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Res�menes Epistemonikos

Medwave 2018 Ene-Feb;18(1):e7155 doi: 10.5867/medwave.2018.01.7155

�Es efectiva la potenciaci�n con folato para el trastorno depresivo mayor?

Is augmentation with folate effective for major depressive disorder?

Javier Trincado, Constanza Caneo

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Resumen

INTRODUCCI�N
En una proporci�n importante de los pacientes con depresi�n, el tratamiento antidepresivo no lleva a una respuesta satisfactoria. Actualmente se postula que la coadministraci�n de nutrientes estandarizados farmacol�gicamente (nutrac�uticos), como el folato en este caso, podr�an potenciar los efectos de los antidepresivos.

M�TODOS
Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistem�ticas en salud, la cual es mantenida mediante b�squedas en m�ltiples fuentes de informaci�n, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metan�lisis y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES
Identificamos cuatro revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyen nueve estudios primarios, de los cuales, ocho son ensayos aleatorizados. Concluimos que la potenciaci�n con folato en el tratamiento del trastorno depresivo mayor probablemente resulta en poca o nula diferencia en los s�ntomas depresivos. Pudiese ser interesante evaluar el efecto de formas de presentaci�n espec�ficas del folato o en poblaci�n con d�ficit objetivado.

Problema

Posteriormente a la introducción de los antidepresivos en la década de 1950, el número de tratamientos farmacológicos para el trastorno depresivo mayor ha aumentado, pero la eficacia de estos se ha mantenido en gran parte sin cambios. En aproximadamente un 50% de los pacientes, la iniciación de tratamiento antidepresivo no lleva a una respuesta satisfactoria, e incluso luego de varios enfoques terapéuticos, las tasas de no remisión son de alrededor de 30% [1],[3]. En caso de una ausencia de respuesta al tratamiento antidepresivo, adicionar una droga de una clase farmacológica diferente al antidepresivo ha demostrado tener un efecto potenciador. Si bien la mayoría de la evidencia existe para litio y antipsicóticos atípicos, la coadministración de nutrientes estandarizados farmacológicamente (nutracéuticos), en este caso particular el folato en tanto como ácido fólico como en su presentación activa (metilfolato), podría proporcionar una aproximación efectiva y más segura para aumentar los efectos antidepresivos [1],[2],[3].

El déficit de folato es un hallazgo común en pacientes psiquiátricos y los niveles de folato bajos se han asociado a una peor respuesta al tratamiento farmacológico. Además, se ha detectado una asociación entre el folato y el metabolismo de la serotonina en pacientes con defectos congénitos del metabolismo del primero y en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos. Esta asociación podría explicarse por el rol que juega el folato en la metilación de la homocisteína, necesaria para su conversión en s-adenosil metionina, la cual ha demostrado influir en el metabolismo de la serotonina. Otra hipótesis corresponde a la participación del folato en las reacciones de metilación de la tetrahidrobiopterina, cofactor esencial para las enzimas de hidroxilación que participan en la producción de serotonina [1],[4]. Sin embargo, actualmente, el real impacto clínico del uso de folato como potenciación en trastornos depresivos es controvertido y está aún en discusión.

Metodos

Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y reanalizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

La adición de folato como potenciación del tratamiento del trastorno depresivo mayor probablemente resulta en poca o nula diferencia en los síntomas depresivos al finalizar el tratamiento.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.	Encontramos cuatro revisiones sistemáticas [1],[2],[3],[4], que incluyen nueve estudios primarios [5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13], de los cuales ocho son ensayos aleatorizados [6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13]. Esta tabla y el resumen en general se basan en estos últimos, dado que el estudio observacional no aumentaba la certeza de la evidencia existente, ni entregaba información adicional relevante.
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*	Seis ensayos [6],8],[9],[10],[12] incluyeron pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor según criterios DSM III o IV, y dos ensayos incluyeron pacientes con el mismo diagnóstico según ICD-10 [7],[13]. De los ocho ensayos seleccionados, solamente uno [9] incluyó sólo a pacientes con niveles de folato bajos. En cambio en dos ensayos [6],[7] incluyeron sólo a pacientes sin déficit basal de folato o B12, y un ensayo [8] excluyó a pacientes con exámenes de laboratorio alterados (incluyendo anemia megaloblástica). El resto de los ensayos [10],[12],[13] no entregan información en este aspecto.
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*	Todos los ensayos utilizaron principalmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como medicamento antidepresivo de base, salvo dos ensayos en que no se detalla el antidepresivo utilizado [7],[9]. Como suplementación, se administró metilfolato en tres ensayos [9],[10] y ácido fólico en cinco ensayos [6],[7],[8],[12],[13]. En seis ensayos se realizó comparación contra placebo [7],[8],[9],[10],[12]. Un ensayo comparó contra monoterapia antidepresiva [6] y otro comparó diferentes rangos de dosis de folato [13].
Qué tipo de desenlaces midieron	Los ensayos midieron múltiples desenlaces, los cuales fueron agrupados por las revisiones sistemáticas identificadas de la siguiente manera: Mejoría de síntomas: Medido con Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Beck Depression Inventory (BDI), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Tasa de abandono Admisión al hospital Efectos adversos Mortalidad El seguimiento promedio de los ensayos fue de ocho semanas con un rango que fluctuó entre 6 y 26 semanas.

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

Cuál es la evidencia

Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos del folato como potenciación del tratamiento antidepresivo está basada en cuatro ensayos aleatorizados [7],[8],[9],[12] que incluyen 591 pacientes.

Los cuatro ensayos [7],[8],[9],[12] midieron el desenlace síntomas depresivos al final del ensayo (591 pacientes), un ensayo [8] reportó el desenlace tasa de efectos adversos (127 pacientes) y un ensayo [8] reportó el desenlace admisión al hospital (127 pacientes).

El resumen de los resultados es el siguiente:

La adición de folato como potenciación en el tratamiento del trastorno depresivo mayor probablemente resulta en poca o nula diferencia en los síntomas depresivos al finalizar el tratamiento. La certeza de la evidencia es moderada.
La adición de folato como potenciación en el tratamiento del trastorno depresivo mayor probablemente resulta en poca o nula diferencia en efectos adversos. La certeza de la evidencia es moderada.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings- iSoF)

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings - iSoF)

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

Los resultados de este resumen son aplicables a pacientes adultos con diagnóstico de trastorno depresivo mayor.
El objetivo de este resumen fue incluir cualquier tipo de folato (ácido fólico o metilfolato) en cualquier población (con o sin déficit de folato). Pudiese ser interesante explorar los efectos de la potenciación de folato en población con déficit objetivado de éste, su rol asociado a otros nutracéuticos del complejo B y los efectos del metilfolato en particular.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Entre los desenlaces evaluados se encuentran aquellos considerados críticos para la toma de decisión por los autores de este resumen. En general coinciden con los utilizados por las revisiones identificadas.
Respecto a los efectos adversos, pese a que sólo un ensayo [8] presentó datos para generar una medida de efecto, los otros siete ensayos [6],[7],[9],[10],[12],[13] estuvieron en concordancia con el primero, reportando que el folato fue en general bien tolerado, siendo los síntomas gastrointestinales (constipación, malestar estomacal y diarrea) los más comúnmente reportados.
Solo un ensayo reportó la tasa de hospitalizaciones con un único evento en el grupo placebo.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

Respecto al uso de folato, se trata de una intervención que probablemente no tiene beneficios, pero que probablemente tampoco presenta diferencias en efectos adversos.
No obstante, una revisión sistemática [3] enfatiza que podrían existir efectos adversos al utilizarse en altas dosis, periodos de tiempo prolongado o en combinación con ciertos medicamentos, entre los cuales destaca un eventual efecto cancerígeno, neurológico y hematológico.
Además, se ha implicado al ácido fólico en una progresión más rápida del deterioro cognitivo por la edad y en una reducción del efecto de ciertas drogas antifolato tales como inmunosupresores [3].
Debe tenerse en consideración que en el contexto de un déficit de B12, la adición de folato puede tener consecuencias dañinas a nivel neurológico y hematológico [2].

Consideraciones de recursos

El folato es una intervención de bajo costo, por lo que probablemente su costo no es una limitante importante.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

La utilización de nutracéuticos en psiquiatría corresponde a un campo relativamente emergente, en particular en las dos últimas décadas, de la mano de tanto estudios experimentales como epidemiológicos [2]. La influencia de los factores nutricionales ha experimentado una creciente atención de la comunidad científica.
Por otro lado, los pacientes buscan cada vez más tratamientos alternativos a la medicina tradicional, pagan más por ellos y pudiesen tener más efecto placebo [14],[15],[16]. Por ello es de gran relevancia el conocimiento basado en evidencia de parte de los tratantes.
Respecto del folato, frente a la evidencia presentada, la mayoría de los pacientes y tratantes debiera inclinarse en contra de la intervención.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

En dos revisiones sistemáticas [1],[4], se concluye que la evidencia disponible sugiere que el folato podría tener un rol en la potenciación, pero sin ser claro si es el caso para personas con niveles de folato normales o deficientes. Además, hacen el alcance de que la aparición de uno o dos ensayos relativamente pequeños, pero con resultados neutrales o negativos podrían tener un impacto substancial en la estimación.
En las revisiones sistemáticas más actuales [2],[3], que incluyen más estudios y más recientes, concuerdan en que existe una diferencia no significativa entre ácido fólico y placebo. En relación al metilfolato en particular, estiman que existe muy poca evidencia como para llegar a conclusiones firmes aún. Mencionan que podría ser recomendado tentativamente, pero destacan en relación a los estudios, que si bien la metodología utilizada fue rigurosa, podría existir un potencial sesgo hacia resultados positivos dado su patrocinio comercial.
Respecto a las principales guías clínicas, tanto la Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder del 2010 de la American Psychiatric Association (APA) [17] como la 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder de la Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) [18] concuerdan en la recomendación de uso de folato. Por un lado la APA considera que existe evidencia modesta para recomendar la adición de folato como una intervención de bajo riesgo con beneficios generales para la salud. Por otro lado la CANMAT recomienda la potenciación con folato como una alternativa de tercera línea para trastorno depresivo mayor leve a moderado. Destaca además que en la guía Depression in adults: recognition and management del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [19] no se menciona el folato ni otros nutracéuticos como alternativas de potenciación, mencionando como posibilidades el uso de litio, antipsicóticos como quetiapina, u otros antidepresivos como la mirtazapina.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que la información entregada por este resumen cambie con futura evidencia es baja, ya que la investigación entrega una buena indicación del efecto probable.
Se requiere más evidencia para concluir respecto a los efectos en personas con déficit de folato, y también en el caso particular del metilfolato.
Identificamos al menos una revisión sistemática en curso [20] en PROSPERO y al menos cinco ensayos en curso [21],[22],[23],[24],[25] en la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud, que pudiesen entregar información relevante en el futuro.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Folato para los trastornos depresivos

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí (http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997)

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Declaración de conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

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Edici�n Julio 2022

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