Terapia combinada de levotiroxina y liotironina para hipotiroidismo

Fischman, Alexandra; Dom�nguez, Jos� Miguel

doi:10.5867/medwave.2018.08.7375

Res�menes Epistemonikos

Medwave 2018;18(8):e7375 doi: 10.5867/medwave.2018.08.7375

Terapia combinada de levotiroxina y liotironina para hipotiroidismo

Combined therapy with levothyroxine and liothyronine for hypothyroidism

Alexandra Fischman, Jos� Miguel Dom�nguez

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Palabras clave: hypothyroidism, combination therapy, addition of LT3, Epistemonikos, GRADE.

Abstract

INTRODUCTION
The usual supplementation for hypothyroidism is based on monotherapy with levothyroxine. However, some patients persist with symptoms attributable to the deficit of
thyroid hormone. It has been suggested that the a combined treatment with liothyronine and levothyroxine would provide a greater benefit.

METHODS
We searched in Epistemonikos, the largest database of systematic reviews in health, which is maintained by screening multiple information sources, including MEDLINE, EMBASE, Cochrane, among others. We extracted data from the systematic reviews, reanalyzed data of primary studies, conducted a meta-analysis and generated a summary of findings table using the GRADE approach.

RESULTS AND CONCLUSIONS
We identified three systematic reviews including twelve primary studies overall, all of which were randomized trials. We concluded that the addition of liothyronine to the treatment of hypothyroidism has minimal or no effect on fatigue and quality of life. It probably does not improve mood, pain or function cognitive, and it would not reduce body weight.

Problema

El hipotiroidismo es una enfermedad frecuente, caracterizada por una deficiencia de hormona tiroidea endógena, que afecta al 0,5 a 4,1% de la población mundial [1].

El tratamiento estándar del hipotiroidismo, independiente de su etiología, es la monoterapia con levotiroxina (LT4), la forma sintética de la tiroxina, ajustado por la concentración de la hormona tiroestimulante (TSH). A pesar de lograr una TSH normal, aproximadamente 5-10% de los pacientes reportan síntomas residuales de hipotiroidismo [2].

La hormona tiroidea activa es la triyodotironina (T3). El 80% de ella proviene de la conversión periférica de la tiroxina (T4) a T3, en el hígado principalmente, y el 20% restante es producido por la tiroides en conjunto con T4 [3], en una proporción T3:T4 de 1:5 [1]. Considerando su fisiología, el tratamiento exclusivamente con LT4 podría ser deficiente debido a que no se alcanzan niveles óptimos de T3. La suplementación con T3 podría ser necesaria en pacientes con hipotiroidismo tratados exclusivamente con LT4.

El objetivo de este resumen fue evaluar los efectos de la combinación de LT4 y liotironina (LT3) como tratamiento del hipotiroidismo.

Métodos

Realizamos una búsqueda en Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y analizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

La adición de LT3 al tratamiento del hipotiroidismo resulta en mínima o nula diferencia en fatiga y calidad de vida.
La adición de LT3 al tratamiento del hipotiroidismo probablemente resulta en mínima o nula diferencia en estado de ánimo, dolor, función cognitiva y efectos adversos.
La adición de LT3 al tratamiento del hipotiroidismo podría resultar en mínima o nula diferencia en peso corporal, pero la certeza de la evidencia es baja.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Encontramos tres revisiones sistemáticas [3], [4], [5] que incluyeron 12 estudios primarios reportados en 13 referencias [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], de los cuales todos corresponden a ensayos aleatorizados.
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*	Todos los ensayos incluyeron a pacientes con hipotiroidismo en tratamiento previo con LT4 con niveles de hormona tiroidea estabilizados previo a la intervención, la mayoría por más de dos meses. Un ensayo [8] no menciona el tiempo previo con niveles hormonales tiroideos estables. Otro ensayo [13] incluye pacientes con un tiempo largo indeterminado de estabilización hormonal previa. En cuanto a la etiología del hipotiroidismo, tres ensayos [14], [16], [17] incluyeron exclusivamente a pacientes con hipotiroidismo por tiroiditis crónica, mientras que en el resto de los ensayos se incluyeron pacientes con hipotiroidismo de distintas etiologías: tiroiditis crónica, post tiroidectomía (por cáncer) y postradiación [5]. Sobre el género de los pacientes incluidos, dos ensayos [8], [10] incluyeron solamente a mujeres y un ensayo [6] realizó dos análisis: uno con el total de su población y otro excluyendo a la población masculina [7]. En el resto de los ensayos se incluyó tanto a mujeres como a hombres, conformando las primeras la gran mayoría de los pacientes, excepto en uno de estos ensayos [17]. La edad de los pacientes estudiados fluctuó entre 18 y 76 años.
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*	Todos los ensayos evaluaron como intervención el tratamiento combinado con LT4 + LT3. En cuanto a la dosis utilizada en la intervención, siete ensayos [6], [8], [9], [11], [12], [14], [17] usaron la dosis usual de LT4 menos 50 ug/día; un ensayo [16] usó la dosis usual menos 25 ug/día, y otro [13] la dosis diaria menos el 5% de ésta. En los tres ensayos restantes [10], [15], [18] se utilizó una dosis arbitraria de LT4 (75 ug/día, 50 ug/día y 80 ug/día respectivamente). Las dosis de LT3 utilizadas fueron variables. El tiempo de tratamiento varió entre 5 semanas y 16 semanas. Todos los ensayos compararon la intervención contra el tratamiento estándar (LT4), usando en nueve ensayos [6], [8], [9], [11], [12], [13], [14], [16], [17] la dosis usual, en dos ensayos [10], [18] 100 ug/día y en un ensayo [15] 100ug/día.
Qué tipo de desenlaces midieron	Los ensayos evaluaron múltiples desenlaces, los cuales fueron agrupados por las revisiones sistemáticas de la siguiente manera: Estado de ánimo Calidad de vida (Medido en las siguientes escalas: General Health Questionnaire-28. Short Form-36 Health Survey, Thyroid Symptom Questionnaire, Letter Number Sequencing-working memory test). Función cognitiva (medido en las siguientes escalas: Symbol Digit Modalities, Digit Span Sub-Test of the Weschler Adult Intelligence Scale III, Trial Making Test-B) Síntomas físicos: dolor y fatiga. Cambios en el peso Efectos adversos. Niveles de hormona tiroidea Preferencias del paciente El seguimiento promedio de los ensayos fue de 12 semanas, con un rango que fluctuó entre 5 y 39 semanas.

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

Cuál es la evidencia

Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos del tratamiento combinado de hipotiroidismo con LT3 + LT4 versus la monoterapia con LT4 en hipotiroidismo está basada en 12 ensayos controlados aleatorizados.

Cuatro ensayos evaluaron dolor (936 pacientes) [12], [14], [15], [17], siete ensayos evaluaron calidad de vida (1068 pacientes) [9], [10], [12], [13], [14], [15], [17], 11 evaluaron estado de ánimo (1563 pacientes) [6], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], seis evaluaron fatiga (350 pacientes) [6], [10], [11], [13], [16], [17] y 11 evaluaron efectos adversos (1247 pacientes) [6], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Ninguna de las revisiones sistemáticas presentó datos que pudieran ser reanalizados e incorporados a un metanálisis para los desenlaces peso corporal y función cognitiva, por lo que se preparó un resumen narrativo en base a los resultados tal cual fueron reportados por las revisiones.

El resumen de los resultados es el siguiente:

El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo resulta en poca o nula diferencia en fatiga. La certeza de la evidencia es alta.
El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo probablemente resulta en poca o nula diferencia en estado de ánimo. La certeza de la evidencia es moderada.
El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo resulta en poca o nula diferencia en calidad de vida. La certeza de la evidencia es alta.
El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo probablemente resulta en poca o nula diferencia en dolor. La certeza de la evidencia es moderada.
El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo podría resultar en poca o nula diferencia en peso corporal, pero la certeza de la evidencia es baja.
El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo probablemente resulta en poca o nula diferencia en función cognitiva. La certeza de la evidencia es moderada.
El uso de LT3 + LT4 comparado con monoterapia con LT4 en hipotiroidismo probablemente resulta en poca o nula diferencia en efectos adversos. La certeza de la evidencia es moderada.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings - iSoF)

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

Basándose en los pacientes incluidos en los ensayos, los resultados de este resumen se aplican a pacientes adultos con hipotiroidismo adquirido.
En este resumen se utilizaron revisiones sistemáticas que incluyen a ensayos de pacientes con hipotiroidismo de diversas etiologías, por lo que es razonable extrapolar estos resultados a todos los pacientes con hipotiroidismo adquirido.
La evidencia presentada en este resumen no debería extrapolarse a población pediátrica ni a embarazadas con hipotiroidismo, considerando que los requerimientos y potenciales riesgos en estos grupos varían, y que no fueron evaluados en los ensayos incluidos.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces seleccionados son aquellos considerados críticos para la toma de decisión de acuerdo a la opinión de los autores de este resumen, coincidiendo en general con los evaluados por las revisiones sistemáticas identificadas.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

La terapia combinada de LT3 + LT4 para el hipotiroidismo no demostró ventajas en comparación con el tratamiento estándar, con alta y moderada certeza de evidencia en su mayoría. La excepción fue el desenlace de peso corporal, en donde podría existir incertidumbre. Por otro lado, la terapia combinada no tendría riesgos importantes asociados.
El balance entre beneficios y riesgos es probablemente neutro.

Consideraciones de recursos

Considerando que la terapia combinada no evidenció beneficios, el balance entre costo y beneficio es negativo.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

Frente a la evidencia presentada en este resumen, la gran mayoría de los pacientes debiera rechazar la utilización de esta intervención, al igual que los clínicos.
Sin embargo, podrían existir condiciones poco representadas en los ensayos, en las que existe un sustento biológico para esperar un efecto, en las cuales los clínicos pudieran de todas formas inclinarse por el tratamiento. Por ejemplo, algunos pacientes con hipotiroidismo secundario a tiroidectomía por cáncer.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de este resumen coinciden con las de las revisiones sistemáticas identificadas, en cuanto la terapia combinada no tendría ventajas en comparación con el tratamiento estándar, y que por tanto la monoterapia con LT4 debiese mantenerse como el tratamiento de elección para el hipotiroidismo.
En dos de las tres revisiones sistemáticas incluidas se plantea que un subgrupo de pacientes con hipotiroidismo secundario a tiroidectomía por cáncer podría verse beneficiado de la terapia combinada con LT3 y LT4 [4],[5].
Los resultados del resumen también concuerdan parcialmente con los de las principales guías clínicas internacionales; tanto las guías de la European Thyroid Association [19] como las de la American Thyroid Association [20] postulan que no existe evidencia suficiente que respalde que la terapia combinada sea superior a la monoterapia con LT4, y por lo tanto ésta última debe mantenerse como el tratamiento estándar del hipotiroidismo. La diferencia entre estas guías es que la primera menciona que en pacientes con hipotiroidismo tratados con LT4 en que existen síntomas residuales a pesar de la normalización de niveles séricos de TSH, se podría plantear un tratamiento experimental con LT3 + LT4, el que debe ser suspendido si luego de tres meses no se observa una mejoría. La American Thyroid Association, por el contrario, concluye que la evidencia disponible no respalda esta sugerencia.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

Es poco probable que investigaciones futuras modifiquen las conclusiones de este resumen, debido a que la certeza de la evidencia existente es alta o moderada en su mayoría.
Se identificó un ensayo que no fue incluido en las revisiones sistemáticas citadas [21].
Se identificó una revisión sistemática en curso [22] en la base de datos PROSPERO.
En el International Clinical Trials Registry de la Organización Mundial de la Salud se identificaron cuatro ensayos en curso [23], [24], [25], [26].

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Tratamiento combinado con levotiroxina-liotironina versus monoterapia con levotiroxina en hipotiroidismo

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí (http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997)

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Declaración de conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

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