaba por patología, encontró que pulmón y piel tenían los riesgos relativos mayores, porque en estos sitios la esclerodermia tiene mayor infiltración y produce más fibrosis. Por lo tanto, se debe buscar, aparte de la fibrosis pulmonar, un probable desarrollo de cáncer pulmonar. En piel, los cánceres más frecuentes fueron del tipo espinocelular.
Marcadores de riesgo
Se comparó a los pacientes con esclerodermia, con SCL-70 y sin SCL-70, y se comprobó mayor riesgo de desarrollar cáncer en aquellos pacientes con SCL-70 positivo. En estos pacientes, el hábito de fumar no influye en el riesgo de cáncer. En la forma localizada, la morfea, no hay mayor riesgo asociado de cáncer.
Lupus eritematoso sistémico
Es bastante controvertido; hay numerosas series publicadas y, sin embargo, no se logra llegar a consenso. Las series europeas han demostrado un aumento en la incidencia de linfoma no Hodgkin, las series estadounidenses demuestran una mayor asociación con cáncer pulmonar y cervicouterino. En general, el lupus tiene menor incidencia de cáncer, en comparación con artritis reumatoídea y esclerosis sistémica progresiva.
Es un temor constante en la actualidad, porque están saliendo fármacos biológicos que afectan la inmunidad en puntos precisos. Probablemente, la tarea ahora será averiguar cuáles pacientes tratados se benefician y en cuáles aumenta el riesgo de cáncer.
Ciclofosfamida
El uso de ciclofosfamida es lo que más se ha estudiado, pero es probable que en unos años hablemos de Abciximab y otros fármacos. Se sabe que se asocia con cáncer vesical, lo que se debería a un metabolito del fármaco llamado acroleína, que también se ha relacionado con una mayor incidencia de cáncer de piel y linfoma. Las mejores series estudiadas son las de NE en Wegener, con pacientes protocolizados que reciben esquema de ciclofosfamida diaria oral. En este grupo, se analizó la incidencia de cáncer de vejiga y se vió que no era mayor de 4,8%, en un seguimiento a 8,5 años, pero si esto se extrapola, por métodos estadísticos, a 15 años, el riesgo aumenta a 15%. Un dato importante es que todos los pacientes que presentaron cáncer de vejiga habían tenido más de un episodio de hematuria macro o microscópica, no glomerular. En este estudio se suspendió el tratamiento en aquellos pacientes que presentaron más de un episodio de microhematuria y, en la mayoría, se realizó cistoscopía de control en más de una oportunidad. El tiempo promedio de exposición para desarrollar cáncer de vejiga es muy variable y fluctúa entre 7 meses y 15 años después de la suspensión del tratamiento; por eso, la vigilancia debe permanecer, pues el riesgo de cáncer persiste en el tiempo.
En los años 60 se usó ciclofosfamida en el tratamiento de AR. Se hizo seguimiento de estos pacientes y se vio que en ellos había mayor riesgo de cáncer de vejiga, piel y síndromes mieloproliferativos.
Algo diferente es el caso de la nefritis lúpica, en la cual se administra ciclofosfamida en bolos mensuales, por lo que la dosis total de ciclofosfamida y la exposición al metabolito tóxico son menores, lo que genera un riesgo muy bajo de cáncer respecto a Wegener.
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Expositora:
Lilian Soto[1]
Citación: Soto L. Rheumatological manifestations and paraneoplastic syndromes. Medwave 2003 May;3(4):e2483 doi: 10.5867/medwave.2003.04.2483
Fecha de publicación: 1/5/2003
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Sridhar KS, Lobo CF, Altman RD. Digital Clubbing and Lung Cancer. Chest. 1998 Dec;114(6):1535-7. | CrossRef | PubMed |Sánchez-Guerrero J, Gutiérrez-Ureña S, Vidaller A, Reyes E, Iglesias A, Alarcón-Segovia D. Vasculitis as a paraneoplastic syndrome: report of 11 cases and review of the literatura. J Rheumatol. 1990 Nov;17(11):1458-62. | PubMed |
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