Resumen

Fisiopatología

La anorexia nerviosa afecta varios ejes hormonales y las manifestaciones clínicas que tiene dependen, fundamentalmente, de la edad en que se presenta.

Eje hipotálamo-hipófisis-gónada
Es el eje que con mayor frecuencia se compromete; las manifestaciones van a depender, evidentemente, de si es una niña que no tiene signos de desarrollo puberal, es decir, es prepuberal; si es una niña que ya presenta signos de desarrollo pero es premenárquica; o si es una niña postmenárquica.

Así es como, en las niñas que no han presentado desarrollo puberal, la anorexia nerviosa se puede manifestar clínicamente como un retraso en el inicio de la pubertad. En las pacientes que ya iniciaron desarrollo puberal, pero todavía no han llegado a su menarquia, puede ser una regresión puberal, es decir, si había alcanzado un Tanner 3, que baje a un Tanner 2, o puede que se produzca un estancamiento en el desarrollo puberal. En la niña postmenárquica, la forma de presentación más habitual es con amenorrea.

La característica del eje hipotálamo-hipófisis-ovario en la anorexia nerviosa, es que, al hacer el estudio, se encuentra un hipogonadismo hipogonadotrófico. Esto significa que desde la hipófisis no se están mandando las órdenes adecuadas para el funcionamiento del ovario y el ciclo. Al hacer el estudio, se encuentra una disminución en la secreción de LH y FSH, y, por consecuencia, disminuyen los niveles de estradiol plasmático; y cuando se hace un test de LH-RH, que es un test funcional para ver respuesta hipofisiaria a la inyección de un análogo del LH-RH, en las niñas con anorexia nerviosa muchas veces se encuentra que hay una hiporrespuesta o una respuesta plana.

Sin embargo, la amenorrea no sólo depende de esta hipofunción del eje, sino que también depende de la pérdida de peso per se; es así como, por ejemplo, la amenorrea se puede presentar con disminuciones del peso entre 10% y 15% del original y también depende de la velocidad de esta pérdida de peso. Mientras más rápida sea, más rápido se tiende a producir el cese de los ciclos menstruales. En general, la menstruación se reinicia cuando se alcanza una relación peso/talla del orden de 90% del peso ideal, pero se necesita que también haya una recuperación de la masa grasa (de 17%) y una recuperación de la grasa corporal con respecto al nivel en que se había llegado con la anorexia nerviosa.

Esta alteración del eje hipotálamo-hipófisis-ovario trae a su vez algunas consecuencias y, por otra parte, también se ha demostrado que está afectado por otras cosa como, por ejemplo:

• El hipoestrogenismo, que es, evidentemente, uno de los factores que está colaborando con la osteoporosis que se describe en estas niñas. Al final, les voy a hablar un poco del manejo, porque éste tal vez sea la parte más controvertida..
• Por otra parte, hay otras cosas que también inciden en la amenorrea, como, por ejemplo, el ejercicio físico, que se ha descrito bastante en las atletas competidoras de alta exigencia. Estudios experimentales demuestran que la liberación de las endorfinas que produce el ejercicio - en estas circunstancias, ejercicio excesivo - puede también inducir la amenorrea, sin que se haya acompañado, forzosamente, de un índice peso/talla que explique la amenorrea.
• La malnutrición, por sí misma, también es uno de los factores. Está muy demostrado ya en otras enfermedades que también puede provocar una supresión del eje.
• Se han descrito algunas alteraciones de los sistemas dopaminérgicos y opioides endógenos, que están muy bien demostradas, fundamentalmente, a nivel experimental en ratas. En seres humanos no se ha podido demostrar fehacientemente, es lo mismo que ocurre con la melatonina; sustancia de gran importancia en el estro de los animales; se ha tratado de demostrar cuál es su importancia en el desarrollo puberal en el ser humano, pero no se han tenido resultados.

Anorexia nerviosa y disminución de la masa grasa
Tradicionalmente, se ha dicho que se necesita una masa grasa crítica para que se pueda producir el desarrollo puberal. Los últimos estudios señalan, fundamentalmente, la leptina, que es una hormona que secreta el adipocito y que circula en la sangre unida a proteínas, tiene receptores tanto a nivel central como periférico, y guarda mucha relación con el centro de la saciedad. Se ha descrito una familia cuyos miembros tienen agenesia del gen de la leptina, tienen ausencia del desarrollo puberal y, cuando se les administra la leptina, se inicia el desarrollo puberal. Por lo tanto, probablemente, la leptina es la hormona que más participa en este aspecto de la disminución de la masa grasa.

Las consecuencias que tiene esta alteración del eje hipotálamo-hipófisis-ovario son:

• Alteración de la fertilidad, que puede ser tanto transitoria como definitiva. Evidentemente, esto depende del tiempo en que se desarrolló la alteración. Mientras más precoz sea la anorexia nerviosa, más secuelas puede dejar en el eje. Mientras más tardía, suele ser más transitoria, pero también hay que recordar que muchos casos quedan como una condición crónica, de tal manera que la fertilidad es uno de los aspectos que preocupan.
• Por otra parte, la ostopenia, que se deriva también del hipoestrogenismo, pero no sólo de él. Se produce por dos causas: por un lado, hay factores que determinan un aumento de la reabsorción ósea, como el hipoestrogenismo, el hipercortisolismo, la misma amenorrea, y también hay una disminución de la formación ósea, derivada de la malnutrición, terminación de la ingesta de calcio, hipoestrogenismo, hipercortisolismo y resistencia a la hormona de crecimiento.

Alteraciones en el eje de la hormona del crecimiento
Desde el punto de vista clínico, esto se manifiesta en forma más notoria mientras más precoz ocurra. Es así como, por ejemplo, en las niñas prepuberales o que estén en inicio puberal, justo con el “estirón” se produce un estancamiento franco de la curva de crecimiento. Hay curvas de algunos casos clínicos publicados, que demuestran que, mientras estuvo la anorexia, hubo un aplanamiento de la curva; ni siquiera es que disminuya, sino que tiene una pendiente de casi cero; posterior a la recuperación de su cuadro psiquiátrico, junto con la recuperación del índice de peso/talla, se produce un catch-up rise, es decir, una tendencia a recuperar, siempre y cuando sea una recuperación persistente en el tiempo, para tratar de ubicarse en su canal anterior. Evidentemente, cuando esta condición afecta a la paciente por un periodo largo, puede dejar secuelas, incluso permanentes, en la talla definitiva.

Cuando se hace el estudio de la función del eje, se encuentra que la hormona de crecimiento, tanto basal como en respuesta a estímulos agudos, está elevada; sin embargo, tanto la IGF-1, que antiguamente se llamaba somatomedina y que es, en el fondo, el efector periférico, como la IGF-DP3, que es el principal trasportador de la IGF, están bajas. Esto demuestra que, si bien hay hormona de crecimiento alta, hay una resistencia a esta hormona. Lo anterior quiere decir que la unión de la hormona con el receptor está alterada, o que esa unión no está dando las consecuencias que debe dar en forma normal. Por otra parte, también se ha descrito que hay una disminución en la secreción de la insulina, que también afectaría el eje. La consecuencia es la resistencia a la hormona de crecimiento, resistencia que suele ser transitoria y que se manifiesta, fundamentalmente, por un aplanamiento de la curva.

Alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Otro de los ejes que suele estar alterado en estas pacientes es el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo. En general, cuando uno hace estos estudios se encuentra con la misma situación que en muchas otras enfermedades graves que, como un fenómeno adaptativo, alteran el eje de hormonas tiroideas. Uno suele encontrar TSH normal, con T3 baja, que es la hormona más activa a nivel periférico. Se tiene un nivel de T4 alto y T3 reversa alto.

Este sistema funciona de la siguiente manera: en el organismo, como una forma de defensa para disminuir el gasto calórico (como durante el período de crecimiento y de todas aquellas situaciones que determinan un mayor gasto energético), se produce desde la tiroides una cantidad de T4, principalmente, pero también de T3; pero, en gran medida, estas hormonas se desyodinizan a nivel periférico formando T3 y T3 reversa, que es una forma inactiva. En los cuadros de anorexia, para reducir el metabolismo basal, se forma mayor cantidad de T3 reversa que en condiciones normales, lo que se traduce en un nivel más bajo de T3 en los exámenes. En condiciones habituales, cuando se encuentra T3 bajo, la TSH debería subir, porque quiere decir que hay poca hormona tiroídea funcional. Si ustedes recuerdan, en esta niña los exámenes demostraron justamente esto. Tenía TSH normal, un T3 bajo, y un T4 que estaba dentro del rango normal. Así como ocurre en otras situaciones como, por ejemplo, en los prematuros extremos, este es uno de los estados que nunca se debe tratar, porque es en el fondo someter a ese cuerpo, que está en una condición muy lábil, a un estrés mayor cuando la alteración tiroídea es un fenómeno adaptativo. Hay que dejarla tranquila. Es una alteración que tiende a revertir sin ninguna intervención, en la medida en que se va resolviendo el problema original. Esto ocurre en casi todas las enfermedades graves. En muchos pacientes que tienen hospitalizaciones prolongadas en UCI, uno encuentra estas alteraciones tiroídeas. Se encuentra también en todas las enfermedades crónicas graves con desnutrición avanzada, por ejemplo. También uno encuentra estas alteraciones en cuadros renales graves, como la insuficiencia renal.

Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
La glándula suprarrenal reacciona frente a esta situación de anorexia nerviosa, enfrentándola como una situación de estrés. Generalmente, lo que se encuentra es un hipercortisolismo, que se manifiesta como un aumento de los niveles basales y del ritmo del cortisol y de los niveles de cortisol libre urinario. Sin embargo, aunque uno encuentre niveles muy altos, nunca encuentra manifestaciones de síndrome de Cushing, porque también se produce una resistencia periférica. Es decir, el organismo se las va ingeniando para poder mantener estas situaciones adaptativas y no someter a más estrés a ese cuerpo.

Junto con la mayor secreción de cortisol, hay un aumento de la vida media del cortisol. La ACTH generalmente está normal, con el CRF aumentado en el líquido cefalorraquídeo; hay una disminución de los receptores periféricos y se provoca entonces esta resistencia.

Algunas otras alteraciones metabólicas se pueden asociar a la anorexia nerviosa, como dislipidemia, en que se produce un aumento en los niveles de HDL, un aumento de la Apo-A1 y, generalmente, el LDL se encuentra dentro de niveles normales. También se ha descrito la intolerancia a los hidratos de carbono.

Otras alteraciones endocrinas son más esporádicas; han sido descritas y nosotros las tuvimos en un paciente, hace cuatro o cinco años, como: insuficiencia suprarrenal, contraria al hipercortisolismo que se mencionó; diabetes insípida; y panhipopitituarismo.

Tratamiento

Eje hipotálamo-hipófisis-gónada
La parte del tratamiento es lo más controvertido, en lo que se refiere al niño, no así en el adulto. En el adulto está muy claro que, cuando hay amenorrea, se le debe dar estrógenos para evitar la osteoporosis. El problema es fundamentalmente que, cuando uno frena un eje inmaduro con administración de estrógenos exógenos, puede que perpetúe la situación de inmadurez o de falta de funcionamiento del eje. Está claro que ciclar a la niña no es problema, basta administrarle estrógenos y progesterona, y se acaba el problema. Hay algunos autores que recomiendan administrar estrógenos en dosis mínimas, como en los primeros estadios puberales, en los cuales no hay menstruación, pero sí hay un aumento de la cantidad ósea de calcio. Sin embargo, debemos recordar que la alteración, la osteopenia, no es solamente dependiente de estrógenos; por lo tanto, los resultados de la administración de estrógenos son poco importantes.

Eje de la hormona de crecimiento
La hormona de crecimiento provoca un aumento de todo lo que es gasto energético, ya que es una hormona anabólica. Si le agregamos un anabólico a una niña que está en una situación crítica, con una anorexia nerviosa, se descompensa. Es por eso que no se pueden hacer tratamientos en estas etapas. Lo mismo ocurre en la alteración tiroídea adaptativa.

En resumen, ¿qué es lo que hace el endocrinólogo? Fundamentalmente, seguir estas alteraciones, ver cuál es su evolución con la recuperación nutricional. Si no se recupera la parte psiquiátrica, se producirá un estancamiento de estos ejes; tras la recuperación nutricional, recién se podrá instituir el tratamiento.

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