Resumen

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) son drogas que tienen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias; su mecanismo de acción consiste en inhibir la enzima cicloxigenasa, la que participa en la transformación del ácido araquidónico a prostaglandinas.

Alrededor de 1990 se descubrió dos isoformas de la enzima cicloxigenasa, 1 y 2 (COX 1 y COX 2). La forma COX-1 se expresa en la mayoría de los tejidos, en cantidad variable; su función es regular el proceso celular y tiene importancia en la citoprotección gástrica, homeostasis vascular, agregación plaquetaria y protección de la función renal. Las hormonas o factores de crecimiento estimulan su crecimiento (1,2). La forma COX-2 es indetectable en la mayoría de los tejidos; la inducen el daño tisular y la respuesta a estimulación mitogénica.

Los AINES, al bloquear la COX-1, son causa de úlceras gastroduodenales, las que son unas 10 a 13 veces más frecuentes en usuarios de estos medicamentos. Se estima que, en los Estados Unidos, los costos debidos a los efectos dañinos de AINES son comparables a los que produce el SIDA (3,4,5).

Ahora último se han sintetizado AINES más selectivos, como celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, meloxican, de igual potencia analgésica, en menor tiempo y con la mitad de episodios perjudiciales. En los Estados Unidos están aprobados por la FDA para el manejo del dolor y la inflamación crónica en la artritis reumatoide (AR) y osteoartrosis, en el dolor agudo post quirúrgico y, recientemente, como inhibidor del crecimiento tumoral (neoplasia y pólipos del colon, etc.). Todas estas drogas se administran por vía oral, y otras drogas se están investigando para uso parenteral. Los inhibidores de COX-2 no han sido aprobados para uso pediátrico.

Usos de los COX –2 en gastroenterología

Varios estudios han demostrado que el uso de los COX-2 puede reducir la regresión de lesiones premalignas y malignas de esófago, pólipos de intestino delgado y colon.

En la poliposis adenomatosa familiar (PAF), cáncer de colon y pólipos
La PAF tiene una herencia autosómica dominante, con penetración variable provocada por la disminución del cromosoma 5q 21-22 (gen APC), sintetizador de proteína antimitogénica cuyo fenotipo consiste en el desarrollo de millares de pólipos colorectales. En lo histológico, son adenomas tubulares o vellosos que, al crecer, tienen gran potencial de malignización especialmente los mayores de 2 cm. La enfermedad puede detectarse ya a los 10 años de edad y a los 40 años 100 % de los pacientes tienen un cáncer colo-rectal. El tratamiento de la PAF es la colectomía subtotal profiláctica, con seguimiento endoscópico regular.

La cirugía es un tratamiento mutilante y a veces invalidante. Por ello se ha explorado los AINES, con base en la hipótesis de inhibir el desarrollo de los adenomas colorectales y del cáncer colo-rectal. Un estudio realizado en enfermeras demostró que la Aspirina o ácido acetilsalicílico usado durante 10 años, por lo menos, reduce la incidencia de cáncer colorectal (RR 0,70 a 10 años y 0,56 a 20 años). Se debe ingerir al menos 325 mg durante 6 años para producir efecto quimioprotector del cáncer colorectal. También se ha demostrado algo similar con el Sulindaco (6,7,8).

Los posibles mecanismos antineoplásicos de los AINES son:

Disminución de la proliferación celular y del número de criptas aberrantes en el colon. Inhibición de la activación del factor Kappa B y de la angiogénesis. Todos estos efectos serían mediados por la COX-2. En el cáncer de colon humano se ha demostrado un incremento de la expresión de COX-2, cuando se compara con la mucosa adyacente, lo que indica que la activación de COX-2 estimula al factor de crecimiento. De manera experimental, se implantaron células neoplásicas de colon humano, que expresaban altos niveles de COX-2, en ratones tratados con inhibidores selectivos de la COX-2 y se observó que se desarrollaron sólo10 a 15% de los tumores previstos.

Inducción de apoptosis. En estudios con Sulindaco se observó reducción del tamaño de los pólipos en la poliposis adenomatosa familiar, al incrementar el índice de apoptosis y disminuir la proliferación celular. Los AINES pueden incrementar el índice de apoptosis en células de cáncer de colon, en parte vía incremento en ácido araquidónico; éste promueve la conversión de esfingomielina a ceramide, conocido mediador de apoptosis.

Otra vía: los AINES incrementan la actividad enzimática de 15-LOX, principal enzima para metabolizar el ácido linoleico colónico a ácido 13-S didroxioctadecadioico (13-SHODE). Este último inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis (9,10,11,12,13,14).

En resumen, los AINES tendrían los siguientes mecanismos antitumorales:

• Inducen la apoptosis
• Inhiben la angiogénesis
• Inhiben la proliferación celular
• Inducen la diferenciación celular
• Inhiben factores de crecimiento celular
• Tienen actividad antiinflamatoria, antimutagénica y
• Tienen actividad antioxidante.

Efectos dañinos de los AINES y COX-2

Gastrointestinales
Los AINES afectan principalmente el tubo digestivo y, en casos graves, provocan úlceras gastrointestinales, erosiones de intestino delgado y colon, perforación de víscera hueca y hemorragias. De menor intensidad, causan dolor, dispepsia, etc.

El estudio CLASS con celecoxib, en pacientes con AR, ha demostrado que la incidencia de úlceras endoscópicas, en seis meses, es semejante al grupo placebo (4%) y menor que con el uso de ibuprofeno y diclofenaco. Este efecto desaparecía si se prolongaba el estudio. El estudio VIGOR, con rofecoxib, se relacionó con menos episodios gastrointestinales, en comparación con naproxen. La incidencia acumulativa de episodios gastrointestinales (perforación, hemorragia, ulcera sintomática) fue menor en el grupo de rofecoxib comparado con AINES (la incidencia al año fue 1,3% frente a 1,8% RR 0,51; p=0.046) (15).

Otros estudios con valdecoxib y etoricoxib también demuestran menos efectos gastrointestinales dañinos. Algunos estudios demostrarían que COX-2 retrasa la mejoría de la úlcera, en pacientes con úlcera previa. Además, se han comunicado casos de toxicidad hepática por el uso de COX-2, aunque con menor incidencia que con AINES no selectivos. También se han comunicado casos de reactivación de enfermedad inflamatoria intestinal con el uso de COX-2 y AINES (16).

Renales y cardiovasculares
Los datos existentes acerca de la toxicidad renal de los inhibidores de COX–2 son de corto plazo y los estudios de seguridad a largo plazo de celecoxib y rofecoxib están en realización. Los estudios clínicos con celecoxib y rofecoxib no han demostrado cambios significactivos en la función renal. Sin embargo, en pacientes de riesgo alto con disminución de volumen, insuficiencia cardíaca, cirrosis, enfermedad renal intrínseca e hipercalcemia, los inhibidores de COX-2 podrían deteriorar la función renal (IRA, HTA, etc.). El tratamiento, en estos casos graves, es suspender la droga y dar terapia de apoyo agresiva para recuperar el riñón. En otros casos, basta con suspender la droga.

En las enfermedades cardiovasculares, los inhibidores de COX-2 pueden ocasionar retención hidrosalina importante y precipitarían edema, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca. Importante es la ausencia de efecto antiagregante plaquetario, por lo que los enfermos no están protegidos ante episodios coronarios y es necesario agregarlo si hace falta.

Otros efectos dañinos
Efecto de broncoconstricción del rofecoxib: habría poco riesgo de precipitar broncoespasmo; sin embargo, el rofecoxib puede precipitar anafilaxia en pacientes con sensibilidad conocida ante AINES.

Alergia a las sulfas: la estructura molecular del celecoxib contiene una sulfonamida y estaría contraindicado en personas alérgicas a esta componente. No ocurre lo mismo con el rofecoxib, que tiene una sulfona.

Quienes han tenido reacción anafiláctica a la Aspirina u otros AINES podrían estar en riesgo de presentarla al usar inhibidores de COX-2.

Conclusión

Los inhibidores de COX-2 son drogas útiles, cuyo perfil de seguridad gastrointestinal es mayor que los AINES no selectivos. Es prometedor el uso como antineoplásicos, para retardar el desarrollo de adenomas y carcinomas colorectales en poliposis adenomatosa familiar, aunque no está demostrado que reduzcan el cáncer de colon o la colectomía profiláctica.

El perfil de seguridad hepático y renal a largo plazo está en curso de definición.

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