Introducción

El temor al cáncer de mama como consecuencia de la terapia de reemplazo hormonal (THR) constituye una de las razones que refieren las mujeres para no iniciar o suspender la terapia.

A pesar de décadas acumuladas de observación, la verdadera relación entre THR y riesgo de cáncer mamario mama no está definitivamente aclarada. La incidencia del cáncer mamario varía mucho en las distintas poblaciones analizadas.

Datos sustanciales de estudios en animales y en humanos sugieren una relación entre los estrógenos (endógenos y exógenos), y el riesgo de cáncer mamario. Entre los datos epidemiológicos que asocian a los estrógenos endógenos, podemos mencionar una menarquia precoz, una menopausia tardía y la obesidad posmenopáusica, por el contrario la ooforectomía antes de los 35 años o una menopausia temprana disminuyen el riesgo.

Existe evidencia entre los niveles de estradiol endógeno y el riesgo de cáncer de mama, es así como Thomas et al en 1997 encontró que los niveles elevados del estradiol, se correlacionaban positivamente con el riesgo de cáncer mamario. Otro marcador de hiperestrogenemia lo constituye la densidad ósea, ya que las mujeres posmenopáusicas con mayor densidad ósea tienen una elevación del riesgo de cáncer mamario con relación a aquellas con densidades bajas (Zhang et al, 1997). Otro marcador de importancia lo constituye la densidad mamográfica. Así la densidad alta en la mamografía se asocia a mayor incidencia de cáncer mamario (Boyd 2000).

¿Son mitogénicos los progestágenos?

Mientras los estrógenos son indiscutiblemente mitogénicos para las células epiteliales mamarias, existe considerable incertidumbre con relación a los efectos de los progestágenos.

Diversas evidencias hicieron plantear en 1987 a Henderson, Ross y Pike, la hipótesis que el riesgo de cáncer mamario al exponer la glándula a estrógenos se ve aumentado con la exposición a progesterona o progestinas. La proliferación epitelial mamaria, no se reduce como lo hace el endometrio en la fase lútea, sino que alcanza sus niveles más altos en ese momento.

Un estudio reciente pero aún no reproducido, mostró que los niveles de progesterona salival en la fase lútea eran máximos en los países con alta incidencia de cáncer mamario (EE.UU.) y mínimos en la de los países con baja incidencia de esta neoplasia como Congo, lo que respaldaría el papel de los niveles endógenos de progesterona como determinantes del riesgo de cáncer mamario; a su vez los niveles de progesterona serían directamente proporcionales a la ingesta calórica de esos países.

Los efectos de los progestágenos sobre la mama difieren, según provengan de estudios in vivo o in vitro. Se ha observado en líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 y T47-D, efectos antiproliferativos de algunos progestágenos y lo opuesto, efecto proliferativo en células epiteliales normales (in vivo) como lo ha demostrado Hofseth et al.

Se evaluó con marcadores de proliferación Ki67 y PCNA, especímenes postquirúrgicos de tejido mamario, los cuales habían sido tratados previamente con estrógenos exclusivos, y con estrógenos combinados con progestinas (medroxiprogesterona acetato). Se observó que la tasa de proliferación celular era mayor en usuarias de estrógenos y progestinas comparadas con aquellas que recibían sólo estrógenos.

Evidencia epidemiológica

El primer estudio en 1986 de Gambrell, postulaba que las progestinas eran necesarias para el endometrio, como que también ejercían un efecto protector en la mama. En su publicación en la revista Maturitas de ese año, indica que la tasa de incidencia por 100.000 mujeres, en el grupo de usuarias de estrógeno y progestinas era más baja que las usuarias de estrógenos solos e inclusive más baja que las no tratadas (66 versus 142 y versus 343 respectivamente).

En 1989 Bergkvist et al comunicó que el riesgo relativo (RR) de cáncer mamario, con el uso de TRH combinada por 6 o más años era de 4,4. Este estudio fue muy criticado por el escaso número de mujeres estudiadas, habiendo ocurrido sólo 10 casos de cáncer mamario con la terapia combinada.

Posteriormente Colditz et al en el estudio de las enfermeras, informó que el agregado de progestinas a la terapia con estrógenos, no reduce el riesgo de cáncer mamario (TRH combinada RR 1,41; y estrógenos solos RR 1,31). Una puesta al día posterior del mismo estudio mostró que el uso de TRH con progestinas combinadas se asociaba a un mayor riesgo (no significativo) de cáncer de mama, que con estrógenos solos (RR 1,53 versus RR 1,34) para las no usuarias (Colditz et al 1998).

En 1997 se publicó en el Lancet (Beral et al)donde se recopilaron los datos de los mejores 51 estudios epidemiológicos publicados hasta ese momento. Incluyeron un total de 52.705 mujeres con cáncer de mama y 108.411 sin cáncer de mama. Este estudio concluyó que la TRH aumenta el riesgo en un 2,3% por año de uso (intervalo de confianza (IC) 1,1-3,6) una cifra muy similar a la observada con el retraso de la menopausia. El riesgo era mayor en mujeres delgadas. Esto equivale a un exceso acumulativo por 1.000 mujeres en 2 casos, para 5 años de uso; 6 casos, para 10 años de uso y 12 casos para 15 años de uso. Cabe destacar que sólo el 12% eran usuarias de terapia combinada con progestinas y la mayoría secuencial.

En Suecia en un estudio de cohorte, (Persson 1999) demostró que el RR de cáncer mamario con 6 o más años de THR reciente aumentaba un 70% con la terapia combinada, comparado a ningún aumento con estrógenos solos. También Magnusson en 1999, en un estudio caso control que incluyó a 3.345 mujeres con cáncer de mama, encontró una tendencia al incremento del riesgo con la duración de diferentes tipos de regímenes combinados con estrógenos y progestinas. El RR fue de 2,4 para mujeres tratadas por al menos 10 años.

Finalmente en Enero del 2000 Schairer publicó un estudio de carácter prospectivo y observacional de una cohorte de 46.000 mujeres del BCDP seguidas por 15 años. En el estudio se observó un incremento en el riesgo de cáncer mamario, con THR combinada el cual estaba limitado al uso en los primeros 4 años. Para el uso de estrógenos exclusivo (RR 1,2) y para estrógnos más progestágenos (RR 1,4). El incremento del riesgo relativo por cada año de estrogenoterapia exclusiva fue de 1% y de 8% para terapia combinada

Ross señala en el 2000, en un estudio caso control, que la THR se asocia a un 10% de mayor riesgo de cáncer de mama por cada 5 años de uso. El riesgo fue sustancialmente mayor para estrógenos más progestágenos (RR 1,24) que para estrógenos solos (RR 1,06). El exceso de riesgo para terapias combinadas puede estar alrededor de un 5% por año, comparado con un 2,3% para estrógenos y progestinas. Los riesgos estimados fueron mayores para las terapias cíclicas (RR 1,38) que para las terapias combinadas continuas (RR 1,09), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Estudio WHI y cáncer de mama

El estudio WHI constituyó el primer estudio experimental, doble ciego y controlado con placebo, cuyo objetivo primario entre otros, fue evaluar la relación riesgo-beneficio a largo plazo de la THR, con estrógenos conjugados exclusivos en mujeres histerectomizadas, y estrógenos conjugados combinados con medroxiprogesterona en mujeres con útero.
A pesar que los estudios epidemiológicos observacionales de los últimos 5 años, han demostrado una tendencia al mayor riesgo de cáncer de mama con el uso de progestágenos, éste es el primer estudio experimental doble ciego, comparativo, que confirma que las terapias combinadas continuas, incrementan el riesgo de cáncer de mama, y cuantifica el grado de riesgo.

La comisión de Monitoreo de datos y Seguridad (Data and Safety Monitoring Board-DSMB) del WHI ha decidido discontinuar el grupo de THR combinada del estudio, citando como factor principal un riesgo aumentado de cáncer de mama invasivo en el grupo que recibió THR combinada continua en comparación con el grupo placebo después de un periodo de seguimiento promedio de 5,2 años.

Se observó un riesgo relativo de 1,26 (IC 1,00-1,56) para cáncer de mama invasivo, con 290 casos. Esto significa un exceso de 8 casos de cáncer de mama invasor por cada 10000 mujeres año. El exceso de riesgo absoluto para 10.000 mujeres/año.

El 26% de exceso es consistente con las estimaciones del pool de datos epidemiológicos que han reportado un aumento de un 15% para el grupo de estrógenos más progestágenos por más de 5 años. También es consistente con el 27% de aumento en los cáncer de mama encontrados después de 6,8 años de seguimiento en el estudio HERS II.

En estudio WHI las características basales de las pacientes eran similares para ambos grupos. En el grupo con estrógenos más progestágenos el RR de cáncer de mama, no fue más alto en las mujeres con historia familiar u otros factores de riesgo, a excepción del antecedente de uso de hormonas previamente en la posmenopausia. Esto podría sugerir un efecto acumulativo de la terapia de reemplazo hormonal.

Otro punto a destacar es la edad promedio de las mujeres incorporadas al estudio de 63,2 años, y los criterios de inclusión que admitía edades entre 50 a 79 años. El grupo de mujeres con 60 o más años constituyó el 66% de la muestra por lo tanto se estudio una población añosa. También destacó que un 34% eran obesas con un índice de masa corporal mayor de 30.

Entre las 8.506 mujeres que recibieron THR combinada, durante el período de observación, aparecieron 166 casos de cáncer de mama invasor, y entre las 8.102 mujeres que recibieron placebo se encontraron 124 cáncer de mama invasor.

El aumento del riesgo aparece a partir del cuarto año de tratamiento excediendo a lo esperado. El riesgo relativo de cáncer de mama invasor en el cuarto y quinto año fue de RR 1,73 y RR 2,64 respectivamente, para luego caer en el sexto año con un RR de 1,12. A pesar de este mayor RR de cáncer mamario, no hubo diferencias en la mortalidad entre ambos grupos.

Llama la atención el aumento del cáncer de mama de ocurrencia tan precoz, ya desde los 4 años de uso. La evidencia de estudios epidemiológicos observacionales indican que el riesgo de cáncer de mama está elevado en mujeres que usan THR combinada de largo plazo, mayor de 5 años, y el riesgo se reduce después de suspender la terapia.

Este hecho sumado a la aparición de mayor número de cánceres invasivos y no in situ, sugiere que éste tipo de THR, tendría un efecto promotor y no inductor del cáncer mamario. Con el fin prematuro del estudio, esta pregunta aún no tiene respuesta.

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