Revista Biomédica Revisada Por Pares
La investigación de los progestágenos se resume en la figura 1 junto a las imágenes de algunos de los científicos que participaron en ella; como se puede ver, los gestágenos de tercera generación aparecieron en 1985.
Figura 1. Desarrollo de los progestágenos.
Al principio se utilizaron altas dosis de estrógenos, principalmente mestranol (150 ug); después la dosis se disminuyó, primero a 50ug y luego a 30 ug de etinilestradiol (EE). En 1979 se adicionó progesterona en dosis de 10 a 150 ug; en 1990 aparecieron las píldoras con 20 ug de EE, y, a fines de los 90, la dosis bajó a 15 ug. En suma, la tendencia tanto en estrógenos como en los progestágenos, es disminuir cada vez más las dosis.
Las potencias proliferativas equivalentes sobre el endometrio son distintas (Tabla I). Se puede ver que la dosis mínima del estriol es de 120 ug; de los estrógenos conjugados, es de 5 a 12 ug; y del valerianato de estradiol, es de 6ug a 10 ug, que es la que normalmente se usa como terapia de reemplazo hormonal en la postmenopausia. Las dosis de los estrógenos que se usan en anticoncepción, como el mestranol y el etinilestradiol, son mucho más bajas que las de los otros compuestos y, además, tienen la ventaja de que ejercen un efecto mayor, sobre la proliferación del endometrio, que el estriol y los estrógenos conjugados.
Tabla I. Estrógenos: potencias proliferativas equivalentes sobre el endometrio.
La estructura química de la progesterona (Fig.2) corresponde a un anillo cuya modificación permitió obtener inicialmente el acetato de medroxiprogesterona, primer progestágeno que se pudo utilizar por vía oral, si bien no continuó en la línea anticonceptiva debido a que ciertos estudios lo relacionaron con cáncer de mama, en una raza de perra, lo que no se repitió en otras razas de perros ni en seres humanos.
Figura 2. Progestágenos derivados de progesterona.
La línea de investigación en anticoncepción continuó con los progestágenos gonanos (Fig.3), que se derivan de la molécula de andrógeno, donde el levonorgestrel, con una mínima variación, se transforma en la molécula de gestodeno; en cambio, el norgestimato, cuya molécula es muy parecida, se obtiene al introducir una variación muy leve en el desogestrel. En este grupo están el gestodeno, el norgestimato y el desogestrel, al cual se le saca el grupo del carbono 3. Desde el punto de vista molecular, los progestágenos de tercera generación son muy similares a los de segunda generación; arriba aparecen los progestágenos de primera generación y el norgestrel, que es otro progestágeno de segunda generación, menos utilizado en anticoncepción.
Figura 3. Progestágenos gonanos.
La potencia de distintas progestinas, en cuanto a inhibir la ovulación, se puede analizar comparando las dosis diarias en ug de cada compuesto, que son:
La más potente es la medroxiprogesterona, pero se desarrolló mayormente en el ámbito de la anticoncepción oral, porque se requiere una dosis muy alta debido a la inhabilitación gástrica que causa; en cambio, al comparar el resto de los progestágenos con la progesterona natural, se necesitan dosis mucho más bajas para lograr un efecto anovulatorio, sin las desventajas de ésta.
Las dosis iniciales de los esteroides anticonceptivos eran muy elevadas. Por ejemplo, la dosis original del noretinodrel fue 10,0 ug y después se disminuyó a 2,0ug; los primeros anticonceptivos con acetato de noretisterona se daban en dosis de 5,0ug y llegaron a 1,0 ug. Las dosis de los demás esteroides, como linestrenol, noretisterona, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel y gestodeno, también bajaron con el tiempo, lo que ha permitido que los anticonceptivos actuales se den en dosis muy bajas. Desde ese punto de vista, el gestodeno sería el mejor, porque usa la dosis más baja para lograr el mismo efecto, aunque, si se logra el mismo efecto, da lo mismo la dosis que se utilice.
La biodisponibilidad de estos compuestos es bastante buena y se destaca el levonorgestrel, Sin embargo, durante la biotransformación hepática de los progestágenos de tercera generación, la gran mayoría se convierten y se metabolizan vía levonorgestrel, de manera que muchos de los efectos de los progestágenos de tercera generación se producen por medio de este compuesto que se genera a nivel hepático.
Figura 4. Biodisponibilidad comparativa de diferentes progestágenos.
Las dosis se han disminuido principalmente por los efectos colaterales. Con las dosis actuales no se presentan estos problemas, pero con las dosis iniciales hubo aumento de peso, náuseas asociadas con dosis altas de estrógenos, mareos, cefalea, problemas visuales, irritabilidad, mastodinia y amenorrea por gestágenos, la que es muy temida aunque, por lo general, no tiene mayor trascendencia.
Estos efectos se relacionan con la continuidad: 40% a 50% de las usuarias abandonan la terapia anticonceptiva a los 12 meses, principalmente por los efectos colaterales; la disminución de estos efectos mejora la aceptabilidad del anticonceptivo y disminuye la discontinuidad. Es importante recordar que 30 % de las usuarias olvidan 1 a 2 píldoras por ciclo y que esta proporción aumenta a más de 60% en adolescentes; sin embargo, en un estudio realizado en el CEMERA (Centro de Medicina Reproductiva del Adolescente, Santiago, Chile) con un anticonceptivo de dosis baja, en el que se siguió a las pacientes durante un año, se observó una pérdida de casi 50% a los tres meses y de 60% al año, a pesar de entregar una excelente asesoría, lo que indica que hay factores relacionados con la usuaria que predominan sobre los del anticonceptivo.
En cuanto a los riesgos potenciales, al disminuir las dosis de los esteroides, en teoría, surgirían los riesgos siguientes:
Sin embargo, cuando se ha estudiado los efectos reales se ha observado que son anovulatorios potentes, independiente de la disminución de la dosis; permiten buen control de ciclo; en los primeros meses puede haber goteo intermenstrual, pero con una asesoría adecuada es posible obviarlo; protegen contra el cáncer de endometrio y de ovario; protegen contra la pérdida de masa ósea, aunque este aspecto aún está en estudio; y al suspender su uso, la ovulación se recupera rápidamente. Por lo tanto, muchos de los riesgos potenciales no son reales.
Los cuidados en el uso de esteroides están relacionados con el escape ovulatorio. Es fundamental explicar a las pacientes que la ovulación de un ciclo normal es diferente a la de un ciclo artificial con anticonceptivos. Las usuarias suelen temer un escape ovulatorio en mitad del ciclo, pero, con el uso de anticonceptivos, los escapes ovulatorios se concentran en el período inmediato después de la suspensión del compuesto, de modo que si se olvidan de iniciar un nuevo envase, ése es el momento más peligroso. Por otra parte, la disminución del nivel plasmático por patologías banales, como diarrea o vómitos, que se pueden asociar con la absorción alterada del anticonceptivo, especialmente si se trabaja con dosis bajas, puede crear un escape ovulatorio y un embarazo no planificado; en consecuencia, en tales casaos, es muy importante insistir en un método adicional de protección durante esos días. Lo mismo sucede si hay posibilidad de competencia con drogas, sobre todo con antibióticos, que producen alteraciones a nivel intestinal. Por último, se debe tener cuidado con el exceso de confianza en la indicación, lo que creó problemas en Europa durante la década de 1990, cuando se sobre indicaron los progestágenos de tercera generación y se pensó que, por el hecho de ser más modernos, con dosis más bajas, podían utilizarse en forma más libre, pero con el tiempo se vio que no era así.
En cuanto a los efectos metabólicos, al comparar las dosis de 20 ug versus las de 30 ug, se observa aumento menor de los triglicéridos a los13 meses, lo que es significativo; aumento del HDL, no significativo; aumenta del LDL, no significativo; y no hay diferencias en el test de tolerancia a la glucosa ni en la resistencia insulínica, como ocurre con dosis mayores y con otros tipos de preparado, como el acetato de ciproterona, que es muy utilizado.
Con respecto al riesgo de enfermedad tromboembólica, considerando como 1 el no uso y comparándolo con el uso actual, el riesgo relativo aumenta a 2,9. Si se compara un progestágeno de primera generación, como la noretisterona, con el no uso, también hay un aumento del riesgo relativo, igual que al comparar la segunda generación con el no uso. En una revisión de distintos estudios (WHO, Spitzer, Jick, Bloemenkamp, Lidegaard), el único que estaba muy cercano, pero en el límite, era el desogestrel contra el no uso, con un riesgo relativo de 1,56. Por lo tanto, todos los anticonceptivos aumentan el riesgo relativo de enfermedad tromboembólica. Si se asigna el riesgo relativo igual 1 al levonorgestrel, el progestágeno de segunda generación más usado, se observa que, en todos estos estudios, sólo cuando se usa con etinilestradiol 50 ug aumenta el riesgo relativo de manera significativa, pero en otros estudios en que se compara desogestrel, de tercera generación, con levonorgestrel, el riesgo relativo aumenta, igual que en el caso de gestodeno con levonorgestrel y, en general, en la mayoría de los estudios con esteroides de tercera generación se observa aumento de la enfermedad tromboembólica.
Sin embargo, algunos autores plantean que los sesgos no se deben a los estudios, sino más bien al cambio de las indicaciones médicas, en lo que se refiere a tromboflebitis de las venas profundas; es decir, algunos defensores de los progestágenos de tercera generación opinan que el mayor riesgo se debe a una liberalización de la indicación y al hecho de que no se cumplen los requisitos necesarios para la indicación de estos anticonceptivos.
Con la evolución de los anticonceptivos se han logrado aspectos positivos, como las nuevas tecnologías anticonceptivas, que han permitido la introducción de múltiples métodos nuevos, en lo que se refiere tanto a preparados hormonales como a otras vías de administración, las que tenderían a mejorar el resultado previsto, que es prevenir el embarazo. El desarrollo de nuevos progestágenos ha traído ventajas, pero también inconvenientes, como su efecto sobre la coagulación. Por último, se ha logrado una disminución importante de las dosis hormonales, principalmente de estrógenos, lo que tiende a disminuir los efectos colaterales asociados a ellos
También han surgido aspectos negativos, en especial el retraso en aplicar políticas que permitan el acceso de la población a estas nuevas tecnologías, ya sea por el precio o por ignorancia. Se sigue fundamentando el no uso de anticonceptivos en estudios antiguos y aún hay temor sobre el uso de anticonceptivos en las adolescentes, por las potenciales alteraciones del eje o por preocupaciones teóricas inveteradas, como las relativas al peso.
Varios aspectos influyen en la calidad de los servicios y el acceso a ellos. El éxito depende de que se entregue información adecuada a la usuaria, sobre la eficacia anticonceptiva del método, su uso correcto, su mecanismo de acción, los efectos secundarios comunes, los riesgos y beneficios para la salud inherentes al método, los signos y síntomas que requieren consulta e información sobre el retorno de la fertilidad. También se le debe entregar información sobre protección contra las infecciones de transmisión sexual, si bien no tiene una relación directa con el uso de anticonceptivos, pero es muy importante en el tema de la asesoría. Entre otros aspectos importantes, el personal que entrega los anticonceptivos debe estar capacitado y libre de los mitos que circulan al respecto; se debe contar con equipamiento e insumos adecuados, lo mismo que las tecnologías anticonceptivas modernas, de manera que se pueda ofrecer a la usuaria distintas alternativas. Es importante contar con guías que permitan una correcta evaluación y capacitar a los proveedores de servicios en la entrega de orientación sobre planificación familiar.
La eficacia de un método anticonceptivo depende de dos hechos el principal es la protección que ofrece el método, pero también es fundamental el uso correcto y constante. Cuando se analiza la dosis-eficacia, comparando todos los anticonceptivos, desde el etinilestradiol 15, todos tienen un índice de Pearl excelente; por lo tanto, la eficacia del método no está en duda; en general, todos los anticonceptivos disponibles en la actualidad son eficaces. El problema está en el segundo aspecto, que depende de la usuaria. En un estudio en que se analizó las causas de abandono, se observó que los efectos adversos constituyen la primera causa (prácticamente 37%), seguidos por las dificultades con el médico, la recomendación médica y el hecho de no necesitar anticoncepción. Este último punto se debe tomar en cuenta en adolescentes, porque muchas veces ellas estiman que no necesitan anticonceptivos, porque terminaron una relación, pero rápidamente inician otra relación con actividad sexual, sin estar protegidas; hay que tomar en cuenta este punto cuando se da la asesoría correspondiente (Fig. 5).
Figura 5. Causas de discontinuidad de los ACO.
En un estudio sobre el porcentaje de mujeres con embarazo no planificado durante el primer año de uso y el porcentaje que continúa el uso del método al final del primer año, en los Estados Unidos de Norteamérica, se observó que la continuidad del uso a un año fue de sólo 68% en los anticonceptivos orales (combinados y con progestina sola), aunque esta cifra fue mejor que la de los demás métodos anticonceptivos.
Ciertos cuadros médicos se asocian con mayor riesgo en caso de embarazo y las portadoras deben tener conciencia del alto riesgo al que se exponen en caso de embarazo. Estos cuadros son: accidente cerebrovascular, anemia drepanocítica, cáncer de mama, cardiopatía isquémica, cirrosis grave, diabetes (insulinodependiente, con nefropatía, retinopatía, neuropatía u otra enfermedad vascular, o de más de 20 años de duración), antecedente de enfermedad trofoblástica maligna, esquistosomiasis con fibrosis del hígado, mutaciones trombogénicas, presión arterial alta (sistólica mayor de 160 mmHg o diastólica mayor de 100), tuberculosis, tumores malignos del hígado (hepatoma), valvulopatía cardíaca complicada y VIH/SIDA. En todas estas situaciones es muy importante que no falle el método anticonceptivo, porque el embarazo puede ser muy dañino.
Otro elemento que se debe considerar en la indicación es el retorno a la fertilidad, que es muy importante en el caso de las adolescentes, porque culturalmente esta inquietud está siempre presente y es una pregunta que siempre formulan las adolescentes cuando se indica un método anticonceptivo. Es importante explicarles que con los anticonceptivos orales la recuperación es inmediata y derribar los mitos sobre la infertilidad consecuente. De la misma manera, se les debe explicar el riesgo potencial de infecciones de transmisión sexual que conlleva toda relación de pareja y se les debe aclarar el concepto de doble protección, es decir, que, independiente del método anticonceptivo que utilicen, siempre debe ir acompañado del uso de preservativo.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), con el fin de ordenar y crear parámetros para establecer la seguridad del uso de anticonceptivos, editó los criterios médicos de elección de anticonceptivos. La primera edición apareció e 1996, la segunda en 2000 y la última en 2004, que apareció en 2005 en español. Es posible bajar el documento completo por Internet, en forma gratuita, desde la página web www.who.int/reproductive-health/publications/es/mec/index.htm
La OMS estableció cuatro categorías según opinión clínica (por ejemplo, de médicos):
Normó la entrega de métodos de anticoncepción por personal no médico, en países en que los prestadores no son médicos y estableció que el personal no médico puede entregar a las pacientes los anticonceptivos de las categorías 1 y 2, pero no los de las categorías 3 y 4. La categoría 3 significa que no se pueda utilizar los anticonceptivos sin una evaluación completa de los riesgos versus los beneficios, en cada caso en particular. Otro aspecto importante que plantea la OMS es que los anticonceptivos no protegen contra las infecciones de transmisión sexual y el VIH, por lo que insiste en el uso de condón y recalca la eficacia de éste en la protección contra dicha infecciones. Son temas que se vuelven a recalcar continuamente y que se deben tener presentes frente a la indicación de un método anticonceptivo.
Las características personales y la historia reproductiva originan las siguientes recomendaciones:
Sobre la presión arterial, la OMS aconseja que se tome la presión al inicio del uso, pero si no está disponible, esto no impide la indicación en los lugares de alta morbimortalidad materna. Probablemente, esto no rige para Chile, que tiene baja morbimortalidad y gran accesibilidad y cobertura profesional, tanto de médicos como matronas, pero así aparece en las normas de la OMS.
Sobre la obesidad, definida por un IMC mayor de 30 kg/m2, la indicación de anticonceptivos está definida como categoría 2; no obstante, se reconoce que hay mayor riesgo de enfermedad tromboembólica en obesas, pero es independiente del uso de anticonceptivos y el riesgo de embarazo, a pesar de todo, sigue siendo bajo. Hay datos limitados acerca de la influencia de la obesidad en la eficacia de los anticonceptivos orales, la que podría ser un problema, de modo que se debe tener mucha precaución en mujeres obesas.
Sobre tabaquismo, una mujer mayor de 35 años que fuma se cataloga en la categoría 2; si la mujer tiene 35 años o más y fuma menos de 15 cigarrillos/día, está en categoría 3 y si fuma más de 15 cigarrillos, en categoría 4. En ese sentido, una mujer fumadora que consulta por un método anticonceptivo debe dejar de fumar y no dejar de usar el anticonceptivo; el personal de salud debe recalcar este punto, ya que hay mayor riesgo demostrado de enfermedades cardiovasculares, en especial de infarto agudo del miocardio, riesgo que aumenta directamente con el número de cigarrillos fumados.
Sobre enfermedades cardiovasculares, la presencia de estas patologías cataloga a las pacientes en categorías 3 ó 4; el uso de anticonceptivos orales puede aumentar el riesgo a niveles inadmisibles. Sin embargo, no se debe realizar una simple suma de categorías de los factores de riesgo, sino que se debe analizar cada caso en particular, porque puede haber dos factores de riesgo en la categoría 2 y la paciente sigue estando en categoría 2.
La hipertensión arterial es un problema frecuente. Si no es posible evaluar la hipertensión en una paciente que refiere este antecedente, cae en la categoría 3. Frente a una paciente hipertensa se debe evaluar la causa y el nivel de presión a la brevedad; hay evidencia de aumento del riesgo del infarto al miocardio y de accidente cerebrovascular en mujeres a quienes no se toma la presión arterial antes de indicar anticonceptivos, pero probablemente esto tampoco rige en la realidad chilena. La hipertensión arterial controlada, cuando se puede evaluar, se clasifica en la categoría 3; hay menos riesgo cardiovascular si la hipertensión está adecuadamente controlada, pero de todas maneras es un riesgo aumentado y por eso se debe evaluar el riesgo que significa el embarazo en una hipertensa y las usuarias de anticonceptivos orales deben hacer lo mismo.
Cuando la presión arterial está elevada:
Si hay antecedente de hipertensión arterial durante el embarazo, pero la presión arterial actual se puede medir y es normal, está en categoría 2. La evidencia indica que el antecedente de hipertensión durante el embarazo se asocia con mayor riesgo de infarto agudo al miocardio y enfermedad tromboembólica, al usar ACO, pero el riesgo absoluto en esta población sigue siendo bajo, luego es menos riesgoso el uso bien controlado de anticonceptivos que un nuevo embarazo no deseado.
En cuanto enfermedad tromboembólica:
Sobre enfermedades de la mama:
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Expositor:
Jorge Sandoval[1]
Citación: Sandoval J. Evolution and selection criteria of combined oral contraceptives. Medwave 2006 Dic;6(11):e2373 doi: 10.5867/medwave.2006.11.2373
Fecha de publicación: 1/12/2006
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