Introducción

La reciente publicación del estudio Women’s Health Initiative (JAMA, 17 de Julio 2002; 288:321-33) realizado por National Institutes of Health (NIH) del gobierno de Estados Unidos ha provocado que la comunidad médica se replantee las razones para indicar terapia hormonal de reemplazo, la duración que ésta debe tener y las alternativas de manejo de la mujer peri y posmenopáusica. En este artículo se exponen diversas declaraciones de expertos mundiales en Climaterio en reacción al estudio WHI.

El NIH y sus recomendaciones posteriores al WHI

1. La terapia no debe continuarse ni comenzarse para prevenir enfermedad cardiovascular. Las mujeres deben consultar a su médico sobre otros métodos de prevención, como cambios del estilo de vida y uso de drogas que traten el colesterol y la presión arterial.
2. Para prevención de osteoporosis, las mujeres deben consultar a su médico y pesar los beneficios del tratamiento E+P contra su riesgo personal de infarto del miocardio, accidente vascular encefálico, trombosis venosa y cáncer de mama. Existen tratamientos alternativos para prevenir osteoporosis y fracturas.
3. Las mujeres deben mantener al día su calendario de mamografía y de auto-examen mamario.
4. Si bien el uso de E+P de corto plazo no se estudió, las mujeres que lo utilizan para alivio sintomático pueden cosechar más beneficios que riesgos. Deben hablar con su médico acerca de sus riesgos y beneficios personales.

La visión del Dr. Wulf Utian
Wulf Utian, Pos-Presidente de la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS) y Presidente Fundador Honorario de “The North American Menopause Society” concluye respecto al Estudio WHI y HERS:

• La terapia combinada continua con Estrógenos Conjugados de Equino 0,625 mg/día (ECE) y Acetato de Medroxi Progesterona 2,5 mg/día (AMP) no tiene validez para revertir la enfermedad coronaria establecida o para prevenir enfermedad coronaria en mujeres aparentemente sanas.
• La terapia combinada continua con ECE + AMP aumenta el riesgo de infarto al miocardio, trombosis venosa profunda y tromboembolismo, especialmente en los primeros 12 – 18 meses de terapia.
• El leve aumento de cáncer de mama invasor ocurre más precoz que lo esperado de acuerdo a estudios observacionales. El aumento fue más marcado en el 4° año, con una tendencia posterior a la declinación del número de eventos. Esto parece confirmar el que la THR promovería el crecimiento del cáncer de mama más que tener un rol causal sobre éste. El término prematuro del estudio no permitirá responder a esta pregunta.
• Todos los problemas enunciados arriba estarían relacionados al efecto de AMP combinada en forma continua a los estrógenos conjugados de equino, como se desprende de que el grupo tratado con ECE puros (sin oposición progestativa) no ha demostrado estos efectos en este mismo estudio WHI. El rol de la THR de largo plazo con esquemas combinados continuos en dosis estándar es altamente dudoso. Actualmente, si se requiere un tratamiento de largo plazo, puede ser más favorable un esquema continuo-cíclico (adicionando ciclos de progestina cada 1 – 2 meses), pero esto debe ser probado. Este tipo de esquema disminuye la exposición al progestágeno.
• La terapia combinada continua con ECE + AMP muestra beneficio precoz en reducción del riesgo de fracturas de cadera y de cáncer colorectal.
• La administración de estrógenos puros podría tener una relación favorable de beneficio versus riesgo. (En este punto, exige un informe preliminar de esta rama del estudio.)

El Dr. Utian plantea que, si bien siempre se ha hecho énfasis en el manejo individualizado de cada paciente, la importancia de este hecho es aún mayor ahora. Debe haber una razón clara y fuerte para indicar la terapia y deben considerarse cuidadosamente los riesgos versus los beneficios en cada mujer. Las terapias prolongadas requerirán un seguimiento riguroso y evaluación riesgo/beneficio anual.

Por otro lado, Utian discute la forma en que se entregó la información, causando pánico y confusión tanto en las usuarias como en los médicos, magnificando los datos al presentarlos como riesgos relativos en lugar de riesgos absolutos.
(Utian WH. Menopause Management, July/August 2002, pp 6-7; www.menopause.org)

Suanne Fletcher y Graham Colditz en el JAMA
En el mismo volumen del JAMA en que se publicó el estudio WHI, se publica una editorial escrita por Suanne Fletcher y Graham Colditz del Departamento de Epidemiología de la Universidad de Harvard, investigadores con trayectoria en el tema de la Menopausia.

Destacan que la FDA aprueba la indicación de Terapia Hormonal de Reemplazo (THR) para el alivio de los síntomas de la menopausia y para la prevención de osteoporosis, pero que su uso prolongado se había puesto en boga para prevenir diversas condiciones crónicas, en especial la enfermedad coronaria. Luego de exponer los hallazgos de este estudio, hacen el siguiente análisis. En primer lugar, plantean que la traducción de los riesgos relativos encontrados a riesgos absolutos hacen que el riesgo individual para cada mujer sea muy bajo, pero también demuestran que algunos riesgos crecen en el tiempo. En segundo lugar, sugieren que no se prescriba en forma prolongada la combinación hormonal en cuestión, debido a que en prevención de salud no puede haber daño, aunque sea bajo. Relativo a la prevención de osteoporosis proponen el uso de alternativas no hormonales. Respecto al uso de THR de corto plazo en mujeres sintomáticas, plantean que el aumento de riesgo coronario y de enfermedad tromboembólica observado el primer año hacen necesario balancear la severidad de los síntomas contra el beneficio del tratamiento para decidir su uso. Terminan expresando que el estudio WHI entrega una respuesta importante de salud para las generaciones de mujeres posmenopáusicas por venir: no usar la combinación estrógeno/progestina para prevenir enfermedades crónicas.

España y su Asociación para el Estudio de la Menopausia
El comunicado oficial de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia sobre los resultados del estudio WHI declara que los resultados del brazo suspendido no se
pueden aplicar a todos los tratamientos hormonales o no hormonales que se utilizan, destacando que en España es más frecuente el uso de terapia transdérmica, el estrógeno de elección es Estradiol, o se usan otras terapias como Raloxifeno, Tibolona o Fitoestrógenos.

Destaca que no se estudió el efecto sobre el alivio de los síntomas de la menopausia y que hubo beneficios en la protección de cáncer de colon y de osteoporosis por lo que “se debe estudiar de forma previa si una paciente es susceptible de recibir tratamiento hormonal sustitutivo y, en caso afirmativo, individualizarse el mismo en cada paciente.”

Visión desde México
La Asociación Mexicana de Ginecología y Obstetricia destaca también la individualización del tratamiento y la necesidad de información objetiva a las usuarias de la combinación en cuestión. Sugieren que no sería acertado suspender bruscamente los tratamientos ya iniciados, que se pueden indicar “otros productos que no han demostrado mayores riesgos, recomendándose sólo la precaución de no prolongar su empleo más allá de cuatro años en forma continua, en tanto la información sigue recopilándose para establecer un juicio sereno y objetivamente evaluado.”

Gran Bretaña y la publicación en el British Medical Journal
En Gran Bretaña, John Stevenson y Malcolm Whitehead, conocidos investigadores en Menopausia hicieron una declaración conjunta publicada en la revista British Medical Journal (BMJ 20 July 2002;325:113-4). Luego de resumir los hallazgos del estudio WHI, plantean que éstos pueden ser diferentes para otros tipos de THR o para dosis menores que las utilizadas en el estudio. Comentan que los estudios observacionales referentes al tema son concordantes con los hallazgos del WHI en todos los aspectos evaluados excepto para el riesgo de enfermedad coronaria, siendo éste el resultado más sorprendente del estudio WHI. A este respecto, hacen alusión a que hace diferencia sobre el efecto metabólico de la THR la vía de administración y la dosis de ésta, el tipo de progestina utilizada y, quizás el tipo de estrógeno, lo que tiene trascendencia relativa a su efecto cardiovascular. Plantean que, por lo tanto, es necesario realizar estudios prospectivos aleatorizados con otros esquemas de THR así como conocer los resultados de la rama de estrógenos puros para saber si es AMP el esteroide responsable del daño. Sugieren que la THR de largo plazo debe indicarse en forma individual dependiente de las necesidades y factores de riesgo de cada mujer, que todavía puede considerarse para prevención de osteoporosis cuando se utilice además para una mejor calidad de vida y si los factores de riesgo cardiovascular lo permiten. En aquellas mujeres que ya están en THR prolongada plantean que debiera evitarse la combinación de ECE/AMP y cambiar a otra forma de sustitución hormonal, si bien no hay estudios a largo plazo sobre las alternativas terapéuticas. Respecto a Tibolona y Raloxifeno, refieren que se debe determinar aún sus riesgos y beneficios reales.

Por otro lado, el Ministerio de Salud y el “Committee on Safety of Medicines” de Gran Bretaña emitieron declaraciones relativas al estudio WHI. Confirman que la THR no tiene indicación en la prevención cardiovascular. Agregan que las mujeres en el estudio WHI tienen más edad que la mayoría de las mujeres británicas que usan THR y que no la estaban usando para alivio sintomático. Afirman que este es un estudio importante que agrega conocimiento sobre THR, pero que no es causa de alarma, sugiriendo que si la mujer individual está preocupada por el tema debe discutirlo con su médico en su próxima visita.

Una visión desde Oceanía
Un reporte del Comité de Expertos del “Therapeutic Goods Administration” de Australia destaca también la edad mayor de las mujeres del estudio y agrega que un alto porcentaje de ellas tenían factores de riesgo cardiovascular, hechos que pueden aumentar los efectos dañinos de la THR sobre el sistema vascular. Enfatiza la necesidad de manejo individual igual que otras publicaciones analizadas.

Andrew Kaunitz, co-investigador del estudio WHI, declara que los resultados de éste constituyen un llamado a re-evaluar las razones por las que se le prescribió la THR combinada a cada paciente individual. Para las mujeres sintomáticas plantea que la duración óptima del uso debiera ser menor a 5 años, reconociendo que los síntomas persisten más allá en algunas mujeres y destacando que no hay otra terapia tan efectiva como la THR para la sintomatología vasomotora. Refiere que en reacción a este estudio aumentará la prescripción de combinaciones con otras progestinas diferentes a AMP, aumentará el uso de dosis bajas de estrógeno/progestina y que se considerarán esquemas de combinación no tradicional con progestinas cíclicas (cada 2 – 3 meses) o con endoceptivos uterinos medicados. Plantea que habrá un cambio a terapias locales para el manejo de la atrofia urogenital, a terapias no hormonales para prevención de osteoporosis (alendronato, risedronato, raloxifeno), que aumentará la indicación de estatinas en prevención y tratamiento cardiovascular y que se fortalecerán las medidas tradicionales de educación de hábitos adecuados. Por otro lado, enfatiza que la terapia hormonal “continuará siendo apropiada” para la mujer perimenopáusica sintomática y la mujer joven con menopausia quirúrgica.

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