Presentación

En esta presentación se resumirá lo que los endocrinólogos pueden hacer para tratar la obesidad y las tareas futuras que deben enfrentar, enfocando la discusión en tres aspectos:

• La modificación del estilo de vida, en cuanto a dieta y ejercicio físico, incluyendo el abordaje conductual posible y el papel del médico.
• La farmacoterapia de la obesidad.
• La cirugía bariátrica.

El primer elemento a considerar es que la obesidad se está convirtiendo en un problema de salud pública en muchos países del mundo y es probable que los sistemas de salud y la comunidad médica no estén debidamente preparados para afrontar este desafío. En todas las instituciones de salud existen especialidades y departamentos claramente definidos, como cardiología, nefrología, infectología, departamento de pediatría, de cirugía, etc., pero, aunque la obesidad está reconocida como un problema de salud pública creciente en el mundo y se sabe que va a condicionar un descenso de la expectativa de vida en las próximas generaciones, por primera vez en muchos años, aún no existen departamentos académicos ni servicios de obesidad donde se efectúe la formación e intercambio de experiencias y preparación intelectual. El manejo de la obesidad está fragmentado entre las especialidades de psiquiatría, psicología, nutrición, endocrinología y cirugía. La gran tarea del siglo XXI para las instituciones académicas es avanzar hacia la creación de un refugio natural, como base de intercambio sobre e problema de la obesidad.

El médico joven tiende a pensar que los caminos ya están trazados y que sólo hace falta aprender a caminar por ellos e forma correcta para progresar; sin embargo, en lo que se refiere a obesidad los que están empezando tienen una oportunidad única, porque en este campo los caminos no están definidos, de modo que si se capacitan en el manejo de este problema tendrán la oportunidad de aplicar su creatividad y liderazgo para trazar los caminos más adecuados y así lograr que el buen manejo de la obesidad se integre al ejercicio cotidiano de la medicina, cosa que aún no ha sido posible. Desde luego que ésta no es la causa del aumento de la obesidad, pero así como la profesión médica, a lo largo del tiempo, supo adaptarse con éxito a situaciones emergentes, como enfermedades infecciosas y otras patologías, también deberá hacerlo en este caso. La gran tarea para los jóvenes en el futuro inmediato es pensar en forma creativa y diseñar su práctica clínica de tal manera que responda a la dificultad actual; para esto cuentan con el respaldo de gran cantidad de información científica emergente, que deben utilizar de tal modo que logren volcar todos estos conocimientos hacia la clínica.

En los Estados Unidos existen diversas dificultades para tratar la obesidad y es probable que la realidad chilena sea parecida. Una de las principales barreras es el problema del reembolso: los pacientes gastan inmensas cantidades de dinero, miles de millones de dólares, buscando atención para la obesidad, pero muchas veces la buscan fuera de los límites de la atención médica. Los medicamentos no están cubiertos por los reembolsos y existe resistencia a reembolsar las consultas al nutricionista. En muchos de los planes de salud se puede consultar a un nutricionista una sola vez en la vida y no se puede tratar una obesidad con una sola visita al nutricionista. Las sociedades científicas, como la Sociedad de Endocrinología de Estados Unidos y la de Chile, deben desempeñar un papel más activo y abogar en defensa, no sólo de la profesión, sino también de los intereses de los pacientes, ya que sin cobertura adecuada de reembolso, los tratamientos no podrán ser eficaces.

Es probable que la falta de cobertura se deba a la escasez de datos sobre el resultado de diversas intervenciones para tratar la obesidad. Por ejemplo, en el gráfico de la Fig 1, en el que se resumen los datos de uno de los muchísimos trabajos existentes sobre estatinas, se demuestra que el uso de estos fármacos disminuye la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Cuando se presentan datos de este tipo a las autoridades de salud pública y a las compañías de seguros, se puede argumentar con fuerza que es imposible no dar cobertura al tratamiento con estatinas, ya que reducen en 25% la mortalidad cardiovascular y hay un respaldo sólido de evidencia basada en resultados.

Figura 1. Datos del resultado de la intervención: Estatinas (Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22)

Otro ejemplo de resultados que hicieron cambiar el ejercicio clínico es lo que ocurrió con la diabetes en la época de la DCDT (Division on Career Development and Transition), cuando se realizó la investigación más costosa para validar en la clínica la información científica disponible. El estudio fue financiado por el gobierno de los Estados Unido,s por intermedio del NIH, duró una década y demostró que, cuando se mantienen cerca de lo normal los niveles de hemoglobina glicosilada en los diabéticos, disminuye en 65% el riesgo de nefropatía y de retinopatía. Este fue el argumento que convenció a los médicos tratantes, a las autoridades de salud y a terceros pagadores acerca de la necesidad del manejo agresivo de la glicemia en los diabéticos tipo 1.

Figura 2. Efecto del control glicémico intensivo en el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986)

Datos disponibles sobre obesidad

Tabla I. Efectos de la pérdida de peso sostenida en diabéticos tipo 2 obesos (Wing et al. Arch Intern Med. 1987;147:1749)

Estos datos tienen casi veinte años y no se ha progresado mucho desde entonces, ya que aún no se dispone de datos actualizados basados en resultados. Los datos disponibles han llevado a establecer que una baja de 10% del peso corporal tiene efectos beneficiosos en la salud, de modo ésta debiera ser la meta, pero la mayoría es intelectualmente escéptica y, aunque las autoridades de los Estados Unidos la promulgaron como normativa (NIH/NHLBLI, Obes Res 1998;6:51S), ésto no se tradujo en un cambio de las políticas de reembolso para el tratamiento de la obesidad.

El argumento más fuerte en contra es que los resultados que se han mostrado hasta ahora son todos de corto plazo, pero esto es importante, ya que se ha demostrado el efecto beneficioso de las intervenciones realizada en plazos de seis meses a un año sobre prácticamente todas las complicaciones médicas de la obesidad: enfermedad pulmonar (alteración del flujo aéreo, apnea obstructiva del sueño, síndrome de hipoventilación); enfermedad hepática (esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis); alteraciones ginecológicas (reglas anormales, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico); accidente vascular encefálico; enfermedad cardiovascular y diabetes; dislipidemia, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina; enfermedades vesiculares; cáncer de mama, útero, cuello uterino, colon y próstata; flebitis y gota. Las complicaciones médicas enumeradas son argumentos de peso para tratar la obesidad con enfoque en la pérdida de peso, más que en toda la constelación de factores que actúan en cada persona.

Algunos datos epidemiológicos relacionan la obesidad con aumento de la mortalidad, como los datos del estudio de salud de enfermeras realizado por la Universidad de Harvard, que se resumen en el gráfico de la figura 3, que correlaciona el peso corporal con la mortalidad cardiovascular; sin embargo, no hay buenos estudios de resultados a largo plazo

Figura 3. Obesity and Coronary Heart Disease Mortality Nurses’ Health Study: Women Who Never Smoked P<0.001 for trend. Manson et al. N Engl J Med. 1995;333:677-685.

En la figura 4 se mencionan algunos estudios de intervención que están en curso y la etapa del desarrollo de la diabetes en la cual se insertan. Entre ellos está el Look AHEAD (Action For Health in Diabetes), del NIDDK, que duró casi 12 años, fue un estudio multicéntrico y aleatorio, efectuado en 5400 pacientes adultos de 45 a 74 años de edad, diabéticos tipo 2, con IMC de 25 kg/m2 o mayor, con el objeto de evaluar el efecto que la intervención en el peso corporal tiene sobre la mortalidad cardiovascular, el riesgo de infarto de miocardio y de accidente vascular cerebral, la necesidad de bypass coronario y otros; es decir, resultados de datos concretos. Se le puede considerar como uno de los estudios sobre diabetes que presentan resultados clínicos sólidos, de los cuales hay muchos, pero es el primero que aborda la obesidad directamente. Hubo que esperar 5 ó 6 años para conocer los resultados y es de esperar que éstos ofrezcan una plataforma sólida para abogar por un apoyo más efectivo al tratamiento de la obesidad; y además, que convenzan a los médicos escépticos de que la obesidad es una enfermedad y no simplemente una opción de estilo de vida, de responsabilidad exclusiva del paciente.

Figura 4. El futuro de la investigación de los resultados de distintas intervenciones

El Look AHEAD está concebido con 50% de distribución aleatoria; a la mitad de los pacientes se les somete a intervención intensiva para bajar de peso y aumentar la actividad física y la otra mitad, o grupo control, recibe sólo información sobre la diabetes y la importancia del peso, pero sin intervención activa. La meta es lograr que el peso disminuya en 7%m y la actividad física aumente a 175 minutos por semana; y que se mantengan estos logros al menos por 10 a 12 años. Todas son recomendaciones de consenso, provenientes de diferentes fundaciones e instituciones de salud. Las intervenciones para modificar el estilo de vida no ofrecen nada nuevo, son todas recomendaciones muy sólidas y que todos los médicos utilizan: disminución de 25% a 30% de la ingesta calórica, con no más de 1.200 a 1.500 calorías diarias; reducción de las calorías grasas a menos de 30%; diversas medidas conductuales y otras estrategias, entre ellas el reemplazo de comidas y el aumento gradual de la actividad física, principalmente caminar, con metas que cumplir como, por ejemplo, llegar a los 10.000 pasos diarios.

Diversas intervenciones conductuales sirven para lograr esas modificaciones. Los grandes principios que se utilizan son la auto-monitorización, el diario de comidas, la entrevista motivacional, la evaluación continua de los cambios, apoyar al paciente y estimularlo a avanzar en el cambio; todas ellas exigen mucha atención y mucho trabajo personal e individualizado. Lo mismo vale para la actividad física: lograr un aumento de la actividad en una persona sedentaria en edad media de la vida no es cosa que se logre con una sola consulta, se requiere un refuerzo continuo y el apoyo de una red social.

En el estudio Look AHEAD el control se hizo mediante un contacto semanal durante el primer año, de modo que hay 3 sesiones grupales por mes, con grupos pequeños, de media docena de personas, dirigidos por un nutricionista o un conductista, y una sesión individual mensual. Durante el primer año se logró una pérdida de peso 8,45%, es decir, más que la meta recomendada de 7%, lo que es muy destacable. La intervención fue eficaz tanto en hombres como en mujeres y en todos los grupos étnicos, pues alrededor de 40% de los participantes pertenecían a minorías raciales de los Estados Unidos, entre ellos afroamericanos, hispanoamericanos y asiáticos. Es la iniciativa de intervención conductual más extensa que se ha emprendido en este campo y ha tenido mucho éxito, como también en lo que se refiere a cumplimiento de metas de actividad física; gracias a esto se ha puesto en evidencia la importancia de lograr el apoyo de las instituciones, los gobiernos y los pagadores privados para desarrollar un trabajo en equipo, no centrado en el médico. Las claves para lograr el cambio de conducta son: programar una frecuencia adecuada de los contactos, ya que se requiere un apoyo constante para no abandonar el cambio; y utilizar un formato de atención en equipo similar al de cualquier enfermedad crónica, basado en un equipo. La responsabilidad no puede estar sólo a cargo del médico, sino que debe ser compartida por las instituciones, los gobiernos y las compañías de seguros. Es de esperar que iniciativas como ésta convenzan a todos ellos de que la intervención es realmente útil.

Este enfoque también es útil para mejorar tratamiento farmacológico, como lo demuestra el gráfico de la figura 5, extraído del trabajo de Wadden, de la Universidad de Pennsylvania, en el que se señala que si se administra sólo sibutramina durante un año, se obtiene una reducción de 3 a 4% del peso corporal; si el medicamento se combina con terapia de modificación conductual, la reducción aumenta 2,5 veces; y si se combinan el fármaco y la terapia conductual con la intervención dietética, el efecto aumenta en dramática.

Figura 5. Porcentaje de reducción del peso inicial según tipo de manejo (Wadden, et al. Arch Intern Med. 2001;161;218–227)

El papel del médico endocrinólogo debe ser, como siempre, efectuar el diagnóstico acertado al comienzo del tratamiento; prescribir éste en forma correcta; asumir el liderazgo en la tarea de convencer al paciente sobre la importancia de su propio compromiso, explicándole que la meta de bajar de 5% a 10% del peso corporal es meritoria, aun cuando no se consiga el peso ideal u otra expectativa que pueda tener el paciente; y efectuar la selección inteligente del tratamiento farmacológico.

Orlistat

El orlistat es un inhibidor selectivo de la lipasa intestinal, que se une en forma covalente a la fracción serina del sitio activo de la lipasa del páncreas exocrino, con lo que inhibe la actividad de la lipasa y reduce la hidrólisis de los triglicéridos que se ingieren con los alimentos; de este modo, reduce la absorción de grasas en alrededor de 30%. En los estudios de Hollander y Sjöstrom, el tratamiento con orlistat, junto con terapia de modificación conductual, logró una pérdida de peso de alrededor de 10% en pacientes no diabéticos, mayor que el 6% que se logró sólo con modificación conductual y placebo. En diabéticos tipo 2 el resultado fue algo menor, alrededor de 6%, pero mejor que el 4% que se consiguió en el grupo con terapia conductual y placebo (Hollander et al. Diabetes Care. 1998;21:1288; Sjostrom et al. Lancet. 1998; 352:167).

Figura 6. Orlistat: mecanismo de acción

El orlistat también se asocia con una mejoría en el control glicémico, tanto en el test de tolerancia a la glucosa oral (TTGO) como en la diabetes, mejorando o normalizando la glicemia y retardando el deterioro del control de ésta.

Figura 7. Orlistat: Cambios en el estado del TTGO después de 104 semanas de tratamiento (Heymsfield SB, et al. Arch Intern Med. 2000;160:1321–1326)

Además de su efecto sobre la glicemia, una de las ventajas de orlistat es que tiene un efecto sobre los niveles de colesterol LDL, que se reducen en forma independiente de la reducción de peso, lo que en el estudio de Hollander se encontró para diferentes categorías de pérdida de peso (Fig. 8).

Figura 8. Cambios en los lípidos séricos y control glicémico después de 1 año en diabéticos
Tipo 2 (Hollander et al. Diabetes Care, 1998)

El efecto reductor de LDL se mantiene aun sin pérdida de eso y se debe a que la absorción de colesterol depende de la absorción de ácidos grasos y triglicéridos. Gracias a varios trabajos publicados por Mittendorf y Klyne, en que se analiza el mecanismo respectivo, queda claro que la inhibición de la lipasa por orlistat puede llevar a disminución de los niveles de LDL en forma independiente de la pérdida de peso, disminución que es aditiva al tratamiento con estatinas. Se ha estudiado su uso asociado con una amplia gama de esquemas de tratamiento de la diabetes tipo II , como metformina, sulfonilureas, insulina, y, en todos los casos se ha demostrado éxito en lograr baja de peso y un buen control de la glicemia.

Estudio del efecto de orlistat sobre la diabetes

En un estudio de nuestro grupo, que se publicó en 2004, se analizaron los efectos del orlistat sobre la diabetes, independientemente de la baja de peso, cuando se utiliza como monoterapia; para ello, se observaron los efectos de orlistat sobre la sensibilidad a la insulina, el control metabólico y el metabolismo de los lípidos, mediante el nivel plasmático de ácidos grasos libres. Se estudiaron 39 voluntarios, diabéticos tipo 2, todos obesos, con IMC de 27 kg/m2 o más, en los que se suspendió el tratamiento con metformina o sulfonilureas cuatro semanas antes de la formación aleatoria de dos grupos: uno que recibió orlistat y el otro, placebo. En ambos se realizó la intervención conductual intensiva que ya se describió, mediante reuniones con nutricionista una o dos veces al mes y, en algunos casos, semanales. Para evaluar otros efectos del orlistat, se intensificó la intervención conductual, con la meta de lograr la baja de peso con independencia del efecto de este fármaco; el raciocinio científico era determinar si el orlistat produce algún efecto independiente de la baja de peso, o si todos los efectos observados obedecen solamente a su efecto sobre el peso corporal; por eso, la tarea era lograr una baja de peso equivalente en ambos grupos.

Las características de los grupos estudiados fueron similares: pacientes de edad media; obesos, con IMC de alrededor de 35%; control de la glicemia moderado al comienzo, como se evidenció por los niveles de HbA1c, de alrededor de 8%; en todos había aumento de ácidos grasos libres en ayunas, típico de la diabetes; y considerable aumento de la grasa visceral, determinado por TAC de sección transversal, con valores de 253 a 254, con límites de riesgo de 100 a 120. La cantidad de grasa hepática se puede medir de manera no invasiva por medio del índice hígado/bazo; valores inferiores a 1 indican infiltración grasa del hígado y casi 40 individuos diabéticos de esta cohorte tuvieron valores persistentemente inferiores a 1, lo que revela una prevalencia importante de hígado graso, típica de la diabetes tipo 2. Con estas características basales, se logró la meta de disminución del peso corporal cercana a 10%, a los 6 meses, en ambos grupos, como se ve en la figura 9.

Figura 9: Estudio: Efectos de la pérdida de peso moderada y de Orlistat sobre la resistancia a la insulina, adiposidad regional y ácidos grasos en diabéticos tipo 2 (Kelley et al. Diabetes Care 27:33-40, 2004). La pérdida de peso fue similar después de 6 meses en ambos grupos.

Los efectos sobre la composición corporal fueron casi idénticos. La cantidad de tejido adiposo subcutáneo, en corte de pared abdominal, se redujo en una proporción muy similar (-68 y -67 respectivamente), lo mismo que el tejido adiposo visceral (-67 y – 66), con una reducción próxima a 25%. La disminución del IMC también fue parecida.

Con frecuencia se pregunta cómo es posible que una disminución de 5% a 10% en el peso corporal tenga un efecto tan marcado sobre el control metabólico y la sensibilidad a la insulina, si las personas siguen siendo obesas. Hay que recordar que el valor basal del tejido adiposo visceral era alrededor de 240 y que la pérdida de 10% del peso corporal global significa una disminución de 25% a 30% de la adiposidad visceral, depósito que se moviliza muy rápidamente, de modo que ésta es la causa más probable del intenso efecto metabólico que una pequeña baja de peso corporal tiene sobre la diabetes tipo 2.

En nuestro estudio, aunque la baja de peso y la composición corporal fueron casi idénticas en los dos grupos, hubo diferencias entre ellos. La concentración de HbA1c en el grupo con orlistat disminuyó en alrededor de 1,7, frente a 1 en el grupo con placebo, resultado que no alcanzó a tener significación estadística (p = 0,07). La disminución de la glicemia fue alrededor de dos veces mayor en el grupo con orlistat y hubo una disminución sostenida de la insulina en ayunas, lo que cuadra con una mejoría en la sensibilidad a la insulina. Ambos tratamientos tuvieron buen efecto sobre la esteatosis hepática; en el grupo con orlistat se corrigió la media a cerca de 1,1, es decir, se normalizó el contenido de grasa hepática. Una vez más, la corrección de la esteatosis hepática es muy rápida, se observa con bajas de 5% a 10% del peso corporal y es una de las causas del efecto que tiene la baja de peso sobre los niveles plasmáticos de triglicéridos en los diabéticos.

En cuanto a la resistencia a la insulina, una forma de medir este parámetro en los seres humanos es mediante la técnica del clamp de glucosa, con la que se infunde insulina en forma proporcional al peso corporal, de manera que todos los pacientes estudiados tienen el mismo nivel circulante de insulina. En este caso se hizo la provocación con el mismo nivel de insulina, antes y después de la intervención. A medida que sube el nivel plasmático de insulina, como no corresponde a una provocación hipoglicémica, se controla constantemente la glicemia mediante la infusión endovenosa de dextrosa, para mantener la glucosa estable en alrededor de 100. Al mantener la glicemia estable, la cantidad de glucosa que se introduce en el sistema vascular es igual a la cantidad que abandona el intravascular para su metabolización; así, la velocidad de infusión de glucosa se acerca rápidamente al equilibrio y se convierte en una medida de la metabolización global de la glucosa. La cantidad de glucosa necesaria para lograrlo varía entre individuos y puede variar en el mismo individuo, como consecuencia de alguna intervención que modifique la sensibilidad a la insulina. Con esta técnica, en este estudio, se encontró que en el grupo de diabéticos tipo 2 con placebo, después de la reducción del peso corporal de 10% mejoró la sensibilidad a la insulina. En el gráfico de la figura 10 se observan los niveles iniciales de metabolismo de la glucosa y queda en claro la profundidad y gravedad de la resistencia a la insulina en estos pacientes. La infusión elevó los valores de insulina a alrededor de 80 uU/ml, o más, dentro de los límites fisiológicos, pero por encima de los niveles de elevación postprandial habitual.

Figura 10. Medición de la sensibilidad a la insulina: clamp euglicémico

Antes de la intervención esto prácticamente no tuvo efecto sobre la metabolización de la glucosa, pero a medida que se produjo la pérdida de peso, el efecto mencionado aumentó significativamente. En el grupo que recibió orlistat, aunque la pérdida de peso fue la misma, el aumento en la sensibilidad a la insulina fue significativamente mayor, hasta llegar a valores medios de 7mg/kg/min, es decir, cuatro veces sobre la línea basal, que es sustancialmente mayor que lo que se obtiene con el tratamiento con sensibilizadores a la insulina como TCD o metformina. Hubo una interacción entre la baja de peso y un potencial efecto independiente del orlistat, que mejoró la sensibilidad a la insulina (Fig. 11).

Figura 11. Mejoría significativa de la utilización de glucosa con Xenical, comparado con placebo, a los 6 meses.. (* p menor de 0,05 versus placebo + Intervención)

Para profundizar más en este aspecto se midió la producción hepática de glucosa con técnicas de dilución isotópica, para lo cual se utilizó, en este caso, glucosa marcada con deuterio, un isótopo estable no radioactivo cuya masa es algo mayor que la de la glucosa nativa, por lo que se puede infundir en cantidades muy precisas, para luego medir su dilución en la sangre y calcular cuánta glucosa ha liberado el hígado para llegar a la dilución observada. Para determinar la sensibilidad del hígado a la insulina se midió la producción hepática de glucosa en todo el clamp. El valor basal se redujo en 50% con la insulina. Normalmente, en los individuos no diabéticos delgados, este valor cae a valores cercanos a cero en los primeros treinta minutos y permanece así, por lo que lo observado indica una gran resistencia a la insulina. Al mejorar la esteatosis hepática, hay una mejoría significativa en la sensibilidad del hígado a la insulina y se suprime mucho mejor después de la pérdida de peso de 10%. Igual que con la resistencia a la insulina, el efecto sobre el hígado fue mayor en el grupo tratado con orlistat, lo que se explica porque, como ya se dijo, éste se une en forma covalente a la lipasa pancreática exocrina en el intestino y no hay una absorción sistémica significativa (Fig. 12).

Figura 12. Mejoría de la supresión de la produción de glucosa con Xenical (* p menor de 0,05 versus placebo + Intervención)

Con base en estos resultados, se buscó determinar el efecto de este tratamiento sobre los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Una de las observaciones más interesantes del estudio es que hubo una disminución tres veces mayor de los niveles de ácidos grasos libres en el grupo tratado con orlistat, comparado con el grupo con placebo (p=0,01). Se preveía que la baja de peso produjera una disminución de los niveles de ácidos grasos, pero la disminución fue significativamente mayor con orlistat, es decir, hubo una mejoría en la sensibilidad a la insulina independiente de la pérdida de peso: los niveles de ácidos grasos libres se correlacionaron fuertemente con la sensibilidad a la insulina y, por extensión, con la mejoría del control de glicemia, pero no con la baja de peso per se.

En el mecanismo de resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 y en el síndrome plurimetabólico destaca el papel, muy importante, de la elevación de los ácidos grasos libres en el plasma, tanto en iniciar la producción hepática de glucosa como en inhibir su captación por el músculo. La reducción de los niveles de ácidos grasos a valores fisiológicos contribuye significativamente a mejorar la sensibilidad a la insulina, que es exactamente lo que se observó en nuestro estudio con orlistat (Fig 13).

Figura 13. Resistencia a la insulina en el músculo en obesidad y diabetes tipo 2

Puede haber también otros efectos, que se extienden al ámbito conductual. A los pacientes que reciben orlistat (xenocal) se les recomienda reducir el contenido de grasas de la dieta a menos de 30% del aporte calórico, para reducir al mínimo los efectos colaterales gastrointestinales de malabsorción. Se midió el patrón de ingestión de alimentos de los pacientes al inicio y al final de los seis meses de intervención y se encontró que en ambos grupos los pacientes redujeron la ingestión de calorías en 25% a 30%, pero hubo una diferencia en el patrón de consumo de macronutrientes: los que recibieron orlistat redujeron más la ingestión de grasas que los que recibieron placebo. A los seis meses, los que estaban con orlistat consumían 60 g/día de grasas, menos que los 100 g basales. El orlistat (xenocal) reduce la absorción de grasas en 30%, lo que significa que, durante el estudio, la cantidad diaria de grasa que recibieron los pacientes no fue más de 50% de su basal, alrededor de 43 g. Esta es una de las metas más agresivas de la Asociación Americana de Cardiología, muy difícil de lograr sólo con manejo dietético y es probable que también contribuya a los efectos positivos del tratamiento con orlistat (Fig. 14).

Figura 14. Ingesta calórica similar, con reducción más selectiva de la ingesta de grasas con Xenical, comparado con placebo, a los 6 meses

Bloqueadores del sistema de endocannabinoides

Es importante conocer la eficacia sobre la baja de peso de los medicamentos que se utilizan, así como los posibles efectos metabólicos independientes que puedan tener, para formarse una opinión personal. Muy pronto van a estar disponibles los bloqueadores del sistema de endocannabinoides, entre ellos Rimonabant, que actúa inhibiendo el receptor CB1, uno de los dos receptores que se encuentran en este sistema fisiológico, recientemente descrito, cuya hiperactividad causa aumento del hambre y de la motivación para comer, de modo que se puede prever que al bloquearlo disminuya la ingestión de alimento. El receptor CB1 está presente a nivel central y también en tejidos periféricos, de modo que tiene efectos potenciales independientes de la baja de peso (Fig. 15).

Figura 15. Rimonabant: bloqueador de los efectos de la hiperactividad del sistema de endocannabinoides

No es fácil usar estos medicamentos: en el estudio RIO-Lipids (Rimonabant In Obesity) el porcentaje de abandono fue de 40%; y en los estudios con orlistat, de 25% a 30%, igual que en los estudios con sibutramina. Cada uno de los fármacos tiene diferentes efectos colaterales y el abandono obedece a varios motivos, pero lo principal es que a los pacientes no les gusta pensar que el tratamiento de su obesidad se reduce a recibir una receta, abrir un frasco y tomar píldoras todos los días; quieren sentir que participan en el tratamiento y en el manejo de situaciones como, por ejemplo, la hipertensión, quieren algo más conductual, más interactivo, que los haga sentir que hacen un aporte. Reconocen la relación entre la actividad física y la dieta y quieren sentir que participan más activamente, pero la mayoría de los estudios clínicos no ofrecen esta alternativa y es muy probable que esa carencia contribuya al alto nivel de abandono. En el caso de rimonabant, se trata de un fármaco de uso complicado; el receptor CB1 es uno de los receptores más comunes en el cerebro y participa en muchos aspectos, además de las vías del apetito: participa también en los circuitos de recompensa, por lo que su bloqueo puede crear disforia y algunos pacientes podrían no tolerar el tratamiento. En suma, el éxito de la terapia depende mucho de la manera como se diseña el esquema de tratamiento, se ajusta la dosis, se evitan los efectos secundarios, se escucha al paciente y se enmarca todo en el contexto más amplio del tratamiento.

Cirugía

En los Estados Unidos se está produciendo una verdadera explosión de la cirugía bariátrica, cuya frecuencia ha aumentado diez veces en un período muy corto. En el hospital universitario de Pittsburgh, que tiene un plan de salud autofinanciado, la cirugía bariátrica es aventajada sólo por la maternidad, en cuanto a costos del plan. El aumento ha sido inmenso en todo el país: el número de operaciones ha aumentado de 16.000, en 1990 a 103.000, en 2003; parece mucho, pero si se considera que la gran mayoría de las operaciones se realizan en pacientes con obesidad grado 3 y que en los Estados Unidos hay alrededor de 6 millones de personas que la sufren, resulta que poco más de 1% de los casos de obesidad mórbida se someten a cirugía. Está claro que no es una solución de salud pública, pero los endocrinólogos participan en la evaluación pre y postoperatoria y no es raro que los pacientes pidan la opinión de estos especialistas sobre los diversos procedimientos quirúrgicos en uso. A continuación, un breve resumen de lo que está pasando actualmente.

El NIH respondió al rápido aumento de la cirugía bariátrica con el diseño del estudio LABS (Longitudinal Assesment of Bariatric Surgery), que se está desarrollando en seis regiones del país: Seattle, Oregón, Dakota del Norte, Carolina del Este, Nueva York y Pittsburg, con el objetivo de evaluar la mortalidad en el corto plazo y la eficacia en el largo plazo en la cohorte de pacientes, además de determinar algunos de los mecanismos por los cuales la cirugía bariátrica influye en las comorbilidades de la obesidad grave.

En la actualidad, el procedimiento de cirugía bariátrica que se usa con más frecuencia en Estados Unidos es el by-pass gástrico con Y de Roux, a diferencia de lo que sucede en Europa y Australia, donde lo que más se usa es la LAP BAND (LAP de Laparoscopía y BAND de Banda Gástrica). La Y de Roux es una operación restrictiva, por cuanto secciona parte del estómago, pero también, a través de la Y, se produce una distorsión de la anatomía y de la absorción de nutrientes, lo que podría influir en el resultado definitivo de la operación. La segunda intervención más frecuente es la LAP BAND, que es puramente restrictiva y no altera la anatomía. Ambas se realizan, por lo general, por laparoscopía. En los Estados Unidos, la LAP BAND es siempre laparoscópica y la Y de Roux, en 80% de los casos, lo que constituye otro cambio importante respecto a algunos años atrás, cuando todas estas intervenciones se realizaban por cirugía abierta (Fig. 16).

Figura 16. Y de Roux y LAP BAND

No existen buenos datos sobre la mortalidad a 30 días, porque, lamentablemente, los datos de la cirugía bariátrica provienen siempre de registros de casos y de las series personales de los cirujanos y las clínicas, de modo que siempre hay dudas respecto a la longitud y cabalidad del seguimiento. Hay, pues, que tomar precauciones para interpretar los datos, pero el metaanálisis que publicó Buchwald en 2004 mostró que la LAP BAND laparoscópica es relativamente segura, con mortalidad a 30 días de 0,1%; y que la Y de Roux también es bastante segura, con una mortalidad de 0,5%. La mortalidad es un poco más alta con un procedimiento más amplio, como la derivación pancreatoduodenal, en la que oscila alrededor de 1% (Buchwald: JAMA 2004: 292, 1724).

Las complicaciones postoperatorias no son raras y en 5% a 10% de los casos son graves y potencialmente fatales. Incluso en las clínicas de mayor experiencia, la tasa de re-hospitalización por complicaciones de la cirugía es alta, alrededor de 40%. Hay muchos aspectos que cuidar el post operatorio: puede haber filtraciones en la anastomosis, úlceras o constricción de la boca anastomótica y otras situaciones diversas.

El lado positivo es el efecto dramático que la operación ejerce sobre la mayoría de las comorbilidades de la obesidad grave: en 80% a 100% de los diabéticos tipo 2 se normaliza la HbA1c, lo que se puede considerar como una verdadera resolución de su enfermedad; la hipertensión se normaliza en tres cuartas partes de los casos; en 9 de cada 10 casos mejora la dislipidemiam, al menos en el corto plazo; y en un gran número de casos mejora el reflujo gastroesofágico y la apnea de sueño. El efecto es un poco menor en la osteoartritis, la esteatosis, la incontinencia urinaria y otras.

La mejoría de la diabetes depende en gran parte de la duración de ésta y del tipo de tratamiento de base. En quienes necesitan control moderado, sólo con dieta o con hipoglicemiantes orales, casi siempre se logra una resolución casi completa; en quienes usan insulina, se resuelve en alrededor de 60% y el otro 40% mejora, pero sigue necesitando tratamiento farmacológico. Por eso es muy importante conversar antes con el paciente y conocer cuáles son sus expectativas. En cuanto a la duración de la diabetes, la resolución es casi universal cuando la duración es inferior a 5 años y, en promedio, 50% si la duración es de una década o más (Schauer PR et al. Ann Surg 2003;238: 467–485), lo que probablemente se debe a la disfunción progresiva de las células beta que ocurre en la diabetes tipo 2, ya que se necesita cierta masa funcional de células beta viables para que haya resolución. La cirugía con LAP BAND también tiene éxito en la diabetes tipo 2; de acuerdo con datos australianos, aunque la disminución de peso no es tan importante como con el by-pass gástrico, hay resolución de la diabetes en alrededor de dos tercios de los casos y algún grado de mejoría en 25% de ellos.

Una de las causas de la mejoría de la diabetes con la cirugía bariátrica es la gran baja de peso que logra la cirugía y la corrección de la resistencia a la insulina, pero se ha planteado que puede haber algomás, porque cuando se visita al paciente a la mañana siguiente del by-pass, lo habitual es que la diabetes haya casi desaparecido; además, la glicemia se precipita a valores normales en 24 horas, permanece baja y ocurre mucho antes que la pérdida de peso. Existe mucho interés por saber si esto se debe sólo el balance energético o si interviene algo más. En este aspecto se destaca el grupo de Gertrude Mingrone, de la Universidad Católica de Roma, cuyos trabajos han generado series de publicaciones; en una de ellas se analiza el efecto de la cirugía bariátrica sobre la grasa intramuscular y se demuestra claramente cómo ésta mejora dramáticamente después de la cirugía de derivación duodenopancreática, lo que se acompaña de un intenso aumento en la sensibilidad a la insulina (Insulin resistance in morbid obesity reversal with intramyocellular fat depletion. Diabetes 51:144-151, 2002).

Con el by-pass con Y de Roux se modifica la anatomía y la absorción de nutrientes, los cuales llegan mucho mas rápidamente al intestino delgado distal; es probable que este hecho influya en la función de las hormonas incretinas. Normalmente se libera GIP (péptido inhibitorio gástrico) en el intestino proximal y GLP-1 (glucagon-péptido-símil) en el delgado distal y el colon proximal, en respuesta a la presencia de nutrientes; cuando se realiza un by-pass gástrico, probablemente se deprime la liberación postprandial de GIP y se estimula una liberación mayor y más precoz de GLP-1, lo que está avalado por datos recientes, provenientes de varios trabajos. Estas hormonas incretinas ofrecen mucho interés como reguladoras de la función de las células beta.

En un trabajo clásico, publicado hace varias décadas, se demostró que la curva de glicemia arterial después de la ingestión de glucosa correspondía a la curva de glucosa administrada por vía endovenosa, pero el nivel de insulina era mucho mayor en la administración oral (Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8). Esta diferencia en la secreción de insulina, con curvas de glicemia arterial iguales, se atribuye a la acción de las incretinas y corresponde a gran parte del aumento postprandial de la insulina. El fenómeno despertó gran interés y en el último Congreso de la Asociación Americana de Diabetes, de junio de 2006, varios simposios se dedeicaron a incretinas, niveles de GLP-1 y estudios clínicos relacionados.

Alrededor de media docena de grandes empresas farmacéuticas están trabajando en el desarrollo de incretinas, análogos de ellas e inhibidores de DPP-4 para el tratamiento de la diabetes tipo 2; estos fármacos están, en este momento, siendo evaluados por la FDA y seguramente estarán disponibles en el futuro próximo. Las incretinas potencian el aumento de insulina postprandial y disminuyen la secreción postprandial de glucagón, mejorando así el control de glicemia. Los datos disponibles señalan que estos efectos suceden con la Y de Roux, lo que contribuye a la resolución rápida de la diabetes y a la duración prolongada de la remisión.

Conclusiones

La crisis de salud pública que ha ocasionado el aumento explosivo de la obesidad requiere de un gran esfuerzo de adaptación para enfrentarla con éxito. Este esfuerzo no depende solamente de la profesión médica, sino que hacen falta equipos multidisciplinarios y modificaciones ambientales, como accesos a veredas para caminatas, plazas de juego para niños, adecuada nutrición en los colegios, etc. Todo esto afecta a los médicos como miembros de la comunidad, pero a ellos les corresponde, además, asumir el liderazgo y la participación activa en los equipos multidisciplinarios. En el médico recae la responsabilidad de seleccionar el mejor medicamento en forma inteligente; y además debe cooperar con los colegas cirujanos en el proceso de selección del mejor paciente para cirugía y en el seguimiento de los casos quirúrgicos en el largo plazo.

La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio sin restricciones de Roche.

Medwave. Año VI No. 11 Diciembre 2006. Derechos Reservados.