Resumen

Introducción

En esta exposición se destacará la importancia de dosificar el interferón alfa-2b pegilado sobre la base del peso del paciente, con el fin de aumentar la eficacia y la seguridad de su uso.

Hace poco hubo una conferencia de consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH). Sus conclusiones se publicaron en agosto de 2002. Se puede ver que muchas de las exposiciones del panel corresponden a personas que no participan personalmente en el estudio de la hepatitis; por lo tanto, es un jurado imparcial.

Un punto importante que conviene subrayar viene de esa conferencia y es que todos los pacientes con hepatitis C crónica son potenciales candidatos al tratamiento antiviral. Las recomendaciones de tratamiento más aceptadas se refieren a los pacientes con fibrosis portal, necroinflamación, hipertranaminemia y RNA de VHC detectable. En esto no hay dudas, pero lo importante es que hoy se ve una actitud más liberal con respecto a las recomendaciones de tratamiento. En las recomendaciones anteriores (1997), se excluyó a muchas personas, se las excluyó de las investigaciones clínicas porque eran pacientes más difíciles. La tendencia actual es, por lo menos, considerar e individualizar la terapia en muchos de estos pacientes.

Otra recomendación fue que, en la actualidad, la terapia de elección es el interferón más ribavirina. El tratamiento dura 48 semanas en pacientes infectados con virus de genotipo 1 y 24 semanas en los pacientes con genotipo 2 y 3. Se debe individualizar el tratamiento, porque en distintas personas puede haber predictores distintos de menor eficacia, como edad, fibrosis extensa y otros, que llevan a considerar tratamientos más prolongados.

Se puso énfasis en que la dosis de ribavirina fuera mayor, aunque en estudios que veremos más adelante se usaron 800 mg sin daño. A continuación me referiré a la dosificación basada en el peso del paciente, ya que de esta manera pueden mejorar los resultados.

Dosificación en el tratamiento antiviral

Es conocido el estudio de Michael Manns (1), un gran estudio cooperativo internacional. En él, el régimen ideal asociado con la mejor tasa de remisión viral sostenida, que ascendió a 54%, fue el de interferón alfa-2b en una dosis de 1,5 mg/kg y se usó ribavirina en dosis fija de 800mg.

Hay otro estudio presentado y publicado por Mike Freed, en que también se usó interferón alfa-2b, con una tasa muy similar de remisión viral sostenida. En este estudio hubo una dosis fija de interferón alfa-2b y la ribavirina se dosificó según el peso del paciente.

Al evaluar los pro y los contra del uso de dosis según peso frente a dosis fija o estandarizada, lo primero que se observa es el efecto de la dosis de ribavirina en la respuesta viral. Si se analizan estudios más antiguos, en los que se utilizaba interferón en dosis estándar, pero con ribavirina dosificada según peso corporal, se ve que el porcentaje que logra remisión viral sostenida es un muy buen parámetro; un paciente que la logra tiene alrededor de 97% de probabilidades de permanecer en ese estado en forma indefinida, eliminado el virus. A mayor dosis de ribavirina, mayor tasa de remisión viral sostenida al mantener el interferón en dosis constante.

Al evaluar el estudio de Michael Manns con dosis de Interferón pegilado- alfa-2b basada en el peso del paciente y se mira la dosis según peso de ribavirina, se observa un aumento lineal: parecería que a mayor dosis de ribavirina, mayor porcentaje de remisión viral sostenida, pero, como se sabe, si se aumenta mucho la dosis de ribavirina habrá efectos hematológicos dañinos.

La dosis ideal para un paciente que pesa 75 kg habría sido 800 mg, según se fija en este trabajo, lo que significa 10,6 mg/kg. Si se utiliza ese valor como punto de división, la recomendación, tomando en cuenta estos datos, sería administrar una dosis mínima de 10,6 mg/kg de ribavirina; así se logrará la mejor tasa de remisión viral sostenida, y también se usaría según peso el interferón alfa-2b.

Si se considera todos los genotipos virales en el estudio de Manns y se evalúa la tasa global de remisión viral sostenida, con: (1) interferón alfa-2b, 1,5 mg/kg y ribavirina 800 mg, comparado con (2) interferón alfa-2b y ribavirina habituales, se ve claramente que la opción (1) era superior y que, como ya se dijo, la remisión sostenida fue de 54%. Al evaluar lo anterior con ribavirina en una dosis de 10,6 mg kg o más, se ve que se puede aumentar la tasa de remisión viral sostenida a 61%.

Al evaluar según genotipo viral y sabiendo que el genotipo 1 es el más difícil, todos los pacientes que tenían genotipo 1 en esa rama del estudio, de 1,5 mg/kg de interferón más 800 mg de ribavirina, tienen una tasa de remisión viral sostenida de 42%, claramente superior a lo que ocurre con dosis estándar de ambos medicamentos. Si se aumenta la dosis de ribavirina a 10,6mg/kg o más, comparando los grupos con menos dosis con los grupos con mayor dosis, se observa una tasa de respuesta sostenida, en pacientes con genotipo 1, de 48%. Cuando el Dr. McHutchison exponga sobre la adhesión al tratamiento, podremos ver que se puede aumentar aún más esta tasa.

Con respecto a los genotipos 2 y 3, se está curando a la gran mayoría de estos pacientes. Al comparar dosis de ribavirina de 10,6 mg/kg o menos con los pacientes que reciben una dosis mayor, en ambos grupos las tasas de remisión son muy elevadas, hasta cerca de 90% de remisión sostenida. Entre paréntesis, en este grupo, debido a la elevada tasa de remisión, muchos no realizan biopsias a los pacientes o no corroboran la respuesta viral temprana, y sólo tratan a los pacientes, porque hay una tasa muy alta de respuesta viral sostenida. En la mayoría de estos casos de pacientes con genotipo viral 2 y 3, el tratamiento dura 24 semanas y no 48. En Chile, lamentablemente, alrededor de 80% de los pacientes presentan genotipo viral 1, lo que no difiere mucho de lo que se ve en los Estados Unidos, pero quizás acá sea un poco más alto.

Para resumir, si se observa la dosis óptima de ribavirina, 10,6 mg/kg o más, con interferón alfa-2b a 1,5 mg/kg, se puede llevar la remisión viral promedio hasta 61%; en el genotipo 1, 48%; y en los genotipos 2 y 3, 88%.

Efectos dañinos

Se sabe que la limitación principal del tratamiento es el perfil de los efectos colaterales. Cada vez que se evalúa a un paciente se sopesan los efectos colaterales contra el beneficio que puede aportar la terapia. Por eso se procede con selectividad en cuanto a tratar a quienes tienen menor daño, aunque están enfermos. Puede que no pasen a cirrosis, pero muchos de ellos están preocupados por su enfermedad, presentan mucha fatiga, y se piensa en tratarlos, pero se sopesan riesgos y beneficios, y entre los riesgos están los efectos colaterales. Conviene hablar de riesgos, porque estamos hoy en medio de mucha competencia entre diversos fármacos con diversos efectos. Se debe tener presente que un clásico efecto de todos los interferones es la depresión y, al comparar uno con el otro, se debería graduar la depresión con el fin de comparar. La depresión es un efecto común de todos los interferones.

Sin tratar aquí todos los efectos colaterales de la ribavirina, quiero resaltar que, cuando se usa una dosis alta de ribavirina, los efectos colaterales en sí no aumentan. En cuanto a los efectos en el sistema hematológico, se sabe que al evaluar el hemograma es más probable la relación entre el uso del fármaco y la evidencia de hemólisis.

En cuanto a otros factores relacionados con la respuesta al tratamiento, se sabe que si hay cirrosis o fibrosis significativa, en etapa III, los resultados no son tan buenos, que los resultados en los pacientes jóvenes son mejores que en los pacientes mayores, pero el peso corporal no es un factor, ya que el tratamiento se basa en el peso.

Uno de los potenciales resultados indeseables de la dosis estándar en enfermos con hepatitis C es la disminución de la respuesta viral y la presencia de mayores efectos colaterales.

Analizado el espectro de peso corporal que proviene del trabajo de Manns, dentro de cierto rango de peso se ve que la cantidad de fármaco era relativamente alta, por lo que se observaron más efectos colaterales. Si la dosis era muy baja, disminuía la respuesta viral sostenida y también había más efectos colaterales. La dosis correcta estaba en el medio, estimada para pacientes de 75 Kg.

¿Cómo afecta el peso corporal la respuesta viral sostenida? Hay un esquema según el cual, si se estandariza la dosis, los pacientes de menos peso corporal sufrirán mayores efectos dañinos que los de más peso corporal, pero, si se dosifica de acuerdo con el peso no debe haber diferencia entre ellos.

En estudios con interferón en dosis estandarizada, tomando como referencia la superficie corporal, se observa que la respuesta viral sostenida fue mayor en pacientes más pequeños, pero al dosificar el interferón de acuerdo con el peso del paciente, se vio que no hay diferencias.

¿Afecta el peso corporal los efectos colaterales? Se puede prever que sí. Si se observa a los pacientes que recibieron dosis estándar, se ve que los que recibieron mayores dosis según peso, es decir, pacientes más pequeños, presentan un recuento menor de polimorfonucleares y plaquetas. En cambio, cuando se dosifica según peso, no se observan diferencias.
Lo anterior se demostró comparando datos de interferón dosificado según peso e interferón en dosis estándar. En cuanto a esta última, se observó que los pacientes más pequeños presentan al hemograma cifras menores de leucocitos y que hay menos supresión medular en pacientes con mayor superficie corporal.

Conclusión

La superficie corporal y el peso sirven para predecir la remisión viral sostenida, cuando el interferón se da en dosis estandarizada; los mismos factores no sirven para esta predicción cuando el interferón alfa-2b se dosifica según peso o superficie corporal. La terapia personalizada con interferón alfa-2b y ribavirina, con dosificación según peso, asegura que todos los pacientes reciban la dosis apropiada, de acuerdo con el peso de cada uno, para lograr una remisión viral sostenida y reducir al mínimo los efectos colaterales.

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