Validación Experimental de la Hipótesis de Pike

La mama, glándula exocrina presente en ambos sexos, es propensa a desarrollar un cáncer, generalmente después de los 50 años de edad. El riesgo de esta neoplasia es mínimo en ausencia de actividad endocrina del ovario (como sucede en el sexo masculino) y máximo en mujeres de sociedades caracterizadas por altas ingestas y bajos gastos calóricos e intermedio en mujeres de sociedades con altos gastos y bajas ingestas calóricas. No es de sorprender entonces que en el sexo femenino, las más altas tasas anuales de incidencia ajustada por edad de esta neoplasia se observen en norteamericanas (alrededor de 100 casos/100.000 mujeres) y las más bajas, en asiáticas, con 10-15 casos/100.000 mujeres. La actividad endocrina del ovario y el balance calórico positivo exagerado parecen estar íntimamente relacionados ya que este último determina un inicio más temprano de la actividad del ovario, exacerba sus secreciones esteroidales y eleva la biodisponibilidad de estrógenos en circulación, además de estimular la producción extraglandular incluida la mama de estrógenos.

Factores que reducen el riesgo relativo (RR)
El embarazo temprano reduce el RR de cáncer mamario. Así, McMahon et al reportaron, en un gran estudio de casos-controles (Bull WHO 1970; 43:209) que la paridad temprana se asociaba a un RR de cáncer mamario reducido, comparado con el observado en nulíparas: los primeros partos de término a los 15 y 20 años tenían RRs de 0,35 y 0,5 respectivamente. El RR se igualaba a 1 cuando el primer parto ocurría a los 32 años y lo superaba cuando ocurría a mayor edad. El RR de cáncer mamario también se reduce en multíparas; así, 6 embarazos de término reducen el RR a la mitad, con respecto al riesgo de nulíparas. Finalmente, es bien sabido que la ooforectomía bilateral antes de los 35 años reduce claramente el RR de cáncer mamario.

Actividad endocrina del ovario
La mejor evidencia que la presencia de hormonas ováricas incrementa el riesgo de cáncer mamario proviene de la observación que los hombres exhiben un RR de cáncer mamario de sólo un 0,8% con respecto del observado en mujeres. Así, en EE.UU. se observan unos 180.000 nuevos cánceres de mama invasores al año en mujeres y sólo 1.500 casos en hombres. Dentro del sexo femenino, la duración del período reproductivo incrementa el RR de este cáncer, siendo mayor cuanto más temprana sea la menarquia y más tardía la menopausia. La adquisición temprana de ciclos ovulatorios predispone a esta neoplasia, mientras que los ciclos anovulatorios, frecuentes en mujeres obesas las protegen. Una observación relacionada a las anteriores es el aumento transitorio de riesgo de cáncer mamario que experimentan mujeres uníparas después de su parto, el que es mayor a mayor edad (Lambe M et al. NEJM 1994; 331:5). En 1988 en Oxford, con estas bases, Key y Pike postularon que el riesgo de cáncer de mama debería aumentar con su exposición a estrógenos (endógenos o exógenos) y que este riesgo se incrementaría aún más cuando hubiera exposición simultánea de la glándula a estrógenos y progesterona o progestinas, lo que ellos llamaron estrogen augmented by progesterone hypothesis (Key T, Pike M. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24:29).

El papel de la ingesta calórica y la actividad física
El riesgo vital de cáncer mamario es máximo en Estados Unidos, donde 1 de cada 8 mujeres (12,5%) desarrollará un cáncer de mama y mínimo en sociedades asiáticas, caracterizadas por una menor ingesta calórica y niveles superiores de actividad física, donde el riesgo vital puede caer a 1 cada 40 (Japón) y aún, cada 60 (Corea)mujeres (1,6 y 2,5%, respectivamente). La occidentalización progresiva (mayor ingesta calórica y sedentarismo) de estas sociedades después de la segunda guerra mundial se ha asociado a incrementos progresivos de riesgo de cáncer mamario. Los estudios realizados en grupos asiáticos que migran a Estados Unidos han demostrado que en 1 ó 2 generaciones, el riesgo vital de este cáncer se acerca mucho al observado en mujeres norteamericanas. Así, la incidencia estandarizada de cáncer mamario de las japonesas en Osaka, de 21,9/100.000, se eleva a 72,2/100.000 en las japonesas de Los Angeles, muy cercana a la de mujeres blancas en esa ciudad (88,9/100.000). De este modo, está claro que son los factores ambientales y no los genéticos, los que determinan la enorme variabilidad del riesgo de cáncer de mama en mujeres.

La mayor ingesta calórica y el sedentarismo provocan una temprana repleción de los adipocitos con triglicéridos, lo cual induce mayor secreción adipocitaria de leptina y de adipocitoquinas inductoras de resistencia insulínica (TNF e IL 6). La adquisición precoz de una masa adiposa crítica desencadena una menarquia más temprana, posiblemente con relación a la mayor secreción adipocitaria de leptina. La resistencia insulínica determina depósitos ectópicos de triglicéridos (hígado y músculo), lo que implica que el hígado produzca más glucosa (neoglucogénesis) y que el músculo y el tejido adiposo consuman menos glucosa, lo cual tiende a elevar levemente la glicemia. Lo último, junto con el depósito de triglicéridos en la célula beta pancreática, determinan una secreción basal de insulina elevada, retardo en la descarga de la hormona en respuesta a una sobrecarga glucídica y finalmente, una secreción retardada y exagerada de insulina (disfunción beta insular). El hiperinsulinismo resultante de lo anterior determinaría una secreción elevada de estrógenos, progesterona y testosterona por el ovario y una caída en la producción hepática de SHBG, lo que amplifica aún más la elevación del estradiol bioactivo (unido laxamente a albúmina y libre). Congruente con lo anterior, Key et al midieron los niveles circulantes de estradiol en 3.250 mujeres rurales de China, de 35-64 años y los compararon con los de 300 mujeres británicas y observaron que, en los grupos de edad de 35-44, de 45-54 y de 55-64 años, los niveles de estradiol eran un 36%, 90% y 171% más altos, respectivamente que en las británicas (Br J Cancer 1990; 62:631). Los niveles de testosterona también eran mayores (48 a 68%) en británicas en los 3 grupos de edad y los niveles de SHBG eran un 15% más bajos después de la menopausia. Más recientemente, Jasienska et al demostraron que los niveles de progesterona salival en la fase lútea eran paralelos a la tasa de incidencia de cáncer mamario y a la ingesta calórica (BMJ 2001; 322:586). La máxima tasa de incidencia, los mayores niveles de progesterona salival y la mayor ingesta calórica se observó en EE.UU., mientras que lo opuesto se observó en El Congo. Más aún, en Polonia, mujeres rurales con faenas estacionales muy intensas demostraron niveles lúteos de progesterona un 25% menor de los observados en mujeres con trabajos menos intensos (Jasienska G et al., Proc R Soc Lond B 1998; 265:1847), lo que sugiere que la actividad física intensa redujo sus niveles de insulina y secundariamente, los de progesterona. Por otra parte, la obesidad en la mujer postmenopáusica (claramente asociada con mayor riesgo de cáncer mamario) se asocia a una mayor aromatización extraglandular de andrógenos suprarrenales y menores niveles de SHBG, lo que determina mayores niveles circulantes de estradiol bioactivo. Finalmente, la repleción con triglicéridos de los adipocitos de la mama determina que estas células secreten cantidades excesivas de citoquinas de tipo I (IL 1 y 11, LIF y oncostatina M) y TNF alfa, lo que induce mayor aromatización de androstenediona a estrona por los pre-adipocitos y los adipocitos de la mama, creando así un microclima mamario hiperestrogénico. En resumen, la mayor ingesta calórica y el sedentarismo, probablemente mediante la aparición de una resistencia insulínica, provocan un comienzo temprano y una exacerbación de la actividad endocrina del ovario, una reducción de la SHBG y un aumento del estradiol bioactivo, así como una mayor producción extraglandular, incluyendo la mama de estrógenos.

Los tres modos de la mama
La mama podría entonces ser vista en tres situaciones muy distintas. El primer modo corresponde al de una mama nunca expuesta a la actividad ovárica, como ocurre en los hombres. En este caso, el riesgo de cáncer mamario es ínfimo y la sobreingesta calórica y el sedentarismo, si bien aumentan la exposición de la mama a estrógenos por mayor aromatización extraglandular de androstenediona y menores niveles de SHBG, no son capaces de determinar un riesgo significativo de cáncer mamario. Determinan eso sí un mayor riesgo de cáncer prostático (homólogo masculino del cáncer mamario) al determinar mayores niveles de testosterona bioactiva a lo largo de la vida.

El segundo modo corresponde al de la mama de una mujer que vive una vida sin excesos calóricos y que está obligada a desarrollar una actividad física importante, como podría ser el caso de una mujer china en el campo. Su menarquia será más tardía, será muy poco probable que desarrolle una resistencia insulínica y su actividad ovárica se caracterizará por niveles modestos de estrógenos y progesterona. Después de su menopausia, su producción extraglandular y específicamente intramamaria, de estrógenos será baja. Esta mujer tendrá probablemente un riesgo vital de cáncer mamario muy modesto, pero muy superior al observado en el sexo masculino.

El tercer modo corresponde al de la mama de una mujer que vive sometida a excesos calóricos y que tiene bajos niveles de actividad física, como es el caso de una mujer promedio de Estados Unidos. Su menarquia aparecerá temprano, su actividad endocrina ovárica estará exacerbada por la presencia de hiperinsulinismo, sus niveles de SHBG serán bajos y los de estradiol bioactivo, altos. Asimismo, sus niveles lúteos de progesterona serán elevados. Después de su menopausia, sus niveles de estradiol circulante bioactivo, así como los niveles intramamarios de estrógenos serán elevados. Esta es la mujer que tendrá el mayor riesgo vital de cáncer mamario, hasta 6 ó 10 veces mayor que el observado en mujeres no expuestas a excesos calóricos ni a sedentarismo.

THR combinada continua y riesgo de cáncer mamario
Malcolm Pike, matemático y bioestadístico sudafricano con formación en Oxford, ha liderado el brillante grupo de epidemiólogos de la University of Southern California, que ha descrito los fundamentos de la epidemiología de los cánceres genitales de la mujer, incluyendo por cierto, el de la mama. Los resultados observados en el estudio WHI con terapia combinada continua corresponderían a una demostración experimental que la hipótesis de Pike es básicamente correcta. La hipótesis en cuestión predice que la exposición a progestinas exógenas aumenta el riesgo mamario más allá del provocado por los estrógenos exógenos, al igual que lo hacen los respectivos esteroides endógenos.

La epidemiología observacional ha demostrado que el retraso de la menopausia, al igual que la terapia de reemplazo con estrógenos solos, incrementa el RR de cáncer de mama en un 2,3% por año y que el uso concomitante de progestinas, en modalidad secuencial o combinada continua, exacerbaría dicho riesgo. La rama del WHI que comparó la THR combinada continua con placebo fue detenida porque los resultados demostraron que esta modalidad de THR incrementaba el RR de cáncer mamario por encima de los límites previamente establecidos por el Comité de Seguridad del estudio. Por el contrario, la rama del WHI que comparó la THR con estrógenos solos con placebo en mujeres histerectomizadas, no sobrepasó los límites de seguridad en términos de riesgo de cáncer mamario y sigue adelante. Es lógico pensar entonces que fue el agregado de progestinas a los estrógenos el responsable de este riesgo adicional de cáncer mamario, lo que constituye en principio, una validación experimental de la hipótesis de Pike, enunciada hace ya 14 años. Estos hallazgos sugieren que las progestinas, a la vez de proteger el endometrio, parecen amenazar la mama, concepto que deberá influir significativamente en las estrategias de THR que se usarán de ahora en adelante.

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