Resumen

Presentación

Si se considera que el promedio de LDL en la población general, según algunos estudios norteamericanos, es de 140 mg/dl y que en pacientes diabéticos sería de 115, la definición del ATP III (Adult Treatment Panel III), que considera LDL óptimo bajo 100 mg/dl; subóptimo hasta 129 mg/dl; borderline alto bajo 160 mg/dl; alto sobre 160 mg/dl; y muy alto sobre 190 mg/dl, nos pone una vara muy alta. En la figura 1 se muestran en detalle las categorías que establece el ATP III para los lípidos sanguíneos. Estas guías son las que más se utilizan, aunque hay también algunas europeas.

Figura 1. National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel III NCEP-ATP III. (JAMA 2001; 285: 2486).

Vamos a analizar la evidencia que llevó a este grupo de expertos a recomendar el nivel de LDL bajo 100 como ideal. La figura 2 es un resumen de estudios realizados en gran número de pacientes en prevención primaria; en el AFCaps, por ejemplo, los criterios de inclusión fueron: más de 45 años o mujeres post-menopáusicas mayores de 55, ausencia de eventos miocárdicos, colesterol total y LDL promedio normales y HDL bajo, es decir, con cierto nivel de riesgo.

En el estudio CARE, los pacientes presentaban un riesgo mayor (prevención secundaria). En el HPS, los pacientes tenían colesterol total de 135 o más; no era alto, pero tenían evidencia de ateromatosis, diabetes e hipertensión. En el ASCOT eran pacientes con hipertensión y otros tres factores de riesgo, con colesterol total hasta 250; por tanto, algunos pacientes tenían colesterol bajo y otros, elevado. En todos los estudios el seguimiento fue prolongado y el tamaño de la muestra fue bastante grande, por lo que se considera que son estudios confiables. Utilizaron estatinas en diferentes dosis, y se obtuvo reducciones importantes en el colesterol LDL y reducción del número de eventos cardiovasculares y mortalidad. Al enfocar el uso de hipolipemiantes, se debe considerar la reducción del riesgo de eventos, no sólo los niveles de colesterol.

Figura 2. Prevención primaria con estatinas.

En la figura 3 se resumen los estudios de prevención secundaria, realizados en pacientes más dañados, en los que se utilizó distintas terapias que redujeron los niveles de colesterol LDL y la mortalidad en forma significativa (gran reducción del riesgo relativo), pero con un riesgo absoluto sin duda mayor al observado en los estudios de prevención primaria.

Figura 3. Prevención secundaria con estatinas.

Hay estudios con fibratos, como el estudio Helsinki, en prevención primaria y el VA-HIT y el DAIS, en prevención secundaria. Se observó un cambio más completo e integral del perfil lipídico, disminución discreta de triglicéridos y LDL y aumento del HDL. En el estudio Helsinki se observó una reducción importante de los eventos, la que no fue tan marcada en los otros; en el DAIS, realizado en pacientes diabéticos, la reducción no fue significativa. La reducción de eventos con fibratos se correlacionó mejor con el aumento del colesterol HDL que con la reducción de los triglicéridos o LDL (véase Figura 4).

Figura 4. Estudios con fibratos.

En la figura 5 se observa un gráfico que relaciona el cambio absoluto de LDL y HDL con la reducción de eventos. Se observa que los fibratos logran entre 5% y 15% de cambio de LDL y HDL, fundamentalmente por aumento de HDL, y una reducción de eventos de 20%. El grueso de los estudios con estatinas demuestra un cambio de LDL y HDL cercano al 30%, principalmente por una reducción de LDL, con una reducción de la mortalidad, mayor que en los estudios realizados con fibratos, del orden del 25-30%. La correlación entre los distintos estudios es alta, por lo que podemos afirmar que las estatinas son mejores que los fibratos para reducir eventos cardiovasculares y mortalidad; otros cambios en la relación, ya sea bajando más el LDL o aumentando el HDL, podrían reducir aún más la mortalidad.

Figura 5. Relación entre modificación de lípidos y episodios cardiovasculares (gentileza Dr. Charles Reasner, U. of Texas, San Antonio).

La pirámide de la figura 6 es un esquema de todos los estudios de prevención primaria y secundaria con estatinas. El estudio 4S, que está en la cúspide, tiene pacientes con mayor riesgo, con episodios coronarios y colesterol elevado; abajo está el AFCAPS/TexCAPS, con pacientes sin eventos previos y colesterol promedio. A todo paciente que consulte se le debe evaluar su posición particular en esta pirámide, de acuerdo con los distintos estudios clínicos; la gran mayoría está en la base de la pirámide. El costo-beneficio aumenta hacia la cúspide, vale decir, es más eficaz tratar a un paciente coronario con colesterol elevado que a uno no coronario con colesterol promedio; de hecho, el número de pacientes que es preciso tratar (NNT) para salvar una vida es 12 en el grupo de alto riesgo y 50 en el de bajo riesgo.

Figura 6. Pirámide del espectro de riesgo cardiovascular en estudios con estatinas.

Los pacientes con más riesgo son los que más se benefician, como lo demuestra la curva de la figura 7, en la que se puede ver que la pendiente de los estudios de prevención secundaria con estatina es mucho más marcada que la de los estudios de prevención primaria, lo que significa que los pacientes que han tenido un evento coronario se van a beneficiar más con la reducción de LDL, que los pacientes en prevención primaria. El riesgo siempre va a ser mayor en pacientes en prevención secundaria, pero el beneficio de reducir el colesterol LDL va a ser mayor en este grupo. En la medida en que baje el colesterol LDL, disminuirá el número de eventos. Por este motivo el grupo de expertos del ATP III estableció el nivel óptimo de LDL bajo los 100 mg/dl.

Figura 7. Reducción de episodios coronarios al disminuir el colesterol LDL (adaptado de Illingworth, Med Clin North Am 2000; 84: 23).

Se considera obligatorio disminuir el colesterol LDL bajo 100 mg/dl en pacientes coronarios o equivalentes coronarios. Posiblemente, en pacientes de riesgo menor se podría permitir niveles un poco más altos.

Las guías del ATP establecen tres niveles de riesgo: paciente coronario o equivalente coronario, la meta obligada es <100 mg/dl; pacientes con dos o más factores de riesgo, entre <130 mg/dl; y pacientes con un factor de riesgo o ninguno <160 mg/dl. El LDL sobre 160 mg/dl no es conveniente en ninguna persona, con cualquier nivel de riesgo. En la figura 8 se resume las tres categorías.

Figura 8. Resumen de guías NCEP-ATP III. (adaptado de NCEP-ATP III. JAMA 2001; 285: 2486).

En el grupo de pacientes equivalentes coronarios, compuesto por cardiópatas coronarios, enfermos carotídeos sintomáticos, pacientes con enfermedad arterial periférica, portadores de aneurisma aórtico abdominal y diabéticos, la meta es lograr un LDL menor de 100 mg/dl. Con valores mayores de 100, comenzamos con terapia no farmacológica, es decir, indicaciones de dieta y actividad física. Si con esto el paciente no logra niveles menores de 100 mg/dl, pero tiene menos de 130, todavía no es necesario administrar medicamentos y se puede esperar el control siguiente. En cambio, frente a todo paciente con LDL mayor de 130 mg/dl se debe iniciar terapia farmacológica.

El hecho de incluir a los diabéticos en el grupo de equivalentes coronarios obedece a criterios epidemiológicos; en un estudio prospectivo, realizado en Finlandia, se comparó un grupo de pacientes no diabéticos con un grupo de diabéticos tipo 2, ambos separados por el antecedente de haber tenido o no un infarto previamente, con seguimiento de siete años. La mortalidad y el porcentaje de infartos fue similar en los pacientes infartados y en los diabéticos no infartados, por lo tanto los diabéticos se comportaron como post infartados (Haffner. N Engl J Med 1998; 339: 229). Por este motivo, el ATP III incluyó a los pacientes diabéticos entre los equivalentes coronarios.

En el grupo con dos factores de riesgo o más, la meta es obtener niveles inferiores a 130 mg/dl y se indica que se inicie el tratamiento con medicamentos si los valores son superiores a 160 mg/dl: Sin embargo, en algunos casos se debe comenzar dicho tratamiento con valores superiores a 130 mg/dl si el riesgo calculado a 10 años es mayor al 10% (Score de Framingham). Los factores de riesgo considerados son: tabaquismo; hipertensión (presión arterial de 140/90 mmHg o superior, o uso de anti HTA); HDL bajo (menos de 40 mg/dl); historia familiar (primer grado) de cardiopatía coronaria prematura (antes de los 55 años en el hombre y de los 65 en la mujer); y tener 45 años de edad o más en el hombre, 55 años o más en la mujer. En cambio, un nivel de HDL de 60 mg/dl o más resta un punto al total de factores de riesgo. El cálculo anterior se aplica a los pacientes que no son coronarios, pues ser coronarios basta para establecer como meta un LDL de 100 mg/dl.

Los pacientes sin factores de riesgo pueden permitirse una meta bajo 160 mg/dl y deben iniciar tratamiento con medicamentos al sobrepasar el umbral de 190 mg/dl.

Comparación entre las diferentes estatinas

En la figura 9 se ve un cuadro comparativo de estos medicamentos. En términos de reducción de LDL, atorvastatina es la más potente y eficaz. Con respecto a HDL, atorvastatina no es la más potente; éstas son simvastatina y pravastatina. Los triglicéridos se reducen más con atorvastatina, seguida por pravastatina. La excreción renal es baja con atorvastatina. La metabolización hepática es distinta para todos estos hipolipemiantes: es común el citocromo p450 3A4, salvo con fluvastatina y pravastatina, que ocuparían otra isoenzima de este citocromo. No todas las estatinas son iguales y se debe evaluar cuál se adapta mejor al perfil de cada paciente.

Figura 9. Estatinas: cuadro comparativo (adaptado de Knopp. N Engl J Med 1999; 341: 498).

En el último tiempo han aparecido nuevas familias de fármacos, entre los que se destaca la ezetimiba. La función de las estatinas es inhibir la enzima HMG CoA reductasa, disminuir la síntesis de colesterol y aumentar el número de los receptores de LDL. Este nuevo fármaco es un inhibidor del transportador de nivel de colesterol a nivel intestinal y puede inhibir su absorción en un 54%-55%. El hígado reacciona con aumento de la síntesis de colesterol, lo que podría parecer desfavorable, pero también aumenta los niveles de receptores de LDL. El saldo neto es una reducción de los niveles de LDL hasta de 18%. Si se combina ambos medicamentos, la síntesis de colesterol se inhibe con las estatinas, los receptores de LDL aumentan marcadamente y el resultado es una dramática reducción del LDL, como se puede ver en la figura 10.

Figura 10. Tratamiento combinado Estatina + Ezetimiba (gentileza Dr. Pedro Lipszyc, U. de Buenos Aires).

La combinación de ezetimiba en dosis de 10 mg, que es la única presentación disponible, más una estatina en dosis de 10 mg, es tan potente como la estatina en dosis de 80 mg (dosis máxima), por lo que la administración de ezetimiba podría ser de utilidad en pacientes con dislipidemia en quienes se quiere reducir LDL. Aún no está demostrado que reduzca la mortalidad, pero es probable, ya que se ha comprobado que también reduce la PCR, que, según algunos estudios, estaría ligada más íntimamente al pronóstico cardiovascular de estos pacientes.

Elección de la terapia hipolipemiante

En primer lugar, es necesario conocer la causa de la dislipidemia. No es igual tratar a un paciente con hipercolesterolemia familiar, con antecedentes familiares de infarto en personas jóvenes y LDL de 200 mg/dl, que a un paciente diabético descompensado con triglicéridos de 2000 mg/dl. El riesgo es muy diferente: en el primero es de infarto, en el segundo es de pancreatitis aguda. Luego se debe conocer el riesgo cardiovascular asociado con la dislipidemia del paciente y, en tercer lugar, el nivel de lípidos y la meta por lograr. No es razonable indicar estatinas a todos los pacientes. Por ejemplo, a un paciente coronario con LDL de 105 mg/dl y triglicéridos elevados; quizás se vería más beneficiado con el uso de fibratos. Es necesario conocer la evidencia que avala el uso de estatinas, la seguridad, la eficacia, el costo y las interacciones de la terapia hipolipemiante. No olvidemos el caso de cerivastatina, retirada recientemente por la FDA. La respuesta la debe dar cada médico en su consulta; no existe una receta universal.

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