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Res�menes Epistemonikos

Medwave 2017 Nov-Dic;17(9):e7113 doi: 10.5867/medwave.2017.09.7113

�Es flumazenil una alternativa para el tratamiento de la encefalopat�a hep�tica?

Is flumazenil an alternative for the treatment of hepatic encephalopathy?

Diego Reyes, Francisco Barrera

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Resumen

INTRODUCCI�N
El flumazenil es un antagonista del complejo receptor GABA/benzodiacepinas que podr�a tener un rol en el manejo de la encefalopat�a hep�tica. Sin embargo, existe controversia sobre su eficacia y seguridad.

M�TODOS
Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistem�ticas en salud, la cual es mantenida mediante b�squedas en m�ltiples fuentes de informaci�n, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metan�lisis y preparamos tablas de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES
Identificamos dos revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyen catorce estudios aleatorizados. Concluimos que el uso de flumazenil no disminuye la mortalidad en pacientes con encefalopat�a hep�tica, y no est� claro si produce alguna mejor�a cl�nica porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Problema

Dentro de las distintas complicaciones del daño hepático crónico se encuentra la encefalopatía hepática [1]. Entre los múltiples mecanismos que se plantean dentro de sus causas, se ha propuesto el rol de vías sensorioneurales que involucran a receptores GABA. Por este motivo, se ha planteado como alternativa de tratamiento el uso de flumazenil, un antagonista del complejo receptor GABA/benzodiacepina. Sin embargo, también se han descrito alteraciones gastrointestinales, cardíacas y neurológicas asociadas al uso de este fármaco, por lo que persiste la controversia sobre su real utilidad en el manejo de la encefalopatía hepática.

Metodos

Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y reanalizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, tablas de resumen de resultados con el método GRADE, y tabla de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

El uso de flumazenil no disminuye la mortalidad en pacientes con encefalopatía hepática, y no está claro si acelera la resolución de la encefalopatía, o si tiene algún beneficio clínico, porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.	Encontramos dos revisiones sistemáticas [2],[3] que incluyen 14 estudios primarios incluídos en 25 referencias [4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13], [14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24], [25],[26],[27],[28], de los cuales todos corresponden a ensayos aleatorizados.
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*	Todos los ensayos incluyeron pacientes con cirrosis hepática [4],[8],[11], [14],[17],[19],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28]. Dos ensayos incluyeron también pacientes con falla hepática aguda [8],[28]. En seis ensayos se evaluaron pacientes con encefalopatía hepática aguda [11],[17],[21],[24],[27],[28] y en dos a pacientes con encefalopatía hepática crónica [4],[22]. En el resto de los ensayos [8],[14],[19],[23],[25],[26] el tiempo de encefalopatía hepática no fue especificado. Respecto a los grados de encefalopatía hepática, cuatro ensayos incluyeron pacientes con encefalopatía hepática mínima [14],[19],[23],[25], dos con encefalopatía hepática grado I [4],[25], cuatro con grado II [4],[11],[25],[26], nueve con grado III [4],[11],[17],[22],[24],[25],[26],[27],[28] y seis con grado IV [11],[17],[21],[24],[26],[28]. Además se incluyeron pacientes con potenciales evocados alterados de tronco en un ensayo [14], potenciales evocados visuales alterados en un ensayo [19], electroencefalografía alterada en dos ensayos [8],[27], Number Connection Test alterado en dos ensayos [14],[19], Digit Symbol Substitution Test alterado en un ensayo [23] y amonemia sobre 30 umol/L en un ensayo [8].
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*	En todos los ensayos se utilizó flumazenil por vía endovenosa. En dos de los ensayos [17],[21] se utilizó en conjunto con 20 cc de solución salina, en un ensayo [24] se utilizó en conjunto con 50 cc de solución salina y en un ensayo [26] se utilizó en conjunto con 19 cc de solución salina. Respecto a las dosis, las más utilizadas fueron 1 mg por una vez en cinco ensayos [11],[17],[19],[22],[26] y 2 mg por una vez en tres ensayos [4],[21],[24]. El resto de las dosis utilizadas fueron 6,5 mg al día por tres días y 1 mg en un cuarto día completando un total de 20,5 mg en una primera parte y 1 mg en 10 minutos en una segunda parte en un ensayo [8], 1 mg/hora por cinco horas completando un total de 5 mg en un ensayo [25], 0,2 mg por una vez en un ensayo [23], 0,2 mg/kg por una vez en un ensayo [27], 0,5 mg y posteriormente 1 mg en 30 minutos en un ensayo [28] y 1 mg de carga junto con 0,5 mg cada treinta minutos hasta completar 3 mg en un ensayo [14]. La infusión endovenosa continua se utilizó en cuatro ensayos [4],[8],[25],[28]. En tres de los ensayos [4],[8],[28] se utilizaron dosis de carga endovenosa. Uno de ellos [8] usó 0,5 mg en la primera parte y 1 mg en una segunda parte de la intervención utilizada. El otro ensayo [4] utilizó tres bolos secuenciales de 0,4, 0,8 y 1 mg en un minuto, cada uno previo al uso de la infusión continua. El último de los ensayos [28], utilizó un bolo de 0,5 mg endovenoso. En el resto de los diez ensayos [11],[14],[17],[19],[21],[22],[23],[24],[26],[27] se utilizó infusión endovenosa en bolo. Todos los estudios compararon contra placebo.
Qué tipo de desenlaces midieron	Los principales desenlaces, según los agruparon las revisiones sistemáticas fueron: Resolución completa de la patología. Mejoría clínica. Mortalidad. Calidad de vida de los pacientes. Efectos adversos severos y no severos. Mejoría electroencefalográfica.

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

Cuál es la evidencia

Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos de flumazenil en la encefalopatía hepática está basada en once ensayos aleatorizados [4],[8],[11],[17],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[28] que incluyen 872 pacientes. El resto de los ensayos no reportó los desenlaces de interés, o ninguna revisión identificada logró extraer los datos de manera que pudieran ser incorporados a un metanálisis.

Nueve ensayos midieron el desenlace encefalopatía hepática [4],[8],[11],[17],[21],[24],[25],[26],[28] y once ensayos reportaron la mortalidad [4],[8],[11],[17],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[28].

El resumen de los resultados es el siguiente:

No está claro si el flumazenil acelera la resolución de la encefalopatía hepática, porque la certeza de la evidencia es muy baja.
El uso de flumazenil no disminuye la mortalidad en pacientes con encefalopatía hepática. La certeza de la evidencia es alta.

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

La evidencia presentada en este resumen se aplica a pacientes con daño hepático crónico y encefalopatía hepática en sus distintos grados. Los estudios en general reflejan el espectro de severidad de la encefalopatía hepática.
No es posible aplicar esta evidencia a pacientes con encefalopatía hepática mínima, ya que solo se especifica la inclusión de estos pacientes en dos de los ensayos revisados [23],[25].

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Se seleccionaron los desenlaces críticos para la toma de decisiones basándose en la opinión de los autores de este resumen, lo que coincide con lo analizado en las revisiones sistemáticas [2],[3] y en guías clínicas [1].
En el caso de la calidad de vida de los pacientes, el cual es considerado un desenlace relevante, no fue analizado por los estudios primarios identificados [3].

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

Se trataría de una intervención que no tiene beneficios en términos de sobrevida. La evidencia existente no permite estimar si existe o no algún beneficio clínico, por lo que no es posible realizar un adecuado balance riesgo/beneficio.

Consideraciones de recursos

Si bien flumazenil suele estar disponible para ser utilizado en pacientes con intoxicación por benzodiacepinas, se trata de un recurso relativamente costoso, en especial en comparación con otras alternativas para el manejo de la encefalopatía. Sin embargo, debido a la incertidumbre asociada a los beneficios, no es posible realizar un adecuado balance costo/beneficio.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

La mayoría de los tratantes debiera inclinarse en contra de la utilización de esta intervención, por ser una alternativa de incierto beneficio y costo relativamente alto.
El hecho de que sea una terapia rara vez utilizada en el manejo de estos pacientes, y de la existencia de otras alternativas, como lactulosa o antibióticos no absorbibles [1], probablemente refuerce esta conducta.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de este resumen coinciden con las de las revisiones sistmáticas identificadas.
Las conclusiones de este resumen coinciden parcialmente con la guía clínica de la American Association for the Study of Liver Diseases y European Association for the Study of the Liver del 2014 [1]. Si bien la guía clínica menciona que el uso de flumazenil en pacientes con encefalopatía hepática no tendría efectos en mejoría clínica ni sobrevida, plantea que podría ser utilizada en situaciones excepcionales, como evitar ventilación asistida, y para ayudar en situaciones de diagnóstico diferencial dificultoso y como una herramienta diagnóstico en casos complejos.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que las conclusiones sobre el uso de flumazenil en pacientes con encefalopatía hepática cambien con futura evidencia es alta, debido a la baja certeza de la evidencia.
Según la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud, hay al menos un estudio en curso [29], el cual podría aportar información relevante.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Flumazenil para el tratamiento de encefalopatía hepática

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí (http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997)

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Declaración de conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

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Esta obra de Medwave est� bajo una licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribuci�n y reproducci�n del art�culo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el cr�dito correspondiente al autor del art�culo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

Edici�n Julio 2022

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