Dolor neuropático: definición y clínica

Muchos metaanálisis y revisiones sistemáticas confirman la utilidad de los antidepresivos y anticonvulsivantes en el manejo del dolor neuropático (DN), pero hay variaciones entre ellos. El objetivo de esta exposición es comparar los medicamentos nuevos con los antiguos; evaluar su eficacia en los diferentes tipos de DN; analizar el beneficio o daño de los nuevos respecto a los antiguos; relacionar, si es posible, el mecanismo de acción con la fisiopatología en distintos casos de DN; y establecer diferencias en la eficacia de medicamentos de una misma clase, de diferentes clases o combinaciones entre ellos.

La antigua definición de dolor neuropático como aquél que se inicia o es causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso central (SNC) o sistema nervioso periférico (SNP) (1, 2, 3), conlleva poca claridad, particularmente, en lo que se refiere a la disfunción. Es por este motivo que en la actualidad se conceptualiza el dolor neuropático como aquel dolor debido a una lesión o una enfermedad específica del sistema somato-sensorial (4). Entre las causas etiológicas de dolor neuropático, según sitio de lesión, destacan entre las periféricas: la polineuropatía diabética, la neuralgia del trigémino y la neuralgia post-herpética, en las cuales la lesión puede estar en fibra nerviosa, plexo, ganglio o raíz nerviosa. Una parte importante de estos DN son secundarios a cervicobraquialgias o radiculopatías lumbares, las cuales tienen un componente mixto, neuropático y nociceptivo. Entre las causas centrales de dolor neuropático, los modelos clínicos más estudiados son: el accidente vascular encefálico (AVE), la lesión de médula espinal y la siringomielia (Fig. 1).

Figura 1. Causas de dolor neuropático

Según su presentación clínica, el dolor se clasifica en: DN, que se inicia por una lesión primaria del SNP o SNC; dolor nociceptivo, causado por lesión de los tejidos corporales: músculo esquelético, cutáneo o visceral; y dolor mixto, una combinación de ambos.

La prevalencia de DN en la población general es de 2% a 3% (5), lo que significa que en Chile hay alrededor de 300.000 a 450.000 personas afectadas, la mitad de los cuales se concentran en Santiago. Otro dato interesante es que, en caso de daño de un nervio periférico, sólo 5% de los pacientes presentan DN, proporción que se eleva a 8% en los pacientes con AVE, 28% en los pacientes con esclerosis múltiple y hasta 75% en el caso de la siringomielia (6).

En cuanto a los síntomas, es importante considerar: si el DN es espontáneo: urente o lancinante; o inducido por estímulos: alodinia o hiperalgesia; presencia de hipoestesia cutánea; sensación de parestesia; debilidad muscular; movimientos anormales; o cambios autonómicos.

Fisiopatología del DN

Una serie de mecanismos fisiopatológicos pueden generar el dolor, por lo que muchas veces es difícil establecer dónde está el problema.

El DN periférico se puede deber a: sensibilización de nociceptores (inflamación neurogénica); síndrome de liberación central de la aferencia nociceptiva (síndrome del frío triple); generación ectópica y/o transmisión efáptica (actividad anormal de canales de Na+; FNT-alfa), como la que produce un neuroma o en la polineuropatía diabética; y mecanismos del SNC en DN periférico, como la sensibilización central en donde los canales de calcio, los receptores NMDA y el glutamato cumplen un papel importante.

El DN central puede ser originado por: disfunción talámica; daño en el tracto espinotalámico; des-regulación en el sistema descendente inhibitorio; hipersensibilidad por denervación de los campos receptivos de las neuronas talámicas; o neuroplasticidad anómala del sistema nociceptivo en el SNC.

Antidepresivos en DN

Los antidepresivos se clasifican en:

• Los antiguos o de primera generación, o antidepresivos tricíclicos (ATC), entre ellos: las aminas terciarias, como la amitriptilina e imipramina, y las aminas secundarias, como la nortriptilina y la desipramina.
• Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como fenelzina, trianilcipramina y moclobemida.
• Los nuevos o de última generación, que comprenden: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), Ej.: fluoxetina, paroxetina, citalopram; inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y dopamina (ISRDN), como bupropión; e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de noradrenalina (ISRSN), como duloxetina y venlafaxina. Estos últimos tienen una acción dual a nivel de las dos aminas, muy parecidos a la amitriptilina, la cual podemos considerar el gold standard de los antidepresivos en el manejo del DN. Todo nuevo antidepresivo debiera compararse con la amitriptilina. al utilizarlo en el tratamiento del DN.

Los antidepresivos, en especial los tricíclicos, tienen diferentes mecanismos de acción a nivel central y periférico, que explican en parte la manera como actúan en el DN.
A nivel central: producen modulación noradrenérgica aumentando los niveles de noradrenalina y serotonina; interactúan con opioides; inhiben la acción glutamatérgica; elevan los niveles de adenosina e interactúan en canales iónicos, entre otros.

Entre los eventos adversos de importancia de los ATC, se encuentran los efectos anticolinérgicos como: sequedad de boca, visión borrosa, constipación y retención urinaria; efectos cardiovasculares, como hipotensión ortostática, taquicardia y arritmias ventriculares, que incluso pueden llevar a la muerte; y otros como sedación, confusión, aumento de peso y disfunción sexual. Los antidepresivos de última generación, tanto los de acción dual como los otros, tienen una menor incidencia de eventos adversos anticolinérgicos y cardiovasculares. Además, no tienen interacciones con alimentos y en definitiva, tienen un mayor margen terapéutico.

Entre los antidepresivos de última generación que han demostrado eficacia en el manejo del DN, son los de mecanismo de acción dual: venlafaxina y duloxetina.

La venlafaxina en dos estudios doble ciego, en pacientes con neuropatía diabética, mostró eficacia en el manejo del dolor con dosis de 150-225 mg (7, 8). En otros tipos de neuropatías dolorosas, este fármaco ha disminuido el dolor evocado, no así el dolor espontáneo. Yucel et al, demostró que la venlafaxina aumenta el umbral de tolerancia al dolor y el dolor por sumación frente a la estimulación eléctrica del nervio sural, sin afectar el dolor espontáneo (9).

La duloxetina está aprobada por la Food and Drugs Administration (FDA) para su uso en el tratamiento de la neuropatía diabética y dos estudios controlados han demostrado su utilidad (10, 11).

Respecto al bupropión, que actúa a nivel de noradrenalina y dopamina, hay sólo un estudio aleatorio y controlado, cross-over, en 41 pacientes con dolor neuropático de diferentes etiologías, en el cual disminuyó el dolor y mejoró la calidad de vida (12).

Anticonvulsivantes en DN

Según su mecanismo de acción, hay dos grandes grupos de anticonvulsivantes: los que actúan por bloqueo de canales de calcio y otros mecanismos, como gabapentina, pregabalina, levotiracetam y ziconotido; y los que bloquean los canales de sodio y que también ocupan otros mecanismos, entre ellos carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, topiramato y zonisamida.

La gabapentina tiene un buen perfil de seguridad. Es un análogo estructural del ácido gamma-aminobutírico (GABA), sin efecto en sus receptores ni en su metabolización. Actúa bloqueando la subunidad alfa2-delta en los canales de calcio tipo N, disminuyendo la excitabilidad neuronal post-sináptica. Por otra parte, también aliviaría el dolor aumentando la concentración cerebral de GABA. La dosis mínima requerida para obtener un efecto analgésico es de 1800 mg/día, dividido en 3 a 4 dosis. Varios estudios controlados han demostrado su utilidad en neuritis post-herpética, polineuropatía diabética y dolores centrales (13).

La pregabalina fue aprobada en el 2004 por la FDA para el manejo del dolor neuropático asociado a neuropatía diabética y neuralgia post-herpética. También actúa en los canales de calcio presinápticos, bloqueando la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio tipo N, disminuyendo la entrada de calcio a la neurona hiperexcitada y reduciendo la liberación de neurotransmisores como glutamato, noradrenalina y sustancia P (Fig. 2). Su farmacocinética lineal la hace diferente a la gabapentina, siendo más fácil de utilizar y más cómoda de titular. Entre los efectos adversos están la presentación de vértigo, somnolencia y cefalea. Rango de dosis: 150-300 mg/día, 2 veces al día.

Figura 2. Representación esquemática del mecanismo de acción de la pregabalina en el manejo del dolor (14)

Otro aspecto importante en relación con pregabalina y gabapentina, es que además de disminuir el dolor, también mejoran la calidad de vida del paciente con DN, regulando la ansiedad, depresión y los trastornos del sueño. En una reciente publicación, Attal N et al (15), presentaron una guía basada en estudios controlados europeos en donde además de disminuir el dolor, mejoraron la calidad de vida. Esta guía concluyó que los fármacos más eficaces en mejorar estos dos parámetros (dolor y calidad de vida) son la gabapentina y la pregabalina, seguidos por la duloxetina; los opioides ocupan un lugar similar, pero con más efectos adversos. En el gráfico de la Fig. 3, las barras blancas muestran efectos positivos en mejorar la calidad de vida y las negras, efectos negativos en ésta, con diferentes alternativas farmacológicas.

Figura 3. Efecto en la calidad de vida de los tratamientos farmacológicos del dolor neuropático (15)

La lamotrigina es un derivado feniltriazino que bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, inhibiendo la liberación de glutamato desde las neuronas presinápticas. No se utiliza mucho por temor a sus efectos adversos, principalmente la erupción cutánea y el síndrome de Steven-Johnson, pero dichos efectos se pueden evitar con una titulación lenta y gradual. Hay varios estudios con lamotrigina, pero los resultados han sido contradictorios. El rango de dosis es de 200 a 400 mg/día y se debe aumentar lentamente, para evitar los efectos adversos antes señalados y otros relacionados con la parte sensorio-motriz. En una reciente publicación Vinik AI et al (16) presentaron los resultados de dos estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, en 720 pacientes, en los que se concluye que la lamotrigina en dosis de 300 a 400 mg/ día, muestra resultados similares al placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética.

En la editorial de la misma revista se plantea la duda, si los bloqueadores de los canales de sodio son útiles o no en el tratamiento del DN periférico, señalando que pueden existir diferencias significativas en los resultados, según el tamaño muestral. Además, se postula que podrían existir subpoblaciones de canales de sodio en pacientes con polineuropatía diabética, lo que puede explicar los diferentes resultados obtenidos en los estudios con un mismo fármaco (17).

La oxcarbazepina es un análogo de la carbamazepina; también bloquea los canales de sodio y aumenta la conductancia del potasio. Muestra menos efectos adversos que la carbamazepina. No hay estudios controlados en DN, aunque sí en epilepsia, en la cual demuestra que no sólo es eficaz en el tratamiento de ésta, sino que además tiene pocos efectos adversos. No obstante, en Estados Unidos es el fármaco de elección en neuralgia del trigémino.

El topiramato es un fármaco que, entre sus efectos adversos, causa disfunción cognitiva; de cuatro estudios aleatorios y controlados, en tres no se logró demostrar que sea eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética.

Comparación de la eficacia de antidepresivos y anticonvulsivantes en el manejo del DN

Un estudio danés (18) basado en evidencia propone un algoritmo para comparar la eficacia de diferentes antidepresivos y anticonvulsivantes en el DN, que se resume en la Tabla I. En esta se observa que los nuevos antidepresivos (duloxetina y venlafaxina) son menos eficientes que la amitriptilina en el manejo del DN, por su mayor NNT (Number Needed to Treat: número de pacientes que deben tratarse para que uno de ellos se beneficie). Por otra parte, existiría más daño con los antidepresivos tricíclicos, porque en éstos el NNH (Number Needed to Harm: número de pacientes que deben recibir el tratamiento para que uno de ellos experimente un evento adverso) es mayor, a diferencia de los nuevos antidepresivos, en que no hay diferencia significativa en relación a placebo. También, se observa en dicha tabla que los fármacos como el citalopram y la paroxetina son menos eficaces, pues su NNT es más elevado y con un gran intervalo de confianza.

Tabla I. Eficacia de antidepresivos y anticonvulsivantes en el manejo del DN (18).

Como conclusión, respecto a los nuevos antidepresivos se puede afirmar que tienen menos efectos adversos, pero hasta la fecha no hay evidencia de una mayor eficacia clínica de la venlafaxina y duloxetina en relación con los antidepresivos tricíclicos, especialmente, en el manejo de la neuropatía diabética. Los antidepresivos tricíclicos podrían ser más eficaces en diferentes tipos de DN (NNT = 2,5), pero su uso está limitado por sus efectos adversos (19).

Con respecto a los anticonvulsivantes, la gabapentina y la pregabalina tienen la mejor evidencia en eficacia en DN. En neuralgia del trigémino la carbamazepina tiene buena evidencia, sin embargo, sus efectos adversos son superiores a gabapentina (20). Al analizar los efectos adversos en el tratamiento del DN periférico con distintas dosis de pregabalina, se observa que son directamente proporcionales a las dosis diaria y significativamente superior a placebo, pero que no serían tan intensos como para que el paciente deba suspender el tratamiento (Tabla II).

Tabla II. Eventos adversos más frecuentes con pregabalina en dolor neuropático periférico (* p menor de 0,05 todos pregabalina versus placebo). Data on file, Pfizer Inc

En una revisión sistemática de Collins et al (21) donde comparan antidepresivos y anticonvulsivantes en el manejo de neuropatía diabética y neuralgia post-herpética, concluyen que los nuevos anticonvulsivantes son de primera elección en el manejo del DN. El argumento se sustenta en que, si bien, tanto los anticonvulsivantes como los antidepresivos tricíclicos tienen un NNT similar, de 2,9 y un NNH también similar, de 2,7 en relación a eventos adversos leves como somnolencia, mareos, sequedad de boca que no obligan a suspender el tratamiento; sin embargo, los antidepresivos tricíclicos tienen un NNH de 17 respecto a efectos adversos de mayor gravedad que obligan a suspender el tratamiento.

Por otra parte, McQuay (22), plantea que en la práctica clínica puede ser más importante la frecuencia de los efectos adversos leves que la gravedad de los efectos adversos que generan suspensión o no de los tratamientos, pues la incidencia de estos últimos es baja. También, sugiere que es necesario más estudios comparativos de eficacia entre los distintos medicamentos contra un gold standard y no contra placebo. Además, es importante definir lo que se va a medir: si la respuesta al tratamiento de dolor espontáneo o dolor evocado; o bien, en cuál modelo se evaluará, ya sea neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, dolor por AVE; cuánto tiempo, etc.

Discusión

Comentario: Esta presentación demuestra por qué el DN es una entidad con la cual debemos lidiar constantemente en los pacientes, sobre todo en los de edad avanzada, que además están polimedicados. El otro problema es que los fármacos eficaces en el manejo del DN son sumamente caros. Por otra parte, el DN también se da en pacientes jóvenes, en quienes es muy difícil titular la dosis que se va a utilizar y en quienes, usando la dosis máxima, no se obtiene el alivio del dolor al transcurrir los días.

Dr. Bilbeny: Hay un subgrupo de pacientes en quienes al iniciar tratamiento con los gabapentinoides en una dosis baja y aumentando de manera paulatina, inmediatamente se observa un alivio del dolor y una buena tolerancia, incluso con dosis máxima. Sin embargo, en otro subgrupo se inicia tratamiento con una dosis mínima y rápidamente surgen eventos adversos que, aunque no graves, no permiten subir más la dosis perdiendo su eficacia terapéutica.

Comentario: Si bien es cierto que el NNT y el NNH de los fármacos son factores importantes que considerar antes de la elección, no deja de tener importancia el factor económico. Lo dicho se refleja cuando analizamos estas variables en un fármaco como la carbamazepina, que es muy barata y en la que el NNT y el NNH son muy similares a los de otros fármacos, con lo que al final resulta más favorable en términos económicos. Entonces, cuando hay que hacer la recomendación de un protocolo para el tratamiento del DN, es necesario integrar estos tres factores.

Dr. Bilbeny: Usted está planteando algo muy importante al momento de diseñar un estudio comparativo y definir el mejor fármaco de acuerdo al costo/beneficio. En un estudio reciente se analizó la duloxetina en comparación con fármacos utilizados rutinariamente en pacientes con neuropatía diabética periferica (gabapentina, venlafaxina, amitriptilina), tomando en consideración el beneficio, los efectos adversos y el costo económico desde la perspectiva del paciente, compañía de seguro y empleador. En este estudio se demostró que la duloxetina resultó ser mas costo/efectiva que los tratamientos farmacológicos habituales bajo la percepción de ellos, sin considerar necesariamente el costo real del medicamento. Por otra parte, si se van a utilizar medicamentos de mayor costo, se debe tener estudios comparativos entre ellos: por ejemplo, entre gabapentina y pregabalina con respecto a amitriptilina, o entre tramadol y amitriptilina; es decir, las comparaciones no se deben hacer con placebo.

Pregunta: ¿Hay algún estudio en que se haya analizado la combinación de antidepresivos con anticonvulsivantes en el manejo del DN?

Dr. Bilbeny: Hay muy pocos estudios al respecto, lo que no permite concluir si hay una mejor eficacia, efecto aditivo o sinergia, con una terapia combinada de este tipo. En estudios con un n pequeño pero bien diseñados, se ha demostrado una mayor eficacia con el tratamiento combinado de gabapentina más opioides, pero no hay estudios suficientes para poder establecer su real utilidad.

Referencias

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