Revista Biomédica Revisada Por Pares
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) comprende tres patologías completamente distintas: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y colitis indeterminada.
La importancia de la EII en la patología colorrectal está dada por su cronicidad, la frecuencia de recaídas, hospitalizaciones, necesidad en muchas ocasiones de tratamiento quirúrgico, con alta morbilidad y mortalidad, y un riesgo no despreciable de cáncer colorrectal. Sobre este último punto existe debate acerca de la importancia del seguimiento de la displasia en pacientes con EII. En pro se plantea que este seguimiento reduce al mínimo el riesgo de cáncer y, en contra, el tiempo que debe tomar una colonoscopia en realizar una adecuada vigilancia (al menos 33 biopsias escalonadas).
En este aspecto, en un artículo publicado en American Journal of Gastroenterology de 2004 aparece una editorial, efectuada en conjunto con el Profesor Dr. Fergus Shanahan, de Irlanda, respecto a la relación entre EII y cáncer colorrectal. Se observó que los factores de riesgo más importantes para desarrollar cáncer colorrectal son duración de la enfermedad superior a 10 años; la extensión, con presencia de pancolitis o compromiso más allá del ángulo hepático o esplénico; y patologías asociadas como la colangitis esclerosante primaria.
Es difícil determinar la tendencia mundial, en términos de incidencia y prevalencia, porque los criterios diagnósticos que se han utilizado en los distintos estudios no han sido homogéneos, como tampoco lo ha sido la población estudiada, a lo que se suman variaciones geográficas y raciales. Aun así, se sabe con certeza que la distribución de la EII es bimodal, con un peak de incidencia entre los 30 y 40 años de edad, y un segundo peak, de menor magnitud, a los 60 años.
Sobre la CU, estudios efectuados en distintos países demuestran que la incidencia ha ido aumentando en forma homogénea: las últimas revisiones estiman que la incidencia anual sería de 3 a 15/100.000 habitantes y la prevalencia, de 50 a 80/100.000 habitantes.
En cuanto a la EC, si bien los porcentajes de incidencia y prevalencia son inferiores a los descritos en CU, la tendencia también es al aumento aunque en los países desarrollados haya tendido a estabilizarse. La incidencia de EC es 1 a 10/100.000 habitantes y la prevalencia es de 10 a 100/100.000 habitantes. Se sabe que las enfermedades infecciosas, como la hepatitis A y la tuberculosis, han disminuido a medida que los países se han desarrollado; en cambio, las enfermedades de contexto inmunológico, como el asma y la EC, han tendido a aumentar.
La fisiopatología de las EII es compleja y su etiología, hasta el momento, se desconoce. Sin embargo, muchos estudios demuestran con claridad que existe una predisposición genética sumado a un medio ambiente favorable. Cambios en el medio ambiente explica el incremento de la EII en los países desarrollados, tendencia que se está comenzando a observar en Chile. Por otra parte, en métodos experimentales en modelos murinos se ha demostrado que hay una alteración de la permeabilidad intestinal. Además, se sabe que la respuesta inflamatoria es anormal y que ocurre una pérdida de tolerancia y alteración del sistema inmune autónomo.
Una serie de factores ambientales pueden tener un rol en el inicio de la enfermedad en pacientes con una predisposición genética. Estos factores también pueden afectar la evolución de los pacientes con EII:
Estudios genéticos recientes, del año 2000, han demostrado la presencia de polimorfismos en distintos genes relacionados con el desarrollo y evolución de las EII. El más estudiado es el NOD2/CARD15, ubicado en el cromosoma 16q12, que se encuentra relacionado con enfermedad ileal, estenosis y edad precoz, en pacientes con EC; es decir, los pacientes con compromiso ileal, estenosis y edad precoz en el momento del diagnóstico tienen mayor incidencia de este polimorfismo genético. Además, se relaciona con la actividad del factor NF-kappa beta, el que presenta una actividad reducida en respuesta a los lipopolisacáridos de la pared de las bacterias gram negativas.
Los HLA de tipo DRB1 y DRB3 también se han relacionado en forma indirecta con ciertos fenotipos; el DRB1 se relaciona con fístulas en pacientes con EII.
La incidencia del NOD2/CARD15 en pacientes con enfermedad de Crohn es totalmente variable dependiendo del fenotipo (inflamatorio, estenosante y fistulizante) y del área del intestino comprometida. En pacientes con compromiso del intestino delgado, este polimorfismo puede estar presente hasta en un 32%, a diferencia de los pacientes que presentan compromiso colónico o rectal aislado.
Desde el punto de vista inmunológico, las alteraciones del NOD2/CARD15 se asocian con alteraciones de los receptores toll-like, relacionados con el sistema inmune innato, cuya función es iniciar la activación del NF- kappa beta, que tiene que ver con la inhibición de la apoptosis de las células del sistema inmunológico. Por lo tanto, hay gran cantidad de receptores y estímulos ambientales que, en pacientes que tienen un componente genético, actúan como factores de riesgo permitiendo que la enfermedad se manifieste en algún momento de su vida.
El polimorfismo genético no está presente en un grupo específico de pacientes, sino más bien es un fenómeno generalizado, de manera que la incidencia descrita en cohortes de distintos países del mundo es muy variable. No obstante, en todos ellos hay una gran diferencia entre los grupos controles, en los que la incidencia es de alrededor de 4% a 7%. Considerando las variantes y los grupos de pacientes con EII, la incidencia de estos polimorfismos puede llegar a ser hasta de un 30% en pacientes con polimorfismo heterocigotos. Incluso en poblaciones relativamente homogéneas, como las europeas o la canadiense, la incidencia no es homogénea, porque hay otros factores que participan en la patogenia de la EII. Próximamente realizaremos estudios de polimorfismo genético en Chile, junto con el grupo de Inmunología, con el fin de evaluar la presencia de este polimorfismo NOD2/CAR15 en linfocitos T de pacientes con EII, ya sea con EC o CU y poder confirmar los resultados encontrados en otras poblaciones.
La célula dendrítica es una célula epitelial especializada que reconoce directamente antígenos solubles o bacterias, y que cumple un papel en el sistema inmune innato, lo mismo que las células M y toda la cadena de activaciones a nivel de NOD2, ICAM-1, factor de necrosis tumoral e interleuquinas (Figura 1).
Figura 1. Papel de las células M y las células epiteliales en el sistema inmune intestinal.
En el número de Septiembre de 2005 de la Revista Gastroenterología Latinoamericana aparece un artículo de revisión sobre Inmunología y EII, el que ha sido escrito en conjunto con la sección de Inmunología de la Facultad de Medicina de la U. de Chile. En este artículo hemos tratado de mencionar los factores inmunológicos y genéticos más importantes en el desarrollo de las EII. Además, como las bacterias intestinales, especialmente las localizadas en el colon, desempeñan un papel importante en la patogenia y evolución de las EII, estamos evaluando la prevalencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal en nuestros pacientes con EII para demostrar de manera indirecta si presentan alguna alteración cuantitativa de las bacterias intestinales. En un segundo paso, queremos evaluar por métodos genéticos y de ADN cuáles son las bacterias que están aumentadas en estos pacientes.
Por otra parte, se ha demostrado que el tabaco es un factor protector en pacientes con CU; incluso existen estudios que han evaluado el efecto de los parches de nicotina en pacientes con CU que no responden a la terapia habitual, como son los 5-ASA e inmunosupresores. El efecto del tabaco ha sido demostrado sólo en aquellos pacientes que son fumadores. Sin embargo, en pacientes con EC, el tabaco es un factor de riesgo en la evolución de la enfermedad, de tal manera que pacientes fumadores pueden tener un mayor número de crisis, incluso cuando han logrado la remisión clínica desde el punto de vista médico y quirúrgico.
Un cuadro clínico compatible es la base del diagnóstico, de modo que es esencial una buena anamnesis, en la que se debe interrogar sobre antecedentes familiares de EII, se sabe que alrededor de 15% de los pacientes con EII tienen algún pariente de primer grado con alguna patología de este tipo. Ambas patologías pueden iniciarse en forma aguda, como un cuadro fulminante, a menudo con un megacolon tóxico, aunque lo más frecuente es que se presenten de manera gradual, con evolución subaguda, crónica, continua o recurrente. La CU se presenta como un síndrome disentérico, con tenesmo y pujo rectal, aunque en algunos casos los pacientes pueden referir sólo mucosidades sanguinolentas. En cambio, en los pacientes con EC la presentación característica es el dolor abdominal y la diarrea crónica continua o recurrente; los pacientes pueden tener al examen físico la presencia de fiebre y/o masa palpable.
Los procedimientos endoscópicos, como la endoscopía digestiva alta, la colonoscopía con visualización del íleon y las biopsias son herramientas fundamentales en el diagnóstico de esta patología. Durante muchos años, el estudio del intestino delgado no fue óptimo y sólo se basaba en estudios radiológicos (tránsito intestinal). Desde hace un par de años se encuentra al alcance la posibilidad de estudiar en forma más fina lo que ocurre a este nivel, especialmente en úlceras de pacientes con EC, mediante la cápsula endoscópica que por el momento no permite tomar biopsias, pero sí visualizar y evaluar el compromiso de la mucosa. El estudio con cápsula endoscópica está contraindicado en pacientes que presenten algún grado de obstrucción o estenosis.
El estudio histológico es importante ya que permite orientar el diagnóstico. El hallazgo de alteraciones en la arquitectura de las glándulas, como son el acortamiento o la ramificación apoyarán el diagnóstico de una enfermedad crónica. La presencia de un compromiso de la submucosa y granulomas, aunque éstos sólo se ven en 30 a 50% de los pacientes con EC, son elemento útiles en el diagnóstico diferencial entre EC y CU. Sin embargo, la presencia de granulomas no es patognomónica de EC y también han sido descritos en pacientes con tuberculosis, infecciones, reacción a cuerpo extraño, e incluso pequeños microgranulomas en relación a abscesos crípticos han sido descritos en pacientes con CU. En el caso de los abscesos crípticos, su presencia tampoco es patognomónica de CU, de hecho estos también se pueden encontrar en EC, infecciones y cuadros isquémicos del colon.
En el estudio radiológico, con enema baritado de doble contraste, se puede apreciar la pérdida de las haustras, ulceraciones extensas en la pared del colon, y la presencia de pólipos, estos últimos corresponden a los pseudopólipos presentes en pacientes con EII de larga evolución y que están en relación a procesos regenerativos de la mucosa colónica.
Los estudios inmunológicos y serológicos son aún motivo de controversia, pese a ello existen estudios que apoyan la utilidad de la determinación de anticuerpos de tipo pANCA (anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos perinuclear) y ASCA (anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae) en pacientes con EII, principalmente en aquellos pacientes con colitis indeterminada, permitiendo establecer si este grupo de pacientes desarrollará a futuro una EC o una CU. Hasta ahora, sin embargo, teniendo el apoyo de IgG e IgA, la sensibilidad no supera 60% y la especificidad puede alcanzar un 90%, si se suman los dos anticuerpos.
Con los datos obtenidos en la anamnesis y examen físico, más los resultados de los métodos endoscópicos, histológicos y radiológicos, se puede determinar si se trata de ileitis, pancolitis, colitis izquierda, rectosigmoiditis o proctitis, y evaluar la presencia de un compromiso inflamatorio, infeccioso o inmunológico. Estos elementos orientarán al momento de hacer el diagnóstico (Tabla I).
Tabla I. Diagnóstico diferencial en Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
En el año 2000 se realizó una revisión de los pacientes en control en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH) y en la Clínica Las Condes (CLC), con todas las debilidades propias de un estudio retrospectivo, este estudio permitió obtener datos clínicos sobre los pacientes con EII atendidos en dos centros totalmente diferentes.
El tiempo promedio de síntomas previo al diagnóstico fue de 13 meses, lo que resulta alarmante; además, los pacientes fueron evaluados en múltiples ocasiones. Los síntomas más frecuentes fueron rectorragia (35%) y diarrea (27%); luego dolor abdominal y pujo/tenesmo, con 14% y 12% respectivamente. La presencia de fiebre y la baja de peso fueron infrecuentes (5% y 4% respectivamente). En cuanto a la localización, hubo compromiso rectal (proctitis) en 29% de los casos; rectosigmoiditis en 17%; colitis izquierda en 29%; y pancolitis en 25%; lo que coincide con lo publicado en artículos internacionales.
Hubo diferencias significativas entre los dos centros (p menor de 0,05) en cuanto a enfermedad grave (Truelove-Witts) que se presentó en 29% de los pacientes del HCUCH versus 23% de los de la CLC, mayor extensión (38% versus 16%) y necesidad de cirugía (26% versus 7%). Estos resultados muestran que las diferencias económicas pueden ser un factor importante en la evolución de los pacientes con EII.
Las complicaciones no son tan frecuentes en la CU como en la EC. Sólo un 7% de los pacientes controlados en el HCUCH sufrieron alguna de ellas (obstrucción, perforación, colecciones o abscesos, estenosis, fístula o pouchitis) y no hubo diferencias significativas con respecto a las que se encontró en los pacientes atendidos en la CLC.
Es importante recordar que los pacientes con CU de evolución refractaria al tratamiento esteroidal, o que en el momento del diagnóstico presentan un cuadro fulminante, pueden presentar algunas otras causas que pueden desencadenar una crisis e incluso aumentar la severidad de la enfermedad. Esto ocurrió en dos pacientes que presentaron una infección por Citomegalovirus, lo que explicó una evolución refractaria al tratamiento habitual y llevó, incluso, a plantear la posibilidad de cirugía. En uno de estos casos, el paciente no tenía ningún factor de riesgo para presentar infección por Citomegalovirus.
El tiempo promedio de síntomas previo al diagnóstico fue de 17 meses, otro hallazgo alarmante, pero, tomando en cuenta la evolución tórpida y crónica, cuyo diagnóstico es más difícil que en CU, es previsible. La localización más frecuente fue en colon (44%) e íleon (42%), otras localizaciones fueron íleocolon (11%) y esófago (3%). Los síntomas más frecuentes fueron dolor abdominal, diarrea y disentería, que se presentaron en 73%, 49% y 39% de los casos, respectivamente.
La cirugía fue más prevalente en el HCUCH, con 45%, versus 19% en la CLC. Es un punto de alarma que motiva a conocer por qué en los pacientes que se controlan en este Hospital Clínico hay una mayor tendencia a la cirugía. Un factor importante es el apoyo económico de los pacientes que se atienden en este centro y que explica que una falta de adherencia podría explicar una mayor extensión, severidad de la enfermedad y una mayor necesidad de cirugía. La tasa de complicaciones fue mayor en el HCUCH (85%) que en la CLC (30%). En ambos centros las complicaciones fueron diferentes y a la vez más frecuentes que en CU, lo que es de esperar y está descrito en la literatura; entre ellas hubo colecciones o abscesos, fístulas, perforaciones, obstrucciones y estenosis. Lo anterior ocurre porque la CU, a no ser que evolucione con un megacolon, abarca sólo la mucosa; en cambio, en la EC, el compromiso llega hasta la pared peritoneal e involucra las capas mucosa y muscular.
Los pacientes con EII pueden presentar durante su evolución compromiso extraintestinal, con una prevalencia de 21% a 36%; dicha cifra podría aumentar si se realiza una búsqueda dirigida de los órganos o sistemas que se pueden comprometer (articular, dermatológico, ocular, hepatobiliar, respiratorio, tromboembólico y hematológico) (Figura 2).
Figura 2. Compromiso extraintestinal en las EII. A: Sinovitis; B: Entesitis; C: Epiescleritis difusa; D: Pioderma gangrenoso; E: Eritema nodoso.
En relación al compromiso reumatológico cabe destacar que, además de las artralgias y artritis, los pacientes pueden evolucionar con sacroileítis (que se caracteriza por ser HLA-B27 negativo), sinovitis y entesopatías.
El compromiso ocular comprende uveítis anterior y queratitis, generalmente asociadas con una crisis de EII. Sin embargo, un grupo no despreciable de pacientes puede presentar estos cuadros antes del diagnóstico.
En el compromiso dermatológico destaca la presencia de pioderma gangrenoso y eritema nodoso. En el HCUCH hemos controlado tres o cuatro pacientes con estas lesiones; todos han tenido una evolución favorable con el tratamiento habitual. El compromiso de la mucosa oral se presenta con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de Crohn.
En cuanto al tromboembolismo, en una publicación reciente evaluamos este problema en pacientes con EII. Estos eventos pueden ocurrir a nivel arterial o venoso y pueden afectar incluso el SNC. Los factores de riesgo son multifactoriales y se relacionan con la actividad inflamatoria de la mucosa, hasta ahora no hay un marcador que por sí solo sea predictor de esta complicación (Quera, Shanahan. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1971-1973).
En nuestro estudio, 48 pacientes (20%) presentaron durante su evolución alguna manifestación extraintestinal, sin diferencias significativas entre el Hospital Clínico y la Clínica Las Condes (Tabla II).
Tabla II: Manifestaciones extraintestinales en EII.
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Expositor:
Rodrigo Quera[1]
Citación: Quera R. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathophysiology, and diagnosis. Medwave 2005 Oct;5(9):e2527 doi: 10.5867/medwave.2005.09.2527
Fecha de publicación: 1/10/2005
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