Revista Biomédica Revisada Por Pares
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
El espectro de las enfermedades reumatológicas es muy amplio y, a la vez, un gran número de enfermedades puede producir compromiso del sistema nervioso central (SNC); entre ellas, las más importantes son el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjöegren, la enfermedad mixta del tejido conectivo, la sarcoidosis y la amiloidosis.
El LES es una enfermedad autoinmune de amplia expresión sistémica, que se caracteriza por la producción de anticuerpos (algunos de los cuales tienen un rol patogénico claramente identificado) y que compromete a distintos parénquimas.
Lo más importante del LES es la vasculopatía, que no siempre se debe a inflamación de la pared del vaso, sino que suele partir como una vasculopatía mínima, que muchas veces es poco inflamatoria, pero que termina produciendo elementos patológicos como la necrosis fibrinoide en pequeñas arterias, arteriolas y capilares, en forma difusa. Además se produce una endoteliopatía muy activa que, si se asocia al síndrome antifosfolípido, genera una microangiopatía que puede dar síntomas de diversa magnitud en los distintos órganos.
Cuando se produce microangiopatía trombótica, especialmente si se asocia al síndrome antifosfolípido, adquiere mayor importancia en el SNC, donde es posible observar lesiones isquémicas de hasta 3 cm; por lo tanto, en el diagnóstico diferencial de una lesión isquémica a este nivel se debe plantear el diagnóstico de LES con compromiso del SNC.
La expresión del LES en el SNC es polimorfa; incluso se ha acuñado el término de lupus neuropsiquiátrico, concepto que abarca todo el espectro de manifestaciones del SNC, pero principalmente aquellas manifestaciones difusas. La expresión del LES en el SNC puede ser dividida en dos grandes grupos: lesiones focales, que generalmente se presentan como lesiones isquémicas trombóticas, asociadas a síndrome antifosfolípido; y compromiso difuso, también llamado lupus neuropsiquiátrico que, según las distintas casuísticas, se presenta en alguna de sus variedades en 35% de los casos de LES; incluso algunos autores plantean que 100% de los pacientes tienen alguna expresión de compromiso difuso.
Algunos pacientes debutan con compromiso del SNC previo a las manifestaciones sistémicas, pero en la mayoría de los pacientes el diagnóstico de LES es previo a la manifestación del SNC; por lo tanto, el médico se enfrenta a un paciente que ya tiene diagnóstico y debe determinar si lo que observa en el SNC es secundario o no a la actividad del LES; sin embargo, algunas manifestaciones pueden presentarse como el primer cuadro clínico, como las convulsiones, el corea (que se ve especialmente en pacientes jóvenes con síndrome antifosfolípido), la mielopatía o el accidente vascular, en el paciente de más edad.
El trastorno de la personalidad puede ser una expresión mínima del LES.
La demencia, que se ve en 33% de los pacientes con LES, en la evolución a largo plazo, puede aparecer cuando el cuadro avanza y compromete las funciones cognitivas superiores. Puede profundizarse y coexistir con pérdida del alerta, delirio, coma, psicosis o desórdenes cognitivos de presentación insidiosa. Corresponde a un cuadro difuso de compromiso del SNC asociado a LES; sin embargo, siempre que exista compromiso del alerta en pacientes inmunosuprimidos, hay que descartar una infección e incluso comenzar cobertura antibiótica, antes de concluir que lo observado corresponde a actividad del LES.
La psicosis lúpica también puede ser una forma de presentación de esta enfermedad, pero hay que recordar que la mayoría de estos pacientes recibe altas dosis de corticoides, por lo que dentro del diagnóstico diferencial debe plantearse la psicosis esteroidal, distinción que no es menor, porque en el primer caso la conducta es aumentar las dosis de corticoides y en el segundo, suspenderlos. La psicosis, como parte del lupus neuropsiquiátrico, es parte del compromiso difuso del SNC y tiene muy poca traducción en las imágenes.
Los cuadros convulsivos, que pueden ser generalizados o focales, según si el compromiso es difuso o localizado, respectivamente, pueden ser el debut de la enfermedad. Esta manifestación generalmente se ve en personas jóvenes que presentan síndrome antifosfolípido, apareciendo hasta en 54% de los casos, según algunas estadísticas, aunque en general oscila entre 10 y 15%.
El compromiso de un nervio craneal como primera manifestación de LES no es raro de ver; generalmente se trata de un compromiso del trigémino o afecta en forma principal al sistema oculomotor.
La mielopatía también puede ser la primera manifestación de una enfermedad autoinmune, si bien es poco frecuente. La mielopatía puede presentarse precozmente en un paciente joven, generalmente como un cuadro clásico de mielitis transversa. A menudo se encuentra asociada a neuritis óptica, de lo que deriva la importancia de examinar el fondo de ojo y de la evaluación oftalmológica en pacientes con LES y compromiso del SNC, porque muchas veces esta evaluación permitirá hacer el diagnóstico diferencial. En el líquido cefalorraquídeo, muchas veces lo único que orienta al diagnóstico de mielopatía secundaria a LES es una leve pleocitosis con predominio polimorfonuclear (a diferencia de otras causas que dan predominio mononuclear) y una hipoglucorraquia que se puede ver hasta en 100% de los pacientes.
Las polineuropatías se presentan en la mayoría de los pacientes con LES (70 a 80%) y suelen ser leves, de predominio sensitivo, de las extremidades inferiores y asimétricas, produciendo como manifestación clínica parestesias, inestabilidad de la marcha, etc.
La miositis se presenta, en algún grado, en la mayoría de las enfermedades inmunológicas. Puede detectarse en el estudio electromiográfico, y generalmente es secundaria a los cambios vasculares o neurológicos.
Los accidentes vasculares suelen asociarse a patología isquémica o a presencia de antifosfolípidos y no se correlacionan con la actividad sistémica, por lo que no van a motivar un cambio en la actitud o manejo de la inmunosupresión de estos pacientes.
La cefalea ha sido motivo de discusión, pero es extremadamente frecuente en la práctica clínica (sólo en una publicación se ha descrito que la incidencia de cefalea en pacientes con LES es similar a la de la población general). La cefalea se presenta hasta en 70% de los pacientes con LES y no necesariamente tiene relación con la actividad de la enfermedad. Las migrañas se comportan como una cefalea vascular y el tratamiento suele ser el mismo.
El síndrome de pseudotumor cerebral es raro como primera manifestación; también puede presentarse en el curso de la enfermedad. Ante un cuadro se este tipo, se debe incluir al LES en el diagnóstico diferencial.
La meningitis aséptica es un cuadro que se observa en forma ocasional y que se diagnostica luego de descartar la etiología infecciosa y otras enfermedades del mesénquima que también pueden debutar con este tipo de meningitis.
Se han planteado tres elementos fundamentales en la patogenia:
Los anticuerpos antifosfolípidos suelen generar presentaciones tipo compromiso focal, mientras que los anticuerpos antineuronales se correlacionan con compromisos difusos. La vasculitis propiamente tal es menos frecuente de lo que se piensa y debe considerarse como tercera posibilidad.
En el estudio con resonancia magnética (RM) de pacientes con LES se pueden encontrar lesiones hiperintensas que denotan la presencia de zonas isquémicas sin hemorragia y sin efecto de masa, que se pueden encontrar en pacientes en que se busca dirigidamente, ante la sospecha de esta patología. Lo importante es el seguimiento, para ver si siguen apareciendo lesiones y el cuadro progresa. También puede evidenciarse compromiso de los ganglios basales.
Dentro de los anticuerpos antineuronales, se han estudiado antígenos neuronales, gliales, antilinfocitos y antilípidos. La evidencia sólo aporta datos sobre el rol patogénico del antígeno citoplasmático de la proteína P ribosomal, que se asocia con compromiso lúpico difuso de SNC (psicosis, demencia, convulsiones generalizadas), pero su determinación no está disponible en el laboratorio de rutina y está en fase de estudio. Sin embargo, es el anticuerpo que más se correlaciona con la actividad de la enfermedad en los pacientes con psicosis lúpica.
Los pacientes con síndrome antifosfolípido sintomáticos tienen generalmente lesiones múltiples, pequeñas, que se visualizan mejor en T2, en la RNM; una vez hecho el diagnóstico, debe hacerse un buen seguimiento. Existen actualmente algunas potenciaciones de la RM que se están validando para mejorar el estudio de las sustancias blanca y gris en el LES.
La vasculitis lúpica propiamente tal es poco frecuente. Generalmente se asocia a cierto grado de hemorragia parenquimatosa y subaracnoidea, más que infartos (que se ven en el síndrome antifosfolípido); la presencia de estos hallazgos sugiere fuertemente un compromiso lúpico del SNC, en pacientes con LES diagnosticado. El diagnóstico de LES se fundamente en la sospecha clínica y la RM juega un rol relevante en el estudio de estos pacientes.
El tratamiento de la encefalopatía lúpica, una vez diagnosticada, es bastante agresivo:
En resumen:
La esclerodermia no es una vasculitis propiamente tal, sino una vasculopatía, que se caracteriza por una gran activación endotelial y compromete arterias, arteriolas y capilares, que sufren un proceso de hialinización progresivo, con marcada proliferación endotelial de la íntima y fibrosis de la adventicia, a lo que se agrega activación endotelial y déficit isquémico por microangiopatía trombótica. Por lo tanto, la mayoría de las manifestaciones del SNC serán secundarias a este compromiso vascular y al compromiso del órgano afectado.
Suele haber miopatía secundaria leve, objetivable con electromiografía (EMG). Puede debutar o presentarse durante la evolución de una parálisis de un nervio craneal, siendo los más frecuentes séptimo, octavo, noveno y cuarto par.
Al igual que en el LES, lo más probable es que las manifestaciones del SNC ocurran en un paciente con esclerodermia diagnosticada; es raro que debuten con estas manifestaciones y a partir de ello se haga el diagnóstico de esclerodermia; lo más probable es que el paciente tenga manifestaciones de su enfermedad que han pasado inadvertidas para el clínico y probablemente se encuentren en un contexto de evolución sistémica.
Las neuropatías periféricas sintomáticas por entrampamiento son frecuentes, destacando, en primer lugar, el síndrome del túnel carpiano. La presentación como mononeuritis múltiple es rara como un cuadro de vasculitis propiamente tal y sería el único caso en que se justifica efectuar la inmunosupresión severa para corregir este factor.
En la mayoría de los pacientes con esclerodermia, el principal tratamiento constituye el manejo del cuadro de base. Estos pacientes suelen ser disautonómicos, de modo que regulan mal la presión arterial y la frecuencia cardíaca y consultan por muchos síntomas de este tipo, por lo que es importante diagnosticar el trastorno de base.
La AR es una enfermedad muy frecuente; la miopatía secundaria es multifactorial. En esta enfermedad destacan los elementos compresivos, de modo que las neuropatías compresivas suelen ser la manifestación más frecuente de compromiso del SNC y periférico. La neuropatía vasculítica es rara y requiere tratamiento agresivo; en estos pacientes es frecuente la disfunción autonómica.
En la AR, lo más importante es la enfermedad de la médula secundaria al compromiso del esqueleto axial, principalmente cervical. En estos pacientes se debe buscar de manera dirigida la subluxación atlantoaxoidea, que determina la pérdida de la relación entre el odontoides y el atlas y la compresión progresiva de la médula; esta alteración, que se ve especialmente en pacientes con AR de inicio en la juventud, debe buscarse en pacientes que se quejan de cefalea posterior, parestesias o sensación eléctrica en las extremidades inferiores, mediante, por lo menos, una radiografía de columna cervical. También puede ocurrir una subluxación vertical del odontoides, con compromiso del puente y muerte súbita; la subluxación posterior o de otro tipo es rara.
Los nódulos reumatoídeos pueden presentarse en muchas localizaciones, tanto profundas como superficiales, en piel, vísceras y meninges; en éstas puede generar una paquimeningitis, con compromiso local y compresivo por estos nódulos. El compromiso del SNC también puede ser secundario a la vasculitis cerebral reumatoídea, que es rara y debe sospecharse en pacientes con compromiso difuso en que se han descartado las otras dos entidades clínicas previamente mencionadas.
Estas presentaciones requieren un tratamiento agresivo y se debe considerar que los pacientes con AR experimentan un proceso de ateromatosis acelerada, por lo que se encuentran más expuestos a eventos cerebrovasculares y cardiovasculares, razón por la cual deben ser protegidos desde el punto de vista cardiovascular.
El tratamiento de la vasculitis reumatoídea es quizás el más agresivo y el menos frecuente; requiere bolos de metilprednisolona y uso de ciclofosfamida.
En conclusión:
El síndrome de Sjöegren es una enfermedad autoinmune que genera una destrucción de las glándulas exocrinas, lo que se expresa como un síndrome de Sicca, que es la causa más frecuente de consulta y, en general, se busca en forma dirigida.
Se divide en dos tipos: primario y secundario. Se habla de Sjöegren primario cuando no se encuentran enfermedades asociadas del sistema autoinmune que puedan explicar la presencia de anticuerpos, y de Sjöegren secundario cuando el cuadro es secundario a otra enfermedad del mesénquima. Sin embargo, no hay que olvidar que este síndrome es una enfermedad sistémica autoinmune y como tal, puede llegar a ser grave y manifestarse en forma polimorfa.
La presentación como una mielitis transversa o un cuadro vasculítico del SNC se ve en pacientes portadores de títulos altos de anticuerpos AntiRo. Hay que recordar, además, que en el Sjöegren existe una abundante expresión de autoanticuerpos y que las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las del LES, por lo que es necesario utilizar cuidadosamente los criterios para hacer el diagnóstico.
Las lesiones del SNC en el síndrome de Sjöegren pueden ser desmielinizantes y parecerse mucho a la esclerosis múltiple, que constituye su principal diagnóstico diferencial. Otras manifestaciones que pueden aparecer dentro de la evolución de este síndrome son las miopatías, las neuropatías sensitivo motoras, los trastornos autonómicos y la neuropatía sensitiva del trigémino. Corresponde al segundo diagnóstico diferencial de la mielitis transversa en la esfera reumatológica, pudiendo también ocurrir convulsiones y vasculitis del SNC, las que requieren tratamiento agresivo con metilprednisolona y ciclofosfamida.
Son enfermedades que tienen criterios que se sobreponen a otras enfermedades del mesénquima, como la polidermatomiostis, la esclerodermia y el LES. Su expresión es bastante amplia e incluye cefalea, convulsiones, psicosis y encefalopatía, además de mielitis transversa, neuropatía óptica y meningitis aséptica.
El síndrome de Behcet se clasifica dentro de las vasculitis y también puede presentarse o debutar como un neuro Behcet. Puede confundir aún más cuando se presenta con múltiples focos de desmielinización, eventualmente concluyentes, en cuyo caso el diagnóstico diferencial sería con la esclerosis múltiple. Por lo tanto, el Sjöegren y el Behcet pueden, en algunos casos, parecerse a la esclerosis múltiple, aunque los primeros son más frecuentes en la base del puente y en la médula. La RM es el examen más importante en estos pacientes.
Se clasifican en primarias y secundarias y en distintos tipos, según el tamaño del vaso que comprometen, la asociación con granuloma y la presencia o no de ANCA. Según estos elementos, existen varios grupos, como las vasculitis sistémicas necrotizantes, donde están la poliarteritis nodosa (PAN), el síndrome de Churo-Strauss, la poliarteritis microscópica, el Kawasaki, en los niños, la granulomatosis de Wegener, que puede tener variadas manifestaciones a nivel del SNC, la arteritis de células gigantes, la arteritis de la temporal y la enfermedad de Behcet.
Cuando no se encuentra ninguna enfermedad sistémica que explique el compromiso vasculítico del SNC y una vez que se han descartado otras causas secundarias, como las infecciosas, el proceso se puede definir como una angeítis primaria del SNC, diagnóstico extremadamente raro, muy grave y de difícil diagnóstico.
Entre 20 y 40% de los pacientes con vasculitis sistémicas presentan compromiso del SNC, que se puede manifestar como un accidente cerebrovascular o una hemorragia cerebral, que constituyen las dos manifestaciones más importantes en los pacientes con PAN. La encefalopatía, las convulsiones y la meningoencefalitis son otras manifestaciones de estas vasculitis.
Tal como ocurre en el LES, en la mayoría de los pacientes existe un tiempo de latencia entre la presentación de los síntomas sistémicos y los del SNC; es muy raro que estas enfermedades debuten con síntomas neurológicos y después se presente un cuadro sugerente de, por ejemplo, PAN. Estos pacientes suelen tener una carga inflamatoria importante antes de la aparición de síntomas del SNC, que ocurre entre el sexto y el octavo mes, así que probablemente el profesional va a llegar al diagnóstico por otras manifestaciones sistémicas.
En la PAN no sólo existe un compromiso vasculítico, sino también una microangiopatía trombótica, que es exclusiva de esta entidad. Lamentablemente, la angiografía es normal hasta en 40% de los pacientes, lo que obliga al médico a evaluar el contexto sistémico en que se presenta esta vasculitis para luego plantear el posible diagnóstico y, en ese contexto, evaluar los hallazgos imagenológicos del SNC.
En cuanto a la patogenia, se han encontrado distintos fenómenos que expresan inflamación, como la presencia de metaloproteinasas y de un infiltrado mononuclear perivascular que estimula la apoptosis mediante la secreción de sustancias proapoptóticas. También se ha demostrado que existe una sobre expresión de ciclooxigenasa 2 (se ha planteado que el bloqueo de esta enzima podría ser útil) y de otras citoquinas.
Para hacer el diagnóstico de un proceso vasculítico, el profesional no debe esperar a encontrar una angiografía positiva o determinados hallazgos en muestras de tejido cerebral, con el riesgo que eso significa; la sospecha clínica rinde mucho más, como algoritmo diagnóstico.
El compromiso del SNC se presenta en 2 a 8 % de los casos de granulomatosis de Wegener y es frecuente que se exprese como accidentes vasculares o cuadros convulsivos, aunque también puede originar presentaciones menos graves, como cefalea o confusión. El compromiso neurológico es más amplio si se considera al sistema nervioso periférico, donde puede tomar la forma de una neuritis múltiple o de neuropatías craneales.
Es difícil confirmar radiológicamente una granulomatosis de Wegener, de modo que el diagnóstico debe hacerse por la presencia de otros elementos asociados, como un cuadro clínico respiratorio. La resonancia magnética (RM) es útil, especialmente cuando existe compromiso perimeníngeo, que consiste en una paquimeningitis. En estos casos, el ANCA puede ser positivo en el LCR y su seguimiento podría ser útil en el manejo con terapia intratecal.
La arteritis de células gigantes, también llamada arteritis de la temporal, puede debutar primariamente con un evento trombótico que consiste en una oclusión de la arteria central de la retina, que se describe hasta en 49% de los casos. La neuropatía óptica anterior isquémica debe buscarse dirigidamente en los pacientes en quienes se sospecha arteritis de la temporal, recordando que es de presentación precoz, con baja expresión de síntomas sistémicos. En estos casos, la biopsia de la arteria de la temporal es importante y rinde más cuando el paciente tiene marcadores de inflamación elevados (PCR o VHS) y ANCA negativo.
Una arteria temporal indurada, dolorosa, una cefalea resistente a tratamiento, una VHS elevada y la presencia de neuritis óptica, con pérdida brusca de la visión, deben hacer sospechar el cuadro.
En resumen, la expresión de los cuadros de vasculitis es muy variable; el diagnóstico debe hacerse por el cuadro clínico y la presencia o no de ANCA; el fondo de ojo es de vital importancia en el diagnóstico diferencial y como criterio orientador; su expresión es bastante variable, pueden existir zonas hemorrágicas o de infarto y a veces se puede observar efecto de masa.
Cuando se ha descartado una enfermedad vasculítica sistémica, se puede plantear el diagnóstico de arteritis primaria del SNC, que generalmente compromete pequeños y medianos vasos y que puede ser potencialmente fatal. La resonancia con difusión es imperativa para el diagnóstico de esta patología, que puede presentar edema, desmielinización, hemorragia o isquemia en un contexto primario, sin otros compromisos sistémicos.
Con respecto a las vasculitis, es importante recordar que:
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Expositor:
Omar Valenzuela[1]
Citación: Valenzuela O. Central nervous system involvement in rheumatic diseases. Medwave 2005 Jun;5(5):e2534 doi: 10.5867/medwave.2005.05.2534
Fecha de publicación: 1/6/2005
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