En Agosto de 1998 terminó el estudio HERS (the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study). Se trataba de una investigación cuyos resultados se perfilaban interesantes ya que era una investigación prospectiva, randomizada, doble ciego, controlada contra placebo. Hasta ese momento, los estudios observacionales dominaban las publicaciones sobre la prevención primaria y secundaria que tenía la terapia hormonal de reemplazo (THR) en el sistema cardiovascular. El estudio de las Enfermeras Americanas que llevaba más de 20 años de seguimiento, es un buen ejemplo de estudio observacional que ha entregado interesante información. El objetivo del estudio HERS fue establecer la eficiencia que tenía una THR en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares.

Las participantes fueron mujeres posmenopáusicas, menores de 80 años, sin histerectomía previa y con una historia cardiovascular que registrara a lo menos uno de siguientes eventos: infarto al miocardio, cirugía de by pass coronario, angioplastía percutánea o coronario grafía con obstrucción sobre el 50%.

Ingresaron al estudio un total de 2763 mujeres asignando a 1380 pacientes al grupo de tratamiento activo, las cuales recibieron 0.625 mg/día de estrógenos conjugados equinos más 2.5 mg/día de medroxiprogesterona acetato en esquema combinado continuo y 1383 mujeres fueron randomizadas para recibir placebo.

El promedio de edad de las pacientes era 66.7 años y recibían múltiples drogas propias de su condición de cardiópatas, (aspirina 78%, beta bloqueadores 33%, hipolipemiantes como estatinas 45% y bloqueadores del calcio 55%).

Luego de un período de seguimiento de 4.1 años se observó que el número de eventos nuevos, infartos al miocardio o muertes de origen cardiovascular, fueron similares en ambos grupos. Sin embargo se observó un fenómeno de tendencia interesante y trascendente si se analiza en forma retrospectiva. El primer año de tratamiento hubo un aumento de eventos cardiovasculares en el grupo de tratamiento activo con relación al grupo placebo (57 en el grupo con THR contra 38 en el grupo placebo, p>0.05), pero desde el 2° al 5° año hubo un descenso que fue estadísticamente significativo (33 en el grupo de THR y 49 en el grupo placebo, P = 0.009). Esta tendencia a la baja después del primer año permitió concluir a los autores que en el primer año predominó un efecto protrombótico, proinflamatorio y proarrítmico de la THR aumentando los eventos cardiovasculares. Sin embargo a partir del segundo año predominaban los efectos positivos de los estrógenos como por ejemplo el efecto anti-aterosclerótico.

Por este motivo, luego del primer año de riesgo, se observaba un período de beneficios, interpretación que tuvo dos consecuencias: se acuñó el aforismo: “don´t start, don´t stop” o sea si no estaba en THR, no empezar porque era peligroso el primer año de tratamiento en pacientes cardiópatas, pero si ya se encontraba recibiendo THR no suspender para no perder los potenciales beneficios que tendría en los años siguientes.

El segundo efecto, fue que una de las críticas a la investigación HERS, consistió en la interrogante que se planteó en el sentido de qué habría sucedido si se hubiese continuado esta investigación más allá de 4,1 años.

La respuesta a esta pregunta la tuvimos el día 3 de julio de 2002, cuando se publicó en la revista JAMA los resultados del estudio HERS II, que fue la continuación del estudio HERS por 2.7 años adicionales, luego de cuatro meses de haber terminado el estudio original, y con las mismas cohortes de pacientes según se muestra en la Fig. Nº 1.

El HERS II, fue planificado para continuar con el seguimiento por cuatro años adicionales, pero se decidió suspender al segundo año, terminando los controles con un promedio de 2.7 años. Esta decisión se tomó porque el Comité de Vigilancia y Monitoreo del HERS II estimó que no se obtendría información adicional útil si se continuaba el seguimiento.

Los controles cada 4 meses en los Centros participantes del HERS, fueron reemplazados por controles telefónicos en el HERS II. En esta etapa el estudio no fue doble ciego y el médico tratante indicaba tratamiento hormonal a su elección de acuerdo con la paciente.

De las 2763 mujeres originales del HERS, se enrolaron 2510 en el HERS II (1250 en el grupo con THR y 1260 en el grupo placebo). Las características basales de los grupos THR y placebo eran las mismas en el HERS y en el HERS II y la adhesión al tratamiento que terminó en un 81% al final del primer año, descendió a un 45% al final del año 6 en el grupo que tomaba hormonas.

Resultados cardiovasculares
Los resultados se analizan en conjunto, HERS y HERS II: No hubo reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares primarios o secundario entre el grupo asignado a THR y el grupo placebo.-El riesgo relativo, no ajustado, de eventos cardiovasculares en el HERS fue de 0.99 (95% de intervalo de confianza, 0.81-1.22) y de 1.00 (95% intervalo de confianza, 0.77-1.29) en el HERS II. El análisis en conjunto el RR fue 0.99 (ic 0.84-1.12).

Al analizar los diferentes eventos cardiovasculares en forma independiente se obtiene lo siguiente:

• Infarto no fatal: RR 0.94 (IC 0.77-1.15)
• Accidentes vasculares encefálicos: RR 1.09 (IC 0.88- 1.35)
• Enfermedad arterial periférica: RR 0.87 (IC 0.70-1.08)
• Eventos isquémicos: RR 0.96 (IC 0.85-1.07)

Del análisis de estos dos trabajos secuenciales se desprende que la baja en la incidencia de eventos cardiovasculares observadas en los años finales del HERS, no se evidenció al continuar el seguimiento (HERS II).-Luego de 6.8 años la THR no redujo el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardiovascular previa. Como el estudio se realizó en pacientes con enfermedad cardiovascular previa, existió un porcentaje de pacientes que consumían aspirina en dosis baja y/o estatinas. Al analizar los riesgos relativos de patología cardiovascular con o sin estas drogas no se observó diferencia significativa.

El impacto sobre el riesgo cardiovascular que se obtendría al utilizar dosis menores de THR, otras formulaciones de hormonas o vías de liberación alternativas (transdérmica) necesita de mayor investigación y no se pueden sacar conclusiones a partir de este estudio.

En la misma dirección se ha postulado, por ejemplo, que el agregado de acetato de medroxiprogesterona usado en el HERS, podría malograr el efecto benéfico del estrógeno sobre el aparato cardiovascular.

Con relación al HERS, en la publicación de la Dra. Grady y colaboradores que hemos analizado, tanto el incremento inicial de eventos cardiovasculares y su posterior descenso, fueron interpretados como azar.

Resultados no cardiovasculares:
Como objetivos secundarios fueron analizados otros eventos como tromboembolismo venoso y pulmonar, cirugía biliar, cánceres, fracturas y mortalidad general.

Tromboembolismo: Con relación al trombo embolismo venoso el RR para cualquier evento trombo embolico venoso, durante los 6.8 años fue 2.08 (95% IC: 1.28- 3.40). El uso de aspirina y su eventual protección no fue consistente (RR 1.68; 95%, IC 0.96-2.92) para las usuarias de aspirina (RR 4.23; 95% IC 1.41-12.7) para las no usuarias.

Cirugía Biliar: Se observó un aumento de la cirugía biliar con un riesgo relativo de 1.48 (95% IC 1.12- 1.95) durante los 6.8 años en el grupo con hormonas. Esto significa un exceso de 6.2 cirugías por 1000 pacientes/año, por sobre el grupo placebo.

Cáncer: Se produjo un aumento esperable de cáncer de mama en el grupo con THR con un total de 49 casos lo que significa 5.9 eventos por 1000 pacientes /año mientras que en el grupo placebo se presentaron 39 casos lo que da 4.7 eventos por 1000/año y un RR de 1.27 (IC 0,84-1,94).

Con relación a cáncer de colon se observó una disminución no significativa de los casos presentándose 47 cánceres con un RR de 0.81(IC 0,46-1,41) para el grupo con THR.
Respecto a otras neoplasias malignas se observó lo siguiente: pulmón RR 1.39 (IC 0.84-2.28), endometrio RR 0.25 (IC 0.05-1.18) y otros cánceres RR 1.29.

Sin embargo no hubo diferencia estadísticamente significativa para ninguno de los cánceres analizados en el grupo de tratamiento activo con relación al grupo placebo.

Fracturas: Se diagnosticaron un total de 452 fracturas clínicas en los 6.8 años de seguimiento del estudio lo que arrojó un riesgo relativo de 1.04 (95% IC, 0.87-1.25).

Mortalidad: La mortalidad en este grupo de mujeres cardiópatas de edad avanzada fue alta y progresivamente mayor.-Durante los 6.8 años de observación hubo 261 muertes en el grupo con THR y 239 en el grupo placebo. El 61 % de las muertes fue de origen cardiovascular; un 19% debido a cáncer y un 20% por otras causas.

Importantes limitaciones del estudio HERS fueron la participación de mujeres de edad avanzada, teniendo un promedio de 67 años al inicio del HERS y de 74 años al finalizar el estudio HERS II, la presencia de enfermedad coronaria al inicio, y la particular selección de la THR elegida para este estudio.-Estas características limitan generalizar los hallazgos y los efectos de otras combinaciones hormonales en mujeres posmenopáusicas más jóvenes pueden ser diferentes.

La conclusión final del estudio HERS II es que aumentó la incidencia de trombo embolismo venoso y cirugía biliar y no aporta mayor beneficio en la incidencia de enfermedad cardiovascular, fracturas y mortalidad. La THR posmenopáusica debe limitarse a las indicaciones que dan la evidencia de investigaciones randomizadas.

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