Introducción

La neutropenia febril es la principal causa de ingreso urgente en pacientes con tratamiento quimioterápico; sin embargo, también se relaciona con patologías como aplasia medular, síndrome de Felty y neutropenia autoinmune, entre otras. En esta presentación se discutirá tópicos de la neutropenia secundaria al tratamiento quimioterápico en pacientes con cáncer.

En los Estados Unidos, el cáncer es la segunda causa de muerte en niños menores de 15 años y cada año ingresan alrededor de 6.000 niños con este diagnóstico. Tanto la enfermedad como el tratamiento quimioterápico alteran la inmunidad, produciendo un descenso pronunciado, en grado y duración, del número de neutrófilos. Por otra parte, la presencia de fiebre en pacientes con terapia inmunosupresora se considera una emergencia médica, dada su alta morbimortalidad (1, 2). La gravedad de las infecciones se relaciona con el grado de disminución de los neutrófilos en la sangre, por lo que el diagnóstico y tratamiento deben ser precoces, con inicio inmediato de terapia antimicrobiana empírica y de amplio espectro (2, 3).

Definiciones

Neutropenia es el recuento de neutrófilos en sangre periférica menor o igual a 500 células/mm3.

Fiebre es la presencia de temperatura axilar mayor de 38,5° C, o dos registros térmicos mayores de 38° C en un período de dos horas (4, 5).

Infección bacteriana invasora probable (IBP): se define como la ausencia de hemocultivos positivos, o uno o ambos de los siguientes criterios:

• hallazgos clínicos o paraclínicos sugerentes de sepsis, o
• afección orgánica específica con inestabilidad hemodinámica

Infección bacteriana invasora (IBI) confirmada: corresponde a uno o ambos de los siguientes criterios:

• bacteremia, es decir, uno o más hemocultivos positivos para un patógeno bacteriano, con excepción de Staphyloccocus coagulasa negativo, que requiere dos o más hemocultivos positivos; o
• cultivos positivos obtenidos desde sitios estériles (3).

Etiología

En relación con la etiología de la neutropenia febril, se ha observado una disminución de la frecuencia de las infecciones provocadas por bacilos gramnegativos y un aumento de las causadas por cocáceas grampositivas y hongos, debido probablemente a que los avances en hematooncología han significado aumento del uso de catéteres endovasculares, mayor sobrevida de los pacientes, mayor frecuencia de procedimientos invasivos y uso amplio de quimioterapia y antibióticos (1). Los agentes predominantes son S. coagulasa negativo y S. aureus. Los bacilos gramnegativos que están en disminución son E. coli y K. pneumoniae, al igual que las infecciones por Pseudomona aeruginosa. Dentro de las infecciones por hongos, Candida sp y Aspergillus sp son los principales agentes. También se puede detectar virus, pero con poca frecuencia y principalmente Parainfluenza e Influenza (1, 6). En un estudio realizado en un centro oncológico de Nueva York, se analizó los resultados de los cultivos tomados a los pacientes entre 1982 y 2003, es decir, más de veinte años (7). Se encontró que la detección de agentes gramnegativos se mantuvo relativamente estable, al igual que la de S. aureus y enterococo, mientras que la detección de S. coagulasa negativo aumentó en forma exponencial desde el año 1982 (Fig. 1).

Figura 1. Distribución de cepas predominantes en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

En Chile existen datos, todavía no publicados, del Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA) sobre el número de pacientes con neutropenia febril y los agentes aislados en los servicios pediátricos de la Región Metropolitana, entre 2004 y 2007. En ese período ingresaron 602 pacientes con neutropenia febril; en 199 de ellos se aisló un agente, o sea, alrededor de 33%, lo que es concordante con las estadísticas internacionales (Fig. 2).

Figura 2. Proporción de pacientes con neutropenia febril en que se aisla un agente etiológico en los servicios pediátricos. Región Metropolitana, 2004-2007.

Los principales agentes detectados mediante hemocultivos positivos fueron S. aureus, S. coagulasa negativo, y E. coli (Fig. 3).

Figura 3. Agentes aislados en los hemocultivos positivos de pacientes con neutropenia febril, Región Metropolitana, 2004-2007.

En ese mismo período ingresaron al Hospital San Borja-Arriarán 29 niños con neutropenia febril, de los cuales 12 tuvieron cultivos positivos; el principal agente fue E. coli, los demás agentes aislados tuvieron la misma frecuencia y se localizaron principalmente en sangre periférica, catéter y orina. En 50% de los casos de neutropenia febril se encontró un foco clínico de infección, que se localizó predominantemente en piel y partes blandas, tracto respiratorio superior e inferior y tracto gastrointestinal; una proporción menor de pacientes tuvo más de un foco clínico de infección (Fig. 4).

Figura 4. Localización del agente etiológico en pacientes con neutropenia febril, Región Metropolitana, 2004-2007.

En un estudio en que se analizó los focos de infección de 172 pacientes que ingresaron con neutropenia y fiebre, en 53% de los casos se encontró un foco clínico; los más frecuentes fueron gastroenteritis, neumonía, colitis neutropénica, mucositis y otitis media (8) (Tabla I).

Tabla I. Focos de infección en pacientes con neutropenia y fiebre. 1 de enero a 31 de diciembre de 1999.

Diagnóstico

La anamnesis y examen físico exhaustivos son la primera herramienta para hacer el diagnóstico de neutropenia febril. Además se debe solicitar hemograma con recuento plaquetario, PCR, radiografía de tórax AP y lateral, orina completa, urocultivo y hemocultivos periféricos y centrales. Si el paciente ingresa con compromiso de conciencia se debe efectuar una punción lumbar; si tiene deposiciones alteradas, se debe tomar coprocultivo y si tiene alteraciones cutáneas, cultivo de secreciones.

Después del ingreso se debe hacer la categorización de riesgo del paciente. Talcott y colaboradores demostraron que no todos los episodios de neutropenia febril revisten la misma gravedad o conllevan igual mortalidad; y que la categorización adecuada permite realizar una terapia dirigida en forma racional, ofreciendo alternativas terapéuticas menos intensivas a los pacientes de bajo riesgo. Hoy en día es posible identificar un subconjunto de pacientes con fiebre y neutropenia que tienen bajo riesgo de presentar complicaciones; en ellos, la duración de la hospitalización y la intensidad de la terapia se pueden reducir con seguridad (9).

En un episodio de neutropenia febril, se considera como pacientes de bajo riesgo de sufrir complicaciones a aquellos que tienen las siguientes características:

• son menores de un año de edad,
• con enfermedad controlada, por ejemplo, en tratamiento por tumor sólido o con leucemia en remisión,
• no tienen comorbilidades,
• clínicamente tienen buen aspecto,
• son pacientes ambulatorios,
• no han presentado complicaciones secundarias a la neutropenia,
• tienen un cuidador responsable, viven a menos de una hora del hospital y tienen buen control médico.

En un estudio prospectivo, multicéntrico, se evaluó a 447 pacientes con anamnesis dirigida, examen físico minucioso y exámenes. Se observó que los que tenían recuento plaquetario menor de 50.000 tenían una incidencia de IBI de 17%; cuando tenían menos de siete días de fiebre luego del último episodio de quimioterapia la tasa de IBI aumentaba a 21%; cuando había hipotensión, aumentaba a 50% y con PCR mayor de 90 mg/l aumentaba 38%. Si el paciente tenía más de un factor de riesgo, la incidencia de IBI aumentaba hasta 35% y en presencia de cuatro o cinco factores de riesgo, 100% de los pacientes presentaban IBI. En este trabajo se concluyó que los parámetros clínicos y de laboratorio pueden ayudar a predecir el riesgo de IBI, lo que apoya la posibilidad de desarrollar una estrategia selectiva en el manejo de estos niños (3).

Se ha demostrado que las variables que se asocian a mayor riesgo de IBI son:

• PCR sérica mayor a 90 mg/L;
• presencia de hipotensión arterial;
• recaída de la leucemia;
• recuento de plaquetas menor de 50.000/mm3 y
• aparición de la fiebre dentro de siete días después de la última quimioterapia (10).

Manejo de los pacientes con neutropenia febril

El manejo de los pacientes con neutropenia febril comprende los siguientes aspectos, que se analizarán a continuación: control de las infecciones nosocomiales; terapia inicial con antibióticos; evaluación de la respuesta terapéutica y terapia antifúngica empírica.

La prevención de las infecciones nosocomiales se efectúa mediante las siguientes medidas: ingresar al paciente en una habitación individual; promover y supervisar la higiene de manos; restringir las visitas; verificar que los objetos personales sean lavables y se mantengan limpios y evitar el ingreso de pacientes con infecciones por VVZ a las unidades de oncología. Los filtros HEPA sólo son necesarios en pacientes con alto riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora. Todo lo anterior está incluido en el concepto de ambiente protegido, pero en Chile esto con frecuencia no se cumple. El Comité de Infecciones Intrahospitalarias de la Sociedad Chilena de Infectología, en 2006, aplicó una encuesta por vía electrónica para evaluar las condiciones de hospitalización de los pacientes neutropénicos febriles y con trasplante de médula ósea; dicha encuesta se efectuó a médicos infectólogos de hospitales públicos, universitarios y clínicas de Santiago y regiones; respondieron 11 de 17 centros de niños, de los cuales 8 eran públicos y 3, privados. Los datos recogidos mostraron que 82% de los niños tenía habitación individual, pero sólo 36% de ellos estaba en un ambiente protegido, definido por las características mencionadas. Algunas recomendaciones se cumplen siempre, como la restricción de las visitas, pero otras no, como la vacunación del personal que atiende a estos pacientes, que se cumple en 82% en el caso de los niños y en 91%, en los centros de adultos.

La terapia antibiótica empírica inicial se basa en tres factores: categorización de riesgo del episodio; manifestaciones clínicas que orientan a una determinada localización de la infección; y estadísticas microbiológicas de cada institución.

En el paciente con neutropenia febril de bajo riesgo se recomienda:

• Ingresar e iniciar tratamiento antibiótico endovenoso (EV) con cefalosporina de tercera generación, con o sin aminoglicósido.
• Si se confirma el bajo riesgo se puede dar de alta después de 24 a 48 horas, con tratamiento ambulatorio con ceftriaxona EV o IM, o con cefuroximo, amoxicilina/clavulánico o ciprofloxacino por vía oral.
• La decisión de tratamiento ambulatorio dependerá de las condiciones generales del hogar y de la capacidad de asistencia para el paciente.

En el caso de un paciente con neutropenia febril de alto riesgo, se debe:

• Iniciar tratamiento antibiótico de amplio espectro con cobertura anti Pseudomonas: ceftaxidima o cefepime.
• En la mayoría de los pacientes no es necesario asociar aminoglucósidos.
• Evaluar el uso racional, prefiriendo el de espectro más reducido y reservar el uso empírico de carbapenémicos como segunda línea terapéutica.
• La cobertura anti Staphylococcus sp desde un inicio es recomendable sólo en situaciones clínicas y epidemiológicas en que éste sea uno de los agentes probablemente implicados (10).

En un estudio en que se comparó la eficacia de la cefalosporina de cuarta generación, cefepime, con la de meropenem, como esquema de monoterapia empírica en pacientes portadores de tumores sólidos que ingresaron por neutropenia febril, se encontró que los agentes involucrados eran similares a los que señala la literatura. La duración del tratamiento antibiótico fue de diez días para ambos antibióticos; en ambos grupos el promedio de días con neutropenia febril fue de cinco días y las infecciones eran similares. Se concluyó que la terapia con un solo antibiótico en pacientes con neutropenia febril se asocia a menor costo, administración más fácil y efectos más favorables que la terapia biasociada. La eficacia clínica de cefepime fue equivalente a la de meropenem en cuanto a duración de la neutropenia, duración del tratamiento, días con fiebre y necesidad de modificación del tratamiento (11). Los estudios en niños son escasos.

En la Fig. 5 se muestra el esquema de manejo de un paciente con neutropenia febril, según categoría de riesgo. En el paciente de bajo riesgo se debe iniciar tratamiento antibiótico oral, o bien tratamiento endovenoso con una cefalosporina de tercera generación, que se puede asociar o no a un aminoglicósido; luego se pasará a un esquema secuencial con amoxicilina/clavulánico o ciprofloxacino. En el paciente de alto riesgo el tratamiento será endovenoso y existen tres posibilidades: cefepime o ceftazidima; una cefalosporina con actividad anti pseudomona más amikacina; agregando a la asociación cloxacilina o vancomicina, que es lo que se usa en nuestro hospital (10).

Figura 5. Manejo del paciente con neutropenia febril, según categoría de riesgo.

El manejo clásico del paciente con neutropenia febril consiste en hospitalizar y administrar un tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro por vía parenteral hasta lograr la resolución de la fiebre y la neutropenia, pero se puede efectuar un tratamiento ambulatorio en ciertos casos. En los años 90, Talcott demostró que los pacientes neutropénicos con neoplasia controlada y sin comorbilidad, tratados con régimen ambulatorio, tenían 5% de complicaciones y 0% de mortalidad (Tabla II).

Tabla II. Clasificación de pacientes con neutropenia febril en grupos de riesgo, según Talcott.

El grupo PINDA también realizó un estudio multicéntrico en el que se incluyó a 310 pacientes, de los cuales 161 cumplían con criterios de bajo riesgo. En estos pacientes se inició el esquema ceftriaxona más teicoplanina EV, acompañado de evaluación diaria: si había buena evolución, al tercer día se optaba por cambiar a tratamiento ambulatorio oral con cefuroximo; de lo contrario se continuaba el manejo dentro del hospital. Los pacientes con tratamiento ambulatorio tuvieron menos días de fiebre, se mantuvieron con recuento de neutrófilos menor de 500 y tuvieron menos días con recuento de monocitos menor de 100. Los autores concluyeron que el manejo ambulatorio en pacientes seleccionados es seguro, costo-efectivo, mejora la calidad de vida, disminuye la resistencia a antibióticos y reduce la tasa de infecciones nosocomiales (12). En la Tabla III se resume las ventajas y desventajas del tratamiento ambulatorio del paciente con neutropenia febril.

Tabla III. Ventajas y desventajas del tratamiento ambulatorio del paciente con neutropenia febril.

En resumen, el tratamiento ambulatorio del paciente con neutropenia febril es posible si se cumple una serie de condiciones: primero, que se trate de un episodio febril de bajo riesgo, en que no haya un foco infeccioso ni criterios de sepsis grave; segundo, que las condiciones del paciente permitan realizar el tratamiento ambulatorio, es decir, que viva cerca del hospital, que cuente con teléfono en su domicilio, que esté a cargo de un cuidador responsable y que tenga capacidad para comprender y seguir las indicaciones médicas (13). En un estudio realizado en Londres en pacientes neutropénicos mediante una encuesta, se encontró que en 53% de los casos los padres optaban por el tratamiento ambulatorio y los médicos, en 71% (14).

La evaluación de la respuesta terapéutica se debe efectuar diariamente en todos los pacientes, desde que se inicia la terapia hasta que el recuento absoluto de neutrófilos supere los 500/mm3 y se complete 48 horas sin fiebre. La evolución se cataloga como favorable o desfavorable de acuerdo a parámetros clínicos, medición seriada de PCR en los días 1, 2 y 3 y medición de controles de laboratorio hematológico. Se habla de evolución desfavorable cuando se presenta una o más de las siguientes situaciones: inestabilidad hemodinámica; fiebre persistente y sin tendencia a disminuir; aparición de un nuevo foco infeccioso sugerente de IBI; mediciones seriadas de PCR sin reducción significativa o en ascenso, o persistencia de cultivos positivos luego de 72 horas de tratamiento. Frente a estas situaciones se justifica un cambio de antibiótico antes de 72 horas; se puede elegir entre ciprofloxacino, cefalosporinas de cuarta generación (cefepime) o carbapenémicos. Ante un contexto como el anteriormente descrito, se debe plantear iniciar la terapia antifúngica empírica.

La terapia antifúngica empírica en pacientes con neutropenia febril se debe instaurar precozmente, ya que alrededor de 20% de los pacientes que presentan neutropenia profunda y prolongada (más de 10 días) tienen una infección fúngica invasora, que en la mayoría de los casos se debe a Candida sp o Aspergillus sp y se caracteriza por alta mortalidad asociada. La terapia antifúngica se debe iniciar al séptimo día de fiebre y neutropenia, no antes, y para elegir el antifúngico se debe considerar la experiencia previa, su toxicidad potencial, los recursos disponibles y el desarrollo eventual de resistencia. Recientemente se publicó un estudio aleatorio y controlado, en adultos, en el que se evaluó la eficacia de la anfotericina B liposomal aerolizada en la prevención de la aspergilosis pulmonar invasora durante una neutropenia prolongada. Ingresaron al estudio 271 pacientes, de los cuales 139 recibieron anfotericina B y 132, placebo; de los 139 que recibieron anfotericina B, 6 presentaron aspergilosis pulmonar invasora, mientras que este cuadro se presentó en 18 de los pacientes que recibieron placebo. Se concluyó que en pacientes de alto riesgo, la profilaxis con anfotericina B liposomal aerolizada redujo significativamente la incidencia de aspergilosis pulmonar invasora (15).

Finalmente, existen las siguientes recomendaciones de profilaxis antibiótica en pacientes con cáncer: no se recomienda profilaxis antibacteriana de rutina; no se recomienda la profilaxis antifúngica en los tratados con quimioterapia convencional; fluconazol profiláctico sólo se debe administrar en caso de neutropenia profunda y prolongada, terapia corticoesteroidal prolongada, mucositis grado III, uso de antibióticos de amplio espectro por tiempo prolongado y exposición a faenas de construcción; no se recomienda nistatina en profilaxis antifúngica; la profilaxis de infecciones por P. jiroveci, con cotrimoxazol, está recomendada en todos los pacientes con leucemia linfática aguda y linfoma de células T.

Conclusiones

• La neutropenia febril es una condición clínica grave.
• Requiere de manejo multidisciplinario activo, que incluya hematooncólogos, infectólogos, enfermeras, personal paramédico y familiares.
• Se debe categorizar a los pacientes y manejar el protocolo de manejo de neutropenia febril de bajo riesgo.
• Se debe crear las condiciones para realizar prácticas seguras.
• Se debe garantizar un ambiente protegido, que es más barato que mantener a los pacientes con tratamientos antibióticos prolongados.
• Se deben conocer los esquemas o guías de manejo.
• Se debe monitorear estrictamente al paciente con neutropenia febril de alto riesgo las primeras 48 horas, en unidad de cuidados especiales.
• Si existe SIRS más evidencias de shock, se debe manejar en UCI pediátrica.

Figura 1. Distribución de cepas predominantes en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Figura 2. Proporción de pacientes con neutropenia febril en que se aisla un agente etiológico en los servicios pediátricos. Región Metropolitana, 2004-2007.

Figura 3. Agentes aislados en los hemocultivos positivos de pacientes con neutropenia febril, Región Metropolitana, 2004-2007.

Figura 4. Localización del agente etiológico en pacientes con neutropenia febril, Región Metropolitana, 2004-2007.

Tabla I. Focos de infección en pacientes con neutropenia y fiebre. 1 de enero a 31 de diciembre de 1999.

Figura 5. Manejo del paciente con neutropenia febril, según categoría de riesgo.

Tabla II. Clasificación de pacientes con neutropenia febril en grupos de riesgo, según Talcott.

Tabla III. Ventajas y desventajas del tratamiento ambulatorio del paciente con neutropenia febril.

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