Resumen

Introducción

Dos aspectos que pueden mejorar el resultado de los tratamientos en la infección crónica por VHC, son: primero, la posibilidad de predecir quiénes son los que responderán pronto o no al tratamiento y, segundo, la importancia de seguir el tratamiento.

El objetivo de cualquier algoritmo de tratamiento es suspender el tratamiento en quienes será probablemente inútil y continuarlo en quienes será más beneficioso. De esta manera, se evita la morbilidad y el gasto de continuar con la terapia en pacientes que no responderán. No se trata de suspender la terapia en pacientes que finalmente seguirán y responderán a ella. En suma, se trata de definir criterios adecuados para distinguir entre estos grupos lo más pronto posible durante el tratamiento.

En términos más simples, si se presenta una reacción rápida o temprana, se continúa la terapia y, si no ocurre así, se piensa en suspenderla, siempre pensando en la terapia personalizada y dependiendo de la fibrosis, entre otros factores. Estos conceptos son importantes, particularmente en países donde los recursos para la salud son limitados y no se cuenta con dinero para gastar en terapias farmacológicas de alto costo.

Pacientes que responden o no responden a la terapia antiviral

Se sabe que el RNA del virus de la hepatitis C (VHC) es el factor de predicción más seguro de la falta de respuesta y de la respuesta sostenida, más seguro que medir ALT. Se sabe que la persistencia en suero de VHC-RNA es un índice más seguro en la predicción de la falta de respuesta, frente a la depuración de VHC-RNA como factor de predicción de respuesta final sostenida. Se puede predecir mejor quiénes tengan menos probabilidades de responder al tratamiento. La capacidad de usar estas pruebas está limitada, en ciertos países, por la disponibilidad de ensayos clínicos, pero también por la precisión, reproducibilidad, variabilidad y disponibilidad del ensayo. Todos estos factores deben tomarse en cuenta.

Los estudios anteriores eran pequeños; en el pasado los estudios sólo calificaban el análisis de PCR: el virus estaba presente o ausente. Para la monoterapia con interferón, la mayor parte de la evidencia planteaba que si el virus persistía después de 12 semanas de tratamiento, las probabilidades de responder eran bajas y se debía suspender la terapia o no habría respuesta. Si se trataba con interferón y ribavirina y el virus se podía detectar en la sangre (PCR+) a las 24 semanas, también sería muy poco probable que el paciente respondiera al tratamiento.

En nuestro estudio volvimos atrás y analizamos todos los datos del estudio de interferón PEG y ribavirina para buscar una respuesta a cuatro preguntas:

1. ¿Puede el RNA de VHC predecir la falta de respuesta?
2. ¿Puede también predecir respuesta sostenida?
3. ¿Cuál es el mejor momento para examinar VHC-RNA en el suero ahora, con estos ensayos cuantitativos?
4. ¿Cuál es la precisión de estas reglas? No tiene mucho sentido formular reglas para suspender un tratamiento o para continuarlo, si no van a ser muy precisas.

Tomamos los datos del trabajo de Manns (1) que comparan interferón PEG con una dosis de 1,5 mg/kg más la dosis de ribavirina por peso, mayor de 10,6 mg/kg, y comparada con la rama de ribitron. En este estudio se determinaron niveles seriados de VHC-RNA, mediante pruebas cualitativas y cuantitativas en las semanas 4, 12 y 24, con un ensayo muy sensible (que probablemente no existe en Chile), del National Genetics Institute Super Quant-Assay que es sensible hasta para 100 copias. Luego correlacionamos la presencia o ausencia de disminución en el virus con la respuesta al tratamiento: ¿Había o no una respuesta sostenida?

Se evaluó la respuesta rápida de dos maneras: (1) a la antigua, si el virus solamente era indetectable, y (2) disminuciones logarítmicas, 10 veces, 100 veces, 1000 veces, del VHC-RNA en suero. Definimos un valor de predicción positivo y uno negativo:

• Valor de predicción positivo: si se logra una respuesta temprana, ¿qué probabilidades hay de que la respuesta sea sostenida?
• Valor de predicción negativo: si no se logra esta respuesta temprana, como quiera que ella se defina, ¿qué probabilidades hay de que la respuesta no será sostenida?

Está demostrado que no basta con medir simplemente la presencia o ausencia del virus. Se perdería cerca de la mitad de los pacientes que presentan respuesta sostenida, si se suspende la terapia en pacientes que permanecieron con PCR positivo a la semana 4. En consecuencia, no se puede usar este método, pues puede errar la mitad de las veces. Incluso en la semana 12 de la terapia, 5% a 10% de los pacientes que presentan PCR positivo para VHC en la sangre llegan a remisión sostenida. Si se suspendiera el tratamiento en estos pacientes se les negaría el beneficio de remisión sostenida, lo que sería inaceptable. Luego, definir respuestas rápidas como PCR negativas a la semana 4 o 12 conduciría a la pérdida de gran número de pacientes que responderán en forma sostenida. La situación es mucho mejor a la semana 24, en que la tasa de error es muy baja.

Del análisis de las reducciones logarítmicas Log1, Log2 y Log3, o su falta de reducción a la semana 4, 12 y 24, y definiendo como valor de predicción negativo la probabilidad de llegar a no responder a la terapia. se puede concluir, por ejemplo: en la semana 12, si no hay una reducción de Log1, hay un 100% de probabilidad de que no se responderá al tratamiento, lo mismo si Log2 no disminuye, y a la semana 24 nadie responde si no se han producido estas disminuciones. Cuanto más tarde se evalúa la respuesta a tratamiento, más certeza se tiene de predecir la falta de respuesta. Sin embargo, se trata de predecir la respuesta lo más temprano posible para poder hacer ajustes, por lo que estos valores de predicción negativos, de 100% a la semana 12, serían bastante exactos.

Al mismo tiempo, se pretende poder predecir bien cuáles casos responderán en forma sostenida. Este es el valor de predicción positivo o la capacidad de predecir quiénes responderán en forma sostenida. Esto sucede mucho más temprano en la terapia; es decir, si se pierde el virus temprano en la terapia, hay más probabilidades de llegar a responder en forma sostenida. Incluso, a la semana 12, cuando se presenta también el mayor valor de predicción negativo. Lo anterior significa que se suspendería la terapia si se elige la semana 12, que es la mejor, en mi opinión, para predecir en 18% a 20% de los pacientes. Así, con esta medida, se suspende el tratamiento en 1 de cada 5 pacientes.

Si se consideran todos estos factores, los datos nos muestran claramente que una disminución mayor o menor de Log2 en RNA de virus hepatitis C en suero, después de 3 meses de tratamiento, en personas que reciben interferón más ribavirina, es el momento más adecuado para predecir falta de repuesta si no se alcanza la reducción y también es bastante acertada en predecir respuesta sostenida y se detendrá el tratamiento en cerca de 20% de los pacientes.

Es importante que no se pase por alto a ningún paciente con una potencial respuesta sostenida, tratar de llegar a 100% de valor de predicción negativo, y tratar de obtener un valor de predicción positivo lo más alto que se pueda. En mi opinión, la reducción de Log2 a la semana 12 lo logra muy bien.

Respecto de los genotipos, en el estudio de Manns, aquellos pacientes infectados con virus tipo 2 y 3 , casi todos ellos, 139 de 147, tuvieron una gigantesca reducción de RNA viral sanguíneo y su respuesta sostenida fue buena. En cambio, en aquellos pacientes infectados con virus tipo 1, menor número de pacientes mostraron una reducción de Log2, solamente 66%, y por ende su respuesta sostenida fue también menor. Es importante darnos cuenta de que en países como Chile, donde 80% de los pacientes están infectados por virus tipo 1, estas reglas se mantendrán.

En conclusión se puede decir que las reglas del juego son simples: la cuantificación del RNA viral de VHC a la semana 12 permite la rápida identificación de pacientes que no responderán al tratamiento, si no ha disminuido 100 veces o Log2 su RNA viral. En cambio, aquellos pacientes que presentan esa disminución a la semana 12, pero permanecen con PCR(+), se deben volver a examinar a la semana 24 (2). Es necesario tener presente las limitaciones de los ensayos.

El algoritmo sería el siguiente: comenzar el tratamiento con interferón PEG y ribavirina en dosis según peso; a la semana 12 medir la carga viral mediante el RNA viral en sangre; si los cambios son mínimos o no los hay, suspender la terapia o estudiar la fibrosis y analizar lo que se debe hacer. Si hay reducción de 100 veces o negativización del PCR se debe continuar la terapia hasta el final. Si el paciente está positivo, volver a examinarlo a la semana 24; si está negativo, continuar, y si el paciente sigue positivo, suspender el tratamiento. Es un algoritmo muy útil en clínica.

Adhesión

Hemos tenido la oportunidad de evaluar la adhesión a lo largo de los años y hemos realizado lo que alguna vez se hizo en VIH: comparamos a los pacientes que tomaban sus medicamentos con los que no los tomaban. Definimos a los pacientes en tratamiento farmacológico de hepatitis C como aquellos que recibían más de 80% de su interferón y más de 80% de su ribavirina durante más de 80% de la duración de la terapia, y los comparamos con quienes no tomaban 80% de sus medicamentos, pero sí tomaban cualquiera de los medicamentos para la hepatitis C durante más de 80% del tiempo. De esta manera se excluyó a quienes tomaron sólo una o dos dosis de medicamento.

En un estudio publicado recientemente en Gastroenterology (3) se demostró que cerca de dos tercios de los pacientes lograban tomar más de 80% de sus medicamentos, en un estudio clínico. Si se compara a los pacientes que adherían al tratamiento y tomaban sus medicamentos con los que no lo hacían, se ve que son de características bastante parecidas: tienen los mismos pesos, las mismas edades, la misma distribución de genotipos. Hubo una proporción mayor de hombres en los que adhirieron al tratamiento, lo que sesgaría la respuesta a tratamiento en contra de ese grupo; pero cuando evaluamos las tasas de respuesta no había diferencia entre estos factores.

La respuesta sostenida promedio es de 54% con 1,5 microg/kg de interferón pegilado + ribavirina; 63% en quienes adhirieron a la terapia y 52 % en los que no adhirieron (diferencia significativa). Para el genotipo 1 la respuesta fue de 42% y la cifra fue más alta en quienes adhirieron al tratamiento frente a quienes no adhirieron (51% versus 34%), también estadísticamente significativo. Para genotipos 2 y 3, la respuesta fue muy buena al inicio (82%) y no se encontró diferencias; la adhesión es menos importante, probablemente, en estos genotipos y los pacientes se tratan con más facilidad y tal vez no sea un factor tan importante.

Si se vuelve a analizar la dosificación de ambos fármacos según el peso del paciente, los resultados positivos ascendieron a 61%; en los pacientes con más adhesión fueron de 72%, y de 57% en los que no adhirieron (sin significación estadística pero con una tendencia marcada: p = 0.065). Lo anterior tuvo importancia también, en particular, en los pacientes infectados con el genotipo 1, con 48% de respuesta promedio, lo que corresponde a 63% de los pacientes que adhirieron y 34% de quienes no adhirieron, diferencia significativa (p=0,008). Esto indica que la adhesión es importante en los casos con el genotipo 1; en los genotipos 2 y 3 no se encontraron diferencias significativas.

Lo anterior significa que la respuesta sostenida promedio en los diferentes estudios: con interferón y ribavirina, interferón en dosis bajas y ribavirina, dosis no basadas en el peso y dosis basadas en el peso, en todas las ramas del estudio, la respuesta fue de 47%, 47%, 54% y 61%, y si se analiza la adhesión efectiva, se puede ver una mejoría incremental de la respuesta sostenida en los pacientes que sí tomaban sus medicamentos. Frente a los infectados por genotipo 1, recordando 42% y 48% y las otras ramas del estudio, se observa que en quienes adhirieron al tratamiento hay un incremento estadísticamente significativo en su tasa de respuesta sostenida. La adhesión es, pues, importante; como es obvio, los mecanismos determinados con los cuales un médico o una clínica o un grupo la incrementa son un tema aparte.

La respuesta sostenida promedio con interferón PEG y ribavirina es de 54% y de 61% si se basa en peso. Si se mira a los pacientes que adhieren, la cifra aumenta aún más y tiene particular importancia en el genotipo 1.

Por último, al ajustar la dosis de interferón alfa-2b y ribavirina según peso, se elevará al máximo la respuesta sostenida. La respuesta o falta de ella se pueden predecir con exactitud a la semana 12; la adhesión a terapia óptima, con estos dos medicamentos (interferón PEG alfa 2 b: 1,5 microg/kg + ribavirina: 10,6 mg/kg), tiene un efecto significativo en la respuesta sostenida, especialmente en los pacientes con infección de genotipo 1. Se debe realizar todos los esfuerzos para continuar la máxima dosis tolerada, a lo largo del tratamiento, para tratar de aumentar la tasa de respuesta sostenida en pacientes con hepatitis C.

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