Revista Biomédica Revisada Por Pares
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Cuando se enfrenta el tema de las interacciones medicamentosas, es importante plantearse las siguientes preguntas: ¿Cómo la enfrento? ¿La informo? ¿Qué decisiones tomo al respecto? A continuación se aportarán conceptos fundamentales sobre las interacciones medicamentosas, sus tipos y cómo se abordan, en otros centros asistenciales y en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
Existen numerosas definiciones del concepto de interacción farmacológica, según el texto que se consulte o la orientación del autor, pero lo fundamental es la presentación de un efecto farmacológico, terapéutico o tóxico, de intensidad diferente a la habitual o prevista, como consecuencia de la presencia o acción simultánea de otro fármaco; en otras palabras, dos o más medicamentos se administran en forma concomitante y el efecto del primero se ve modificado por la acción del segundo. Por lo tanto, la interacción farmacológica es un evento que aparece cuando la acción de un medicamento administrado con fines de diagnóstico, prevención o tratamiento, es modificada por otro fármaco o por elementos de la dieta o ambientales del individuo.
Las interacciones medicamentosas se clasifican en: farmacocinéticas; farmacodinámicas o terapéuticas; nutriente-medicamento; exámenes de laboratorio-medicamento; y, por último, interacciones que ocurren fuera del organismo. En la interacción farmacocinética, todo el proceso, desde la liberación hasta la eliminación del medicamento, se ve afectado por el interactuante. Las interacciones farmacodinámicas o terapéuticas son aquellas en que el efecto terapéutico del medicamento está alterado. Las interacciones llamadas fuera del organismo no ocurren en el interior del paciente, pero afectan el medicamento que se desea administrar; dentro de este grupo se encuentran las incompatibilidades físicas o químicas.
La sigla LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolización y Excreción) resume el proceso farmacocinético. En primer lugar, un medicamento debe liberarse de su forma farmacéutica: el comprimido debe disolverse, para eliminar o desprender el principio activo, de manera que surta efecto; esto es obvio, pero a veces los efectos previstos del medicamento disminuyen, por el simple hecho de que el principio activo nunca se liberó. La literatura describe una interacción clásica, en el momento de la liberación, entre los medicamentos que se administran por vía sublingual, en pacientes cuya secreción salival está disminuida; a veces se desea administrar nifedipino o isosorbide sublingual, pero el paciente no tiene saliva para disolverlos. Hay fármacos de liberación controlada y, en ese caso, el comprimido completo puede ser eliminado con las deposiciones, porque en su paso por el tubo digestivo libera lentamente el medicamento incorporado en su matriz. Por otro lado, un medicamento puede desprenderse de su matriz farmacológica, pero ser eliminado por medicamentos procinéticos: el medicamento se disuelve en la mucosa gástrica o intestinal, pero no se absorbe. Por ejemplo, la famotidina tiene una ventana de absorción: existen segmentos limitados del intestino donde hay canales por los cuales se absorbe el medicamento, pero, debido a fármacos procinéticos, el medicamento pasa rápidamente y no se alcanza a absorber.
Cada vez que el medicamento se incorpora al paciente, experimenta distintos efectos, dados por la nutrición, la cantidad de albúmina circulante, que provoca desplazamientos de los sitios activos, con el consiguiente aumento o disminución de la concentración plasmática de ese medicamento, y por la presencia de inhibidores o inductores enzimáticos, que afectan la metabolización de medicamentos y causan el llamado primer paso hepático e intestinal. Todos estos aspectos inciden sobre el efecto último del medicamento. Finalmente, los diuréticos, como las tiazidas, y los acidificantes de orina, como la vitamina C, son causa de que los medicamentos se eliminen del organismo con más rapidez que la debida, por lo que el efecto previsto dura mucho menos.
La mayor parte de la metabolización hepática es realizada por un grupo de enzimas correspondientes al citocromo P450, del cual hay gran número de isoenzimas. Cada isoenzima funciona como un ente individual, que los diferentes sustratos pueden inducir o inhibir. En la Tabla 1 aparecen las cinco isoenzimas más conocidas, con los sustratos que actúan en forma habitual y los respectivos inhibidores e inductores. Este listado es importante, porque si se conocen los sustratos de cada isoenzima, es posible abordar un gran porcentaje de los medicamentos disponibles en el mercado y seleccionar los que estén en el arsenal farmacológico del hospital. Si se conoce cuáles isoenzimas participan en cada proceso de detoxificación de medicamentos, es fácil deducir las interacciones.
Tabla 1. Sustratos, Inhibidores e Inductores en sistema citocromo P450. Fuente: Hansten P, Horn J. The Top 100 Drug Interactions: A Guide to Patient Management. H & H Publications. 2002. Drugs: Facts and Comparison, Wilkinson Ed. 2003.
Existen cinco categorías de documentación:
A: Establecida y sustentada
B: Probable y sustentada
C: Sospechosa y sustentada
D: Posible y no sustentada
E: Dudosa / Desconocida
En la categoría A de documentación, la interacción se ha demostrado en ensayos clínicos. Las categorías de documentación A, B y C son las más importantes: la mayoría de los programas de detección automática de interacciones se basan en estos niveles de documentación, ya que hay información publicada que avala esa interacción. A las categorías D y E, cuando se las reconoce, se les asigna menos importancia.
En muchas publicaciones se señala que las interacciones superan las 35.000, pero en la práctica, el problema no es tan frecuente. La idea de relevancia clínica es importante cuando se debe enfrentar una interacción y tomar la decisión de declarar, avisar o informar. En la valoración de la relevancia clínica se deben considerar dos aspectos fundamentales: el inicio y la gravedad. El inicio puede ser rápido, no más de dos horas; intermedio, 2 a 16 horas, incluso, según algunos autores, hasta 24 horas; y tardío, cuando demora más de 16 horas, aunque se puede presentar uno o dos meses después de la administración. El grado de gravedad puede ser grave, moderado o leve, según afecte la integridad física o vital del paciente.
Los medicamentos interactúan con exámenes de laboratorio de dos formas: in vivo o in vitro. En el caso de los efectos in vivo, el medicamento afecta parámetros biológicos que alteran la medición de laboratorio. Con los efectos in vitro, el medicamento per se se altera, en la orina o en la sangre, mediante una reacción redox o ácido-base, con los componentes del test de laboratorio, que invalidan el resultado final. Es importante considerar estas interacciones en el momento de interpretar el examen obtenido.
En la literatura hay más de 2.000 referencias a alrededor de 15.000 interacciones medicamento- prueba de laboratorio, entre las cuales destacan: la inducción de enzimas microsomales; la producción de daño hepatocelular, que afectará la pruebas hepáticas; el aumento de proteínas transportadoras, que es la interacción más típica de los anticonceptivos orales; y la alteración de los electrolitos plasmáticos, que se debe considerar en pacientes que reciben algún tipo de diurético.
Al analizar la literatura disponible, es importante recordar que debe transcurrir el tiempo suficiente para que se desarrolle la interacción, porque, como ya se dijo, las interacciones pueden ser de inicio rápido, intermedio o tardío y a menudo las del último tipo quedan fuera de los ensayos clínicos. Por otro lado, tampoco se debe realizar una extrapolación inadecuada hacia otros medicamentos, aunque pertenezcan a la misma clase, porque, a pesar de que los fármacos de una misma familia comparten una estructura química base, los sustituyentes marcan la diferencia en la vía de metabolización: una misma familia de medicamentos puede ser metabolizada por distintas familias de isoenzimas. Por ejemplo, un individuo puede tener algún tipo de enzima inducida con mayor fuerza que otra, por lo que el efecto, en los distintos componentes de una misma familia de medicamentos, va a ser distinto.
Otro tema controvertido es la extrapolación de estudios de corto plazo hacia tratamientos prolongados. En general, los ensayos clínicos no duran el tiempo suficiente para evaluar todas las reacciones adversas, de modo que las interacciones aparecen sólo cuando salen al mercado y los consume una gran cantidad de pacientes. Hay informes nacionales e internacionales muy recientes sobre la eliminación de medicamentos del mercado, por este problema. Por otra parte, muchas veces se ignora que hay más de un mecanismo subyacente a una interacción y que el hecho de que un medicamento interactúe con otro depende de mecanismos farmacocinéticos, farmacodinámicos u otros. Por último, gran parte de los ensayos clínicos se realizan en sujetos sanos, por lo que extrapolar esos resultados a pacientes hospitalizados y complicados, no es conveniente. En suma, es necesario considerar todos estos antecedentes cuando se coteja la literatura con una posible interacción medicamentosa.
La incompatibilidad, un tipo de interacción importante que se ve en la práctica clínica diaria, es un fenómeno fisicoquímico responsable de que, al mezclar medicamentos endovenosos o con una fórmula de nutrición parenteral, se forme un producto inadecuado para su administración al paciente. Una mezcla se considera estable si, durante el tiempo que transcurre entre su preparación hasta la completa administración al paciente, retiene 90% o más de su actividad inicial; este principio se aplica a la nutrición parenteral o a cualquier tipo de medicamentos. Ciertos medicamentos son estables durante un tiempo corto, 24 a 36 horas, pero cuando se punciona una ampolla de cualquier medicamento o solución fisiológica, cambian las condiciones de tamponaje o buffer, la fuerza iónica, y se originan interacciones con los excipientes contenidos en las diversas formas farmacéuticas dentro de la ampolla. Por tanto, si se disuelve un medicamento en solución fisiológica, Ringer lactato u otra, hay mayor susceptibilidad a degradación o interacción con otros componentes. Existen tres tipos de incompatibilidad: física, química y terapéutica.
La incompatibilidad física es la más fácil de detectar, porque se ve un precipitado, el color cambia, se forma gas, espuma o la mezcla se torna turbia. Las precipitaciones son muy frecuentes en la práctica diaria: es común la precipitación del diazepam, al administrarlo disuelto en solución glucosa, o la del omeprazol endovenoso cuando, una vez reconstituido rápidamente, se inyecta en una bolsa viaflex o en un matraz de glucosa al 5%. Tanto el omeprazol como el diazepam son medicamentos muy ácidos; el diazepam viene disuelto y el omeprazol trae una ampolla de disolvente especial, que contiene tampones ácidos. Cuando se administra omeprazol o diazepam en un volumen muy alto, por ejemplo, si se inyecta el omeprazol en un matraz de 1 litro de solución o se disuelve una ampolla de diazepam en un matraz de 250 cc, se produce precipitación, por el cambio de pH.
Los cambios de color, también muy frecuentes, son característicos de la nutrición parenteral con vitamina C, que se degrada muy rápidamente y comienza a adquirir distintas coloraciones por efecto de la luz, por lo tanto, cada vez que se incorpora esta vitamina a un preparado o infusión lenta, se deben tomar precauciones con respecto a la luz. La formación de gas y espuma no se ha comunicado con los medicamentos disponibles en el arsenal, sea porque el fármaco que daba el problema fue eliminado o porque no se producen, considerando que gran parte de las reacciones con formación de gas o espuma son reacciones ácido-base, en las que se mezclan medicamentos ácidos con soluciones alcalinas. El cambio de color de las soluciones no significa que hubo pérdida de actividad; pero cuando hay turbidez o hay más de una fase límpida visual, o cuando se producen desde pequeños cambios de viscosidad hasta precipitados de color lechoso, no se debe administrar el medicamento al paciente.
La incompatibilidad físicoquímica está relacionada con las anteriores y ya se trató brevemente. Abarca aspectos como el pH, características redox, excipientes, etc. Gran parte de los medicamentos inyectables, por motivos de estabilidad, vienen liofilizados, lo que corresponde al aspecto de “comprimido de polvo” en los frascos de ampolla. Los excipientes al interior de ellos están preparados para su reconstitución en agua destilada; la incorporación de solución fisiológica o de glucosa en cualquiera de sus componentes debe alertar sobre la estabilidad y la necesidad de usar los preparados liofilizados en el corto plazo. La complejación y sorción ocurren al cambiar la matriz del envase de un medicamento, y pueden afectar su administración; por ejemplo, la furosemida y el diazepam tienen sorciones fuertes en los matraces de las soluciones glucosadas o glucosalinas y si no se administran en menos de cuatro horas, gran parte del medicamento comienza a adsorberse en las paredes internas del matraz, con lo que la eficacia del medicamento disminuye o, incluso, desaparece. Los efectos salinos floculación y gelificación son reacciones que rayan en lo físicoquímico; son cambios visuales que ocurren en soluciones a las cuales se agrega albúmina, insulina o productos biológicos en general; en cuanto se incorpora el medicamento a un matraz de preparación o a un viaflex, rápidamente forma flóculos, de aspecto clásico como leche cortada, lo que imposibilita su administración.
Un concepto importante, y muy en boga, se refiere a los medicamentos con actividad quiral, porque se ha visto que algunas formas quirales tienen más actividad que otras. Son fármacos que contienen carbonos quirales en su estructura, de los cuales uno de los más conocidos en la actualidad es el esomeprazol, que es la forma dextro de la mezcla racémica. Los laboratorios declaran que el esomeprazol tendría más actividad que el omeprazol, pero los ensayos clínicos no lo han demostrado con certeza; sin embargo, está el antecedente de medicamentos con actividad óptica, de los cuales una forma es más activa que la otra.
Las incompatibilidades químicas se deben a la degradación irreversible de uno o más de los componentes administrados. Son secundarias a cambios de pH, concentración de temperatura o a fenómenos redox, fotolisis, hidrólisis y epimerización.
Respecto a la influencia del estado nutricional sobre los fármacos, es importante considerar en un paciente las alteraciones gastrointestinales, la flora bacteriana disminuida, la composición corporal de grasa y agua, la unión a proteínas, el daño hepático y la metabolización de fármacos. Por otro lado, los fumadores y usuarios de carbamazepina, fenitoína o rifampicina tienen su actividad microsomal muy aumentada, por lo que, en ellos, la vida media de los medicamentos es menor, cuando se administran por períodos prolongados.
Al revisar la literatura se encuentran principalmente comunicaciones de casos y estudios estadísticos, sobre la incidencia de reacciones adversas o interacciones medicamentosas, efectuados en distintos números de pacientes, seguimientos, etc. En todos se demuestra que, a pesar de que existe un alto número de interacciones teóricas, las interacciones de relevancia clínica son relativamente bajas, como lo demuestra una revisión de 412 pacientes al alta en la que se encontraron 329 interacciones teóricas, o sea, 39% de los pacientes tenía al menos una interacción, de las cuales las más frecuentes incluían anticoagulantes orales y digoxina. Asimismo, en otra serie de 1306 pacientes se encontraron 341 interacciones en 197 pacientes, pero sólo 11% tenían relevancia clínica. A continuación se analizará la validez de distintas afirmaciones o creencias relativas a las interacciones de medicamentos.
“Cuando se entrevista al equipo de salud, se ha visto que se preocupa mucho de las reacciones adversas y trata de identificar todas las interacciones; luego, no sería posible disminuir más las reacciones adversas debido a interacciones medicamentosas”. La afirmación anterior es válida en aquellas áreas en que se ocupa un arsenal de medicamentos reducido, como neurocirugía o psiquiatría, pero en servicios en los que la gama de familias y tipos terapéuticos es más amplia, aumenta el riesgo de interacciones. Desde el punto de vista epidemiológico, la mayoría de las interacciones no se considera como tal, ni menos se previene.
“Sólo 20 a 30 interacciones tienen real importancia, por lo tanto, sólo ellas se deben estudiar”. No obstante, al menos 150 interacciones originan reacciones adversas a medicamentos y pueden hacer que un paciente se agrave y reingrese al hospital. Los equipos médicos dicen que su tarea no es revisar las interacciones de importancia clínica, sino enfocarse en los pacientes que las presentan y existe una suerte de lista selecta de las interacciones más frecuentes y los medicamentos más usados, que varía considerablemente en los distintos centros asistenciales y según el arsenal farmacológico disponible, pero lo cierto es que las patologías, los pacientes y las medicaciones concomitantes varían, hecho que es preciso considerar.
“Un elevado número de estudios clínicos de ciertas interacciones permiten predecir la magnitud de la interacción y la respuesta del paciente”. Ningún estudio clínico ha logrado hacer esa predicción, porque el resultado de una interacción varía de paciente en paciente y los valores obtenidos de la literatura sirven sólo como referencia.
“Cuando se descubre que un paciente está recibiendo una combinación de medicamentos que interactúan, basta con reemplazar uno de ellos por otro que no presente interacción”. Este es un leitmotiv del manejo de las interacciones, pero no siempre es necesario cambiar un fármaco; puede bastar con modificar la dosis o los intervalos de administración, son alternativas válidas que con frecuencia resuelven el problema. Las reacciones adversas a medicamentos como resultado de interacciones se pueden prevenir ajustando las dosis respectivas, los tiempos de administración o monitorizando al paciente de manera más cercana.
“Las reacciones adversas que se generan a partir de una interacción entre medicamentos son de rápido inicio, por lo que se las puede detectar con mayor facilidad”. Las reacciones adversas a medicamentos se inician a distintas velocidades y no siempre con rapidez; por eso es necesario hacer seguimiento del paciente durante varios días y se debe contar con una vía de comunicación para notificar la interacción a la persona que prescribió los fármacos.
En la práctica, se sabe que las interacciones no se comunican debido a numerosas barreras que se oponen a la comunicación voluntaria, de las cuales las principales son cuatro: el miedo al castigo; la responsabilidad legal asociada con dicha interacción y los efectos de ésta sobre el paciente; el efecto en la imagen pública de la institución en que se descubrió la interacción; y la inquietud por la valoración del desempeño y la opinión de los pares después de ocurrida la interacción. Por lo anterior, las interacciones que ocurren, en general, no se comunican.
Para disminuir la subcomunicación, en la mayoría de las instituciones se han creado grupos que presentan sugerencias o recomendaciones dirigidas a mejorar la comunicación de las interacciones. Las principales medidas serían:
Para mejorar la comunicación voluntaria se deben considerar varios elementos. La eficacia de un programa de comunicaciones depende, entre otros factores, de la forma en que se recoge la información, de la persona que comunica, de lo que hace el servicio con dichas comunicaciones y de cómo la institución informa a quienes se vieron afectados, en la práctica diaria. Es importante considerar que la presencia de interacciones es el resultado de una cadena de situaciones y que el anonimato mejora sustancialmente el nivel y la calidad de la comunicación. La información que se entregue siempre debe señalar las patologías concomitantes y los tratamientos asociados que recibía el paciente antes de su hospitalización o durante ella, los exámenes de laboratorio tomados, etc., para entregar una comunicación de buena calidad. Por último, se deben establecer categorías y ordenamiento de los reportes recibidos, y utilizarlos para mejorar el uso de los medicamentos.
Un programa de monitorización de interacciones de medicamentos debe tener al menos tres objetivos: identificar a los pacientes que reciben combinaciones de medicamentos que pueden presentar interacción; detectar cuáles de ellos están en mayor riesgo de presentar reacciones adversas relacionadas con esa interacción; y tomar medidas que disminuyan la aparición de consecuencias adversas.
Hasta el momento, la comunicación de interacciones se basa en algo que ya sucedió y que se debió a un cambio en los parámetros clínicos, la evolución natural de la patología, los medicamentos que se estaban utilizando. Eventualmente, es posible tomar algunas decisiones al respecto. En la actualidad, con la ayuda de los sistemas de bases de datos digitales se pueden realizar búsquedas en línea, que pueden ser un soporte bibliográfico significativo para el médico que prescribe. Las bases de datos más rudimentarias están en las farmacias, donde, cuando se recibe una receta y se digita en el sistema informático, se señala si ha habido interacciones entre los medicamentos recetados anteriormente y los administrados o entregados ahora al paciente. Con el advenimiento de los asistentes personales tipo PDA, Palms y otros equipos similares, las bases de datos son cada vez más accesibles para el médico, de manera que, antes de escribir sus indicaciones, él mismo podrá verificar si los medicamentos que está prescribiendo han mostrado algún tipo de interacciones.
En este momento, en las farmacias se está implementando paulatinamente el uso de recetas electrónicas, que permiten incorporar los medicamentos a un sistema computacional, lo que permite que, al ingresar un nuevo medicamento al listado previo de fármacos que recibía el paciente, se pueda determinar de inmediato en la base de datos la posibilidad de que se presente alguna interacción. Se piensa que así se va a resolver el problema de las interacciones, pero se debe tener cuidado, porque la inversión en bases de datos de interacciones es alta, especialmente en los centros asistenciales cuyos usuarios son numerosos. Las clínicas y hospitales europeos y norteamericanos lo asumen como un costo necesario para disminuir la responsabilidad legal de la prescripción, pero se debe considerar el costo asociado.
En último término, la toma de decisión es del médico que prescribe. A él le corresponde tomar la decisión de incluir un medicamento y, eventualmente, hacer frente a una interacción o tomar la alternativa de modificar otros parámetros, con la información disponible en soportes bibliográficos o bases de datos. Los análisis indican que no todas las bases de datos son fidedignas, no contienen el 100% de las interacciones o bien se actualizan con lentitud, por lo que siempre se debe tener cuidado con los medicamentos nuevos, cuando se combinan con tratamientos conocidos.
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Expositor:
Rafael Pineda[1]
Citación: Pineda R. Drug interactions. Medwave 2006 Jun;6(5):e2498 doi: 10.5867/medwave.2006.05.2498
Fecha de publicación: 1/6/2006
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