Resumen

Actividad y resistencia

En la Figura 1 se puede ver una serie de tubos de ensayo que contienen caldo de cultivo; en ellos se inocula una bacteria y luego son incubados a temperatura adecuada, habitualmente por un día, al cabo del cual se evalúa el crecimiento bacteriano. Uno de los tubos no contiene ningún antimicrobiano; los demás tienen un antibiótico cualquiera, en concentraciones progresivamente mayores (por ejemplo, de 1 a 8 mg/ml).

Cuando no hay antibióticos las bacterias crecen, pues no hay ningún antagonista que lo impida, y eso se va a traducir, al día siguiente, en una turbidez visible. Si este antimicrobiano es activo, llegará un momento en que va a inhibir el crecimiento de esta bacteria y no va a haber ninguna turbidez: el tubo estará transparente. La concentración más baja que inhibe el crecimiento, que en este caso es 2 mg/ml, es la concentración inhibitoria mínima (CIM), que es el valor absoluto, in vitro, de la capacidad de un antimicrobiano para inhibir el crecimiento de una población. Es inhibitoria, porque, si se hace un traspaso a una placa de Agar, todavía habrá bacterias vivas que se desarrollan y por lo tanto están inhibidas y no muertas; hay una fracción que sigue viva.

El primer inóculo que, al traspasarlo, demuestra que ya no crecen bacterias va a ser la concentración bactericida mínima (CBM). Habitualmente, las cifras de CIM y de CBM son muy cercanas, rara vez más allá del doble o del triple de concentración; en la práctica clínica se usa este valor para determinar una serie de conductas, como la resistencia y otras; rara vez se utiliza el otro valor. Entonces, se habla de actividad cuando el antimicrobiano logra inhibir una población bacteriana y CIM es la magnitud de esa actividad.

Figura 1. CIM y CBM.

Como hay una actividad controlada de laboratorio, se puede comparar, frente a la misma especie, la misma cepa, dos antimicrobianos, por ejemplo Ximicina e Ymicina, en concentraciones progresivas, para ver cual es la CIM. En la Figura 2 se ve que la CIM, en el caso X-micina, es 4 mg y, en el de Y-micina, es de 2 mg; si se compara estos valores se puede concluir que un compuesto inhibe la población con la mitad de la concentración, por lo que es más activo.

Un compuesto es más activo que otro cuando, con menos masa de antimicrobiano, inhibe la misma población bacteriana, in vitro. No tiene nada que ver con la resistencia que, en este caso, es la capacidad de un microorganismo para vivir con 8 mg/ml, cosa que no ocurrió con ninguno de los dos, o sea, ambos antibióticos tuvieron efecto sobre el microorganismo y éste no mostró resistencia a ninguno de ellos.

Los microorganismos son sensibles a los antibióticos porque son inhibidos a concentraciones menores que el límite de resistencia. Por lo tanto, es importante recordar la diferencia entre actividad y resistencia. La actividad corresponde al antibiótico y es un dato puro de laboratorio; la resistencia es otro concepto y corresponde al microorganismo.

Figura 2. CIM de dos antimicrobianos. Actividad y Resistencia.

En la Tabla I se muestra la CIM de diferentes generaciones de cefalosporinas frente a un marcador de gramnegativos, que es la Escherichia coli, y un marcador de grampositivos, que es el neumococo. La CIM 90 es la concentración que inhibe a 90% de la población evaluada; es un valor que revela el comportamiento de una población. Se puede ver que, en el caso de E. coli, a mayor generación, la CIM es menor, o sea, la actividad va aumentando. En cambio, no hay correlación entre generación y actividad sobre neumococo; por lo tanto, la idea de que, a medida que aumenta la generación de los antimicrobianos, se va perdiendo la actividad sobre los grampositivos, es falsa. De hecho, la contradicción misma de ese mito es que se usa ceftriaxona para tratar la meningitis por neumococo.

Tabla I. CIM90 de cefalosporinas de distinta generación sobre Escherichia coli y Streptococcus pneumoniae.

Tolerancia antimicrobiana

La tolerancia es la capacidad de un microorganismo de dejarse inhibir en su crecimiento, pero sin ser eliminado, a las concentraciones logradas en un fluido; es decir, la CBM está muy separada de la CIM, como se veía en el ejemplo de la Figura 2. Es fácil lograr CIM, pero sin llegar a la CBM: inhibe el microorganismo, pero no lo mata. Este fenómeno es la tolerancia, la que se define como la capacidad de algunas especies de tolerar ciertos antimicrobianos (no todos), o sea, estos antimicrobianos las inhiben, pero no las eliminan.

Esta propiedad está presente en enterococo, estreptococo (algunos tipos) y estafilococo, y se manifiesta, en mayor o menor grado, frente a betalactámicos, glicopéptidos y aminoglucósidos. La tolerancia está presente en ciertos géneros, pero no es forzoso que todos los integrantes de ese género la presenten; por ejemplo, no todos los estafilococos ni todos los estreptococos presentan tolerancia, como ocurre en el caso del enterococo, que la presenta en todos los casos. En ciertos casos, se puede contrarrestar la tolerancia mediante la combinación sinérgica de dos antimicrobianos.

Resistencia

Es importante conocer el concepto de resistencia y divorciarlo de la CIM. En la Figura 3 se ve dos diferentes curvas farmacocinéticas: una es la del antimicrobiano A, caracterizado por alta absorción y alta concentración plasmática máxima; la otra es del antimicrobiano B, de menor biodisponibilidad. Si un microorganismo X tiene la misma CIM frente a los dos antimicrobianos, la mayor parte del tiempo el antimicrobiano A estará sobre la CIM y, por lo tanto, X será sensible o susceptible a A; en cambio, el antimicrobiano B estará poco tiempo por sobre la CIM de esta especie y, por tanto, X es resistente a B. La resistencia resulta de la interacción de la CIM con los niveles plasmáticos de un antimicrobiano; por eso depende de la farmacocinética, no estrictamente de la CIM, y hay que divorciar el concepto.

Figura 3. Curvas farmacocinéticas hipotéticas de dos antimicrobianos (A y B) en el plasma.

Ciertos factores llevan a confusión en este concepto. Uno es el fluido que se utiliza como patrón; la mayor parte de las veces es el plasma, pero hay situaciones de excepción, como el caso del líquido cefalorraquídeo. Puede haber un microorganismo sensible en el plasma, pero resistente en el líquido cefalorraquídeo, o bien, puede haber un microorganismo resistente en el plasma y sensible en orina, donde presenta altas concentraciones. Otra causa de confusión es que no siempre se considera el mecanismo farmacodinámico: cómo mueren las bacterias, si mueren por un contacto mínimo o por presencia continua del antimicrobiano.

En resumen, la actividad antimicrobiana es la capacidad que presenta un compuesto para inhibir el aumento de una población bacteriana o para eliminarla, y que se puede expresar cuantitativamente con pruebas in vitro. Se puede medir en CIM o en CBM, y permite comparar diferentes compuestos. La baja actividad no significa resistencia; tampoco significa eficacia, fracaso terapéutico ni efectos adversos. La eficacia clínica se manifiesta con la mejoría o la muerte del paciente.

El concepto de resistencia lo determina un panel de expertos que analiza toda la información disponible sobre un antibiótico: si mata por presencia o por continuidad, si su disponibilidad es alta o baja, cuál es la CIM frente diferentes bacterias, etc., y establece en forma arbitraria si determinado microorganismo es sensible o resistente. El panel de expertos sintetiza todos estos problemas.

Efecto bactericida

El efecto bactericida se define, arbitrariamente, como la capacidad de reducir en 99,9% una población inicial de bacterias, al cabo de 24 horas; si mata a 90% de dicha población, se considera bacteriostático; pero la población bacteriana se va eliminando progresivamente, por eso se debe repetir las dosis de antimicrobianos. Por otra parte, el efecto bactericida se puede ejercer a velocidades distintas, es decir, dos antibióticos bactericidas pueden matar una población bacteriana en distintos tiempos. El más rápido tendrá el mismo efecto en menos tiempo; o, en la misma unidad de tiempo (24 horas), la reducción será mayor.

En la Figura 4 se muestra el comportamiento de la vancomicina y la cloxacilina contra una cepa de estafilococo dorado sensible a meticilina y a cloxacilina. Ésta tiene un efecto bactericida mucho más rápido que la vancomicina; además, 20% de esos estafilococos presentan una pendiente cero, es decir, son tolerantes a la vancomicina. Por tanto, hay dos grandes razones técnicas para no usar vancomicina, excepto en caso de alergia grave, en un estafilococo sensible: una, porque la cloxacilina es mejor, y la otra, porque 20% de los microorganismos van a persistir y no van a morir. Además, la vancomicina es más tóxica. Es cierto que, en presencia de estafilococo resistente, es un antibiótico espectacular, pero eso no significa que sea bueno para el estafilococo sensible.

Figura 4. Efecto bactericida comparativo de cloxacilina y vancomicina sobre cepas de Estafilococo Dorado sensible a meticilina.

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