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Res�menes Epistemonikos

Medwave 2016;16(Suppl5):e6607 doi: 10.5867/medwave.2016.6607

�Son beneficiosos los agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes an�micos con insuficiencia cardiaca?

Are erythropoiesis-stimulating agents beneficial for anemia in chronic heart failure patients?

Diego Araneda, Gabriel Rada

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Resumen

La anemia es com�n en la insuficiencia cardiaca, y se asocia a una mayor morbimortalidad. Sin embargo, no est� claro si corregirla con agentes estimulantes de la eritropoyesis se traduce en un beneficio cl�nico. Utilizando la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante b�squedas en 30 bases de datos, identificamos 11 revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyen 17 estudios aleatorizados. Realizamos un metan�lisis y tablas de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE. Concluimos que el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia no disminuye la mortalidad, y que no est� claro si disminuye las hospitalizaciones o si mejora la capacidad funcional porque la certeza de la evidencia es muy baja. Probablemente aumenta el riesgo de eventos tromboemb�licos totales.

Problema

La anemia es una comorbilidad común en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Múltiples mecanismos contribuyen a su desarrollo, entre los que destacan la hemodilución, la activación de citoquinas proinflamatorias, la insuficiencia renal crónica y alteraciones en la eritropoyesis. Los pacientes con anemia e insuficiencia cardiaca suelen presentar mayor tasa de hospitalización, mayor mortalidad, y peores índices funcionales. [1]

El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, como la eritropoyetina recombinante humana (EPO alfa y beta) y su análogo darbepoyetina alfa, tienen el mismo mecanismo de acción que la eritropoyetina producida endógenamente, y son considerados como primera línea en el tratamiento de anemia no ferropénica en pacientes con insuficiencia renal crónica y pacientes con cáncer. Sin embargo, el uso de estos agentes se ha asociado a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, hipertensión arterial, y una mayor mortalidad cuando existen metas elevadas de hemoglobina para el tratamiento.

Existe controversia sobre su utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia.

Métodos

Utilizamos la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante búsquedas en 30 bases de datos, para identificar revisiones sistemáticas y sus estudios primarios incluidos. Con esta información generamos un resumen estructurado, siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios, tablas de resumen de resultados con el método GRADE, y tabla de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia no disminuye la mortalidad.
No está claro si disminuye las hospitalizaciones o si mejora la capacidad funcional porque la certeza de la evidencia es muy baja.
El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia probablemente aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos totales.

Problema

La anemia es una comorbilidad común en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Múltiples mecanismos contribuyen a su desarrollo, entre los que destacan la hemodilución, la activación de citoquinas proinflamatorias, la insuficiencia renal crónica y alteraciones en la eritropoyesis. Los pacientes con anemia e insuficiencia cardiaca suelen presentar mayor tasa de hospitalización, mayor mortalidad, y peores índices funcionales. (1]

El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, como la eritropoyetina recombinante humana (EPO alfa y beta) y su análogo darbepoyetina alfa, tienen el mismo mecanismo de acción que la eritropoyetina producida endógenamente, y son considerados como primera línea en el tratamiento de anemia no ferropénica en pacientes con insuficiencia renal crónica y pacientes con cáncer. Sin embargo, el uso de estos agentes se ha asociado a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, hipertensión arterial, y una mayor mortalidad cuando existen metas elevadas de hemoglobina para el tratamiento.

Existe controversia sobre su utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia. Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Encontramos once revisiones sistemáticas [1],[2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11], que incluyen 17 estudios controlados aleatorizados, reportados en 18 referencias [12], [13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23], [24],[25],[26],[27],[28],[29]. Uno de los estudios se reporta en dos artículos [15],[16].
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios	Los estudios incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca con representación de todas las etiologías. Todos los estudios incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y anemia. De acuerdo a la capacidad funcional según NYHA, tres estudios incluyeron pacientes con capacidad funcional I [14],[26],[29] ocho estudios con capacidad funcional II [12],[14],[15],[23],[24],[26],[28],[29], todos los estudios incluyeron pacientes con capacidad funcional III, 13 estudios con capacidad funcional IV [12],[13],[14],[17], [18],[19],[20],[21],[22],[23],[27],[28],[29] y un estudio no reportó la capacidad funcional basal de los pacientes [25]. La mayoría de los estudios incluyó sólo pacientes con fracción de eyección disminuida (<40%), con la excepción de dos estudios; el primero reporto una fracción de eyección promedio de 58% [18] y el segundo no reportó esta medida [25]. Se utilizaron diferentes cortes de hemoglobina entre los estudios para definir anemia. Dos estudios utilizaron 11 g/dl como corte [20],[25], cuatro utilizaron 11,5 g/dl [21], [22],[23],[27], seis 12 g/dl [13],[14],[18],[26],[28],[29], cuatro 12,5 g/dl [12],[15],[23],[24] y un estudio utilizó hematocrito <35% como definición de anemia [17].
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios	Ocho estudios utilizaron eritropoyetina humanizada recombinante alfa o beta [13],[17],[18],[19],[20],[21], [22],[27], y nueve darbepoietin alfa [12],[14],[15],[23],[24],[25],[26],[28],[29]. La mayoría de los estudios compararon contra placebo, con la excepción de dos que compararon contra no tratamiento [13],[27]. La mayoría de los estudios utilizó fierro asociado al tratamiento, con la excepción de tres estudios que no utilizaron fierro en ningún paciente [12],[13],[25]. Un estudio consideró como meta una hemoglobina mayor a 11,5 g/dl [20], un estudio consideró una meta de 12 mg/dl [22], dos 12,5 g/dl [15],[27], cinco 13 g/dl [14],[25], [26], [28],[29], uno 14 g/dl [24], uno consideró una meta de hematocrito mayor a 45% [17], y seis estudios no reportaron una meta de tratamiento [12],[13],[18],[19], [21],[23].
Qué tipo de desenlaces midieron	Las distintas revisiones sistemáticas identificadas agruparon los desenlaces de la siguiente forma: Mortalidad por cualquier causa, hospitalización asociada a insuficiencia cardiaca, tolerancia al ejercicio, niveles de hemoglobina, calidad de vida (medida en las escalas KCCQ, MLHFQ y PGA), clasificación de NYHA, niveles de péptido natriurético tipo B (BNP), fracción de eyección de ventrículo izquierdo, efectos adversos (eventos tromboembólicos totales, infarto al miocardio, accidente vascular, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda).

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos está basada en 17 estudios aleatorizados que incluyen 4617 pacientes. Dieciséis estudios midieron el desenlace mortalidad (4587 pacientes) [12],[14],[15],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29], 14 estudios midieron el desenlace hospitalizaciones (3210 pacientes) [12],[14],[15],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[24],[26],[27],[28],[29], y 11 estudios midieron capacidad funcional (857 pacientes) [13],[14],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[29]. Los datos de los eventos tromboembólicos se reportaron de manera que no fue posible realizar un metanálisis, por lo que se utilizaron los datos presentados por una de las revisiones [4].

El resumen de los resultados es el siguiente:

El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia no disminuye la mortalidad. La certeza de la evidencia es alta.
No está claro si el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia disminuye las hospitalizaciones porque la certeza de la evidencia es muy baja.
No está claro si el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia aumenta la capacidad funcional porque la certeza de la evidencia es muy baja.
El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia probablemente aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos totales. La certeza de la evidencia es moderada.

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

Esta evidencia se aplica a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática, y con anemia, que no tengan una indicación clara de agentes estimulantes de la eritropoyesis por otro motivo.
No se aplica a pacientes que poseen como comorbilidad insuficiencia renal crónica, pues en estos, dependiendo del nivel de hemoglobina y la ausencia de ferropenia, está indicado el uso de agentes estimuladores de eritropoyetina.
La mayoría de los estudios utilizaron una meta de hemoglobina elevada, y el estudio con mayor peso sobre mortalidad utilizó como meta un valor de 13 g/dl, lo que podría repercutir en el aumento de eventos tromboembólicos totales evidenciados por este estudio [28].

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces presentados en este resumen son aquellos considerados críticos para la toma de decisiones en las principales guías clínicas y a juicio de los autores de este resumen.
No se incluyó el desenlace hipertensión arterial en la tabla de resumen, ya que este no es directamente importante para los pacientes. Sin embargo, su inclusión no hace diferencia en las conclusiones (11 pacientes mas por 1000 [5 menos a 32 más]; RR 1,20, IC 95% 0,91 a 1,59).

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis no disminuye la mortalidad, con un alto nivel de certeza. Existe incertidumbre sobre cualquier otro beneficio, y aumenta el riesgo de efectos tromboembólicos.
El balance riesgo/beneficio es probablemente desfavorable.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

La mayoría de los pacientes y clínicos debiera inclinarse en contra del uso de esta intervención en base a la evidencia existente.
Sin embargo, algunos pacientes que pongan más valor en un beneficio no probado podrían inclinarse a favor de su uso, especialmente si no existen consideraciones de recursos.

Consideraciones de recursos

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis son una intervención de un costo relativamente elevado. En escenarios en que no existan limitaciones de recursos podrían plantearse con reparos, en casos seleccionados.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Si bien las revisiones sistemáticas difieren en cuanto a sus conclusiones, y algunas incluso señalan un beneficio claro respecto a mortalidad y riesgo de hospitalización, es importante recalcar el cambio en las conclusiones dado por la incorporación del estudio RED-HF [28] en las revisiones más recientes.
Este resumen concuerda con las recomendaciones dadas por la actualización de la guía canadiense de manejo de insuficiencia cardiaca [30], la cual no recomienda el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, dado el nulo efecto sobre mortalidad y rehospitalización reportado por los dos estudios con mayor número de pacientes [14], [28].

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que la información sobre el efecto de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en la mortalidad cambie en el futuro es muy baja.
No identificamos estudios en curso para responder esta pregunta, y dado el nulo efecto en mortalidad, y el aumento del riesgo de eventos tromboembólicos reportado en RED-HF [28], es poco probable que se lleven a cabo nuevos estudios al respecto.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Agentes estimuladores de la eritropoyesis para la anemia en la insuficiencia cardiaca crónica

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más rápida.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta. El detalle de los métodos para elaborar este resumen están descritos aquí: http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997.

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Los resúmenes de evidencia siguen un riguroso proceso de revisión por pares interno.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

Licencia Creative Commons

Esta obra de Medwave est� bajo una licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribuci�n y reproducci�n del art�culo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el cr�dito correspondiente al autor del art�culo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

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