Resumen

Hipo e hipertiroidismo subclínico: definición y prevalencia

La disfunción tiroidea subclínica o disfunción tiroidea mínima es una entidad que ha sido reconocida en los últimos veinte años. Su diagnóstico se basa en la alteración de los niveles de TSH con normalidad en las concentraciones de hormonas tiroideas. Desde entonces han aparecido varias comunicaciones que relacionan estos cambios bioquímicos con problemas metabólicos, psíquicos, cardiovasculares e incremento en el riesgo de enfermedades ateroescleróticas.

El hipotiroidismo subclínico se define como la elevación de los niveles de TSH entre 4 y 20 mUI/L, en presencia de niveles de T3 y T4 normales y sintomatología mínima o ausente. Un aspecto interesante es que alrededor de 4 a 8% de estos casos cambia anualmente a hipotiroidismo definitivo. Por otra parte, el hipertiroidismo subclínico se caracteriza por niveles de TSH bajo 0,5 mUI/L y niveles normales de hormonas tiroideas plasmáticas. En estos casos la progresión hacia hipertiroidismo definitivo también ocurre anualmente en 4 a 6%.

Tradicionalmente se considera que los niveles normales de TSH están entre 0,4 y 4,2 mUI/L. Estos rangos se basan en grandes estudios epidemiológicos, según los cuales 96% de la población estaría comprendida en estos límites. Cuando el nivel de TSH desciende a 0,1 mUI/L y las hormonas tiroideas se mantienen normales, se debe considerar el diagnóstico hipertiroidismo subclínico; cuando a esto se agrega un nivel aumentado de hormonas tiroideas se cumple criterio de hipertiroidismo clínico definitivo. El hipotiroidismo subclínico se define por un aumento de la TSH en rangos de 4,2 a 20 mUI/L; cuando la T4 libre está por debajo de lo normal se diagnostica hipotiroidismo clínico. En los últimos años se ha propuesto reducir el límite normal de TSH de 4,2 a 2,5 mUI/L (1); esto ha sido muy discutido por algunos expertos ya que significaría incluir a muchas personas que quizás no tienen una alteración hormonal significativa.

Algunos estudios han intentado determinar la prevalencia del hipotiroidismo subclínico en la población general: en el estudio NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) se observó que 4,6% de la muestra (n = 17.353) tenía niveles de TSH entre 5-10 mUI/L (2), cifra que aumentó a 13,7% en aquellas personas mayores de 65 años (2); por otro lado, en el estudio Colorado, uno de los más grandes que se ha llevado a cabo (n = 25.682), se encontró hipotiroidismo subclínico en 9% de la población estudiada y en 21% de los mayores de 74 años (3).

En el Laboratorio de Endocrinología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile se midió durante tres años (1997-2000) niveles hormonales en pacientes clínicamente eutiroideos y se encontró que alrededor de 3,4% de los pacientes de la muestra tenía cifras entre 5 y 10 mUI/L de TSH y 1,6% tenía valores inferiores a 0,5 mUI/L, es decir, en rango de hipertiroidismo subclínico.

Evaluación clínica

Antes de certificar el diagnóstico de disfunción tiroidea se debe descartar la presencia de otras causas que aumenten o disminuyan los niveles de TSH. Una causa frecuente a considerar es si el paciente se está recuperando de una enfermedad intercurrente, como por ejemplo, una infección grave; en este caso la TSH tiende a subir dentro de un período de 3 a 4 semanas de haberse controlado el cuadro de base. Otra posibilidad es la interferencia de anticuerpos heterófilos a antígenos de rata en el ensayo de TSH; esto se produce por exposición a estos antígenos a lo largo de la vida. Estos anticuerpos afectan en aproximadamente 0,1 a 0,2% de los casos aumentando o bajando los valores de TSH medidos con ensayos comerciales de doble anticuerpo. Por otra parte se ha descrito niveles elevados de TSH por el uso de medicamentos como metoclopramida, domperidona, amiodarona, litio, carbamazepina y fenobarbital, que afectan la metabolización de las hormonas tiroideas y por ende alteran la respuesta de TSH. Además se ha descrito algunos casos de TSH elevada por secreción de tumores hipofisiarios. Infrecuentemente, TSH se puede elevar en casos de resistencia hormonal al receptor hipofisiario. Por último, siempre es importante descartar la mala adhesividad del paciente a la terapia con levotiroxina.

El hipotiroidismo subclínico se ha relacionado con varios efectos; entre ellos, compromiso cognitivo en adultos mayores; depresión y distimia a cualquiera edad; trastornos menstruales en mujeres en edad reproductiva; ciertos tipos de dislipidemia; alteraciones funcionales cardiovasculares y aumento de la permeabilidad capilar a las proteínas. Otras situaciones que se pueden asociar a hipotiroidismo subclínico, pero en las cuales hay menos evidencias científicas son el sobrepeso, la alopecia y la astenia. Este último síntoma se puede confundir con cuadros de índole psíquica que los pacientes describen como “falta de rapidez mental” o “falta de energía”. Hoy en día circulan muchos artículos y libros pseudocientíficos que intentan relacionar estos síntomas con hipotiroidismo; incluso algunos erróneamente promueven el uso de hormonas tiroideas como tratamiento para estas condiciones.

El funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides se puede resumir de la siguiente manera: La hipófisis controla a la glándula tiroidea a través de TSH regulando su producción hormonal; la T4 producida en la glándula se convierte en T3 por acción de una enzima, la deyodasa tipo 1 (D1). La T3 circulante proviene en 80% de la deyodación periférica y entra al citoplasma celular mediante transportadores específicos, finalmente activa receptores específicos localizados en el núcleo celular. Por otra parte hay tejidos como la placenta, hipófisis, SNC y tejido adiposo pardo donde predomina la transformación intracelular de T4 en T3, que es catalizada por la deyodasa intracelular (D2). El hipotálamo regula la función hipofisiaria mediante TRH y esta hormona a su vez es inhibida por somatostatina y dopamina. Por ello, algunos fármacos con acciones sobre estos neurotransmisores pueden llegar a causar alteraciones en los niveles de TSH.

Hipotiroidismo subclínico en cuadros psiquiátricos

Tanto el hipo como el hipertiroidismo están asociados a una serie de manifestaciones de índole neuropsiquiátrica. En el hipertiroidismo se puede presentar ansiedad, labilidad emocional, angustia, hiperactividad psicomotora, cambios de carácter, pérdida de concentración, disminución de libido, taquicardia o arritmias, crisis vasomotoras, hipomanía o manía y depresión, especialmente en el adulto mayor. En el hipotiroidismo se puede observar fatiga, letargia psicomotora, somnolencia, pérdida de memoria, disminución de la capacidad de concentración, dificultad para realizar cálculos, apatía e indiferencia, disminución de libido y apetito, intolerancia al frío, depresión e hipomanía o manía (4).

Los estudios científicos experimentales han demostrado una serie de cambios al interior del hipocampo de animales sometidos a condiciones de hipotiroidismo (5). En estudios de neurogénesis en modelos de ratas hipotiroideas y depresivas se ha descrito que a mayor comportamiento depresivo hay menor número de neuronas nuevas o “recién nacidas” en el hipocampo; en condiciones de hipotiroidismo, el número de células de la zona subgranular del giro dentado se reduce en aproximadamente 30%; la hormona tiroidea normaliza el “comportamiento depresivo” en la rata y restablece el número de células proliferativas, aumentando sus terminaciones dendríticas (6, 7).

Estos elementos han servido de apoyo para plantear que el hipotiroidismo puede generar defectos orgánicos importantes, lo que obviamente no se puede comprobar con certeza en el ser humano. Sin embargo, en 75% de los pacientes con depresión los valores de T4 y T4 libre son normales y en 25% de los casos estos valores están aumentados; por otro lado habitualmente los niveles de T3 total y libre están normales, sólo tienden a disminuir en aquellos pacientes que bajan de peso en las primeras etapas de la depresión. Los niveles de TSH tienden a disminuir, pero en general dentro de rangos normales y el alza nocturna normal de esta hormona está ausente en pacientes depresivos sin tratamiento, lo que se revierte al instaurar la terapia. Por último, en aproximadamente 25% de los pacientes con depresión la respuesta al test de TRH es subnormal (delta TSH < 2 mU/l) (8-10).

En Chile, Fardella y colaboradores estudiaron la relación entre patología psiquiátrica y anormalidades tiroideas en un trabajo prospectivo efectuado en 268 pacientes ambulatorios que consultaron por trastornos del ánimo; en ellos se midió niveles de TSH, T4, T4 libre y anticuerpos antimicrosomales (AMA). Estos investigadores encontraron 3,8% de hipotiroidismo clínico y 5,9% de hipotiroidismo subclínico. La tasa de AMA positivos (dilución mayor de 1:100) fue 10,4%. Ellos concluyeron que los trastornos de la función tiroidea son frecuentes en pacientes ambulatorios que consultan por trastornos del ánimo y/o síntomas de pánico y sugieren evaluar la función tiroidea en forma rutinaria en estos casos (11).

En otro estudio se analizó la función neuropsicológica y los síntomas de pacientes con hipotiroidismo subclínico, además de la respuesta al tratamiento con L-T4 durante un año. En este estudio se invitó a participar, por correo, a 7.954 sujetos provenientes del estudio epidemiológico Tromso (The Tromso Heart Study: Coffee consumption and serum lipid concentrations in men with hipercolesterolemia), que no conocían su status tiroideo basal, lo cual es importante para evitar sesgos. Se utilizó metodología doble ciego y se excluyó a 1.253 pacientes debido a otros problemas de salud, como cardiopatía coronaria y diabetes; otros 576 pacientes no quisieron participar, de modo que finalmente quedaron 6.125 personas, de las cuales 363 tenían hipotiroidismo subclínico definido por valores de TSH entre 3,5 y 10,0 mUI/L. Luego se realizó una serie de test psicológicos para evaluar la función cognitiva y emocional, junto con los exámenes de laboratorio correspondientes. En el puntaje cognitivo no hubo diferencia significativa entre pacientes con hipotiroidismo subclínico y controles, tanto en los que tenían niveles de TSH entre 3,5 y 10 mUI/L como en aquellos con concentraciones plasmáticas entre 10 y 20 mUI/L. Más aún, en los pacientes tratados con levotiroxina durante 12 meses no hubo diferencias significativas en los puntajes comparados con aquellos que recibieron placebo durante este lapso.

El DSM-IV clasifica a los trastornos del ánimo en los siguientes tipos: trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno bipolar, desorden ciclotímico, trastorno del ánimo debido a una condición médica y trastorno del ánimo asociado a sustancias exógenas; y en los siguientes subtipos: desorden disfórico premenstrual, depresión postparto y cicladores rápidos (4 ó más episodios depresivos y maníacos en un año). De todos éstos, los pacientes con trastornos depresivos mayores y los llamados cicladores rápidos son los que más se benefician con la administración de hormona tiroidea.

Uso de hormona tiroidea en pacientes con depresión

Según la literatura psiquiátrica, el uso de triyodotironina (T3) como terapia exclusiva en casos de depresión no tiene ningún resultado positivo. En forma asociada a antidepresivos se ha observado en algunos casos potenciación y/o reducción del período de latencia a la acción de los antidepresivos. En una serie de estudios abiertos, con relativamente pocos pacientes se ha demostrado el efecto sinérgico de adicionar T3 a antidepresivos tricíclicos. En algunos de ellos se observó una buena respuesta en el test de Hamilton. Estos resultados son cuestionables por las características metodológicas mencionadas (13). Por otra parte, en una serie de estudios pequeños publicados en la década de los 90 se describe el efecto de la levotiroxina asociada a antidepresivos de distinto tipo. Dichos estudios que también utilizan el test de Hamilton describen un promedio de 45% de mejoría con dosis variables (50-400 ug) de levotiroxina. Además se ha visto, siempre en estudios pequeños, que la L-T4 tiene un efecto leve en cuanto en mantener la eficacia de la terapia antidepresiva, lo que resulta interesante, dado que muchos pacientes con depresión tienden a presentar recidivas.

Caso clínico

Mujer de 38 años de edad, sin antecedentes mórbidos personales. Entre sus antecedentes familiares destaca una hermana en tratamiento con levotiroxina, sin diagnóstico claro. La paciente consulta por un cuadro depresivo de tres meses de evolución que se trata inicialmente con clonazepan y fluoxetina hasta que, debido a la persistencia de los síntomas, se decide hospitalizar en una clínica psiquiátrica con el diagnóstico de depresión mayor. En la anamnesis dirigida la paciente relata astenia, aumento de peso de cinco kilos en seis meses y aumento del apetito; padece constipación de larga data, pero no tiene intolerancia al frío; su ciclo menstrual se describe como 30/IV y no recibe tratamiento con anticonceptivos orales. En el examen físico destaca presión arterial de 115/65 mmHg, piel normal, tiroides aumentada difusamente de tamaño en 1,5 veces, de consistencia aumentada y reflejos osteotendíneos conservados. En los exámenes de laboratorio destaca: nivel de hormona tiroestimulante (TSH) de 8 mUI/L, nivel de tiroxina libre (T4L) de 1,2 ng/ml y anticuerpos anti-tiroperoxidasa (TPO) positivos en títulos mayores a 1000 UI/ml. Otros exámenes: colesterol total, 180 mg/dl; HDL, 45 mg/dl; LDL, 104 mg/dl; NUS, 11 mg/dl; perfil hepático normal, hemograma normal. Con el estudio descrito se establecen los diagnósticos de depresión mayor en tratamiento e hipotiroidismo subclínico primario; y se plantea la pregunta de si esta paciente requiere o no tratamiento del hipotiroidismo subclínico.

Comentario: Frente a este caso clínico sería razonable efectuar tratamiento antidepresivo durante tres meses y luego repetir los exámenes; si la TSH sigue sobre 7 a 8 mUI/L se podría plantear la necesidad de un tratamiento hormonal.

En resumen, con respecto a hipotiroidismo subclínico y alteraciones neuropsiquiátricas se puede decir que:

• El hipotiroidismo subclínico es una entidad frecuente, especialmente en el adulto mayor.
• Los estudios iniciales demostraron una asociación frecuente entre hipotiroidismo subclínico y trastornos cognitivos; pero estudios recientes sugieren que esto se puede deber a factores intercurrentes.
• El hipotiroidismo, clínico o subclínico, es frecuente en los cuadros depresivos.
• En estudios relativamente pequeños la adición de hormonas tiroideas al tratamiento con antidepresivos tricíclicos tiene resultados favorables en aproximadamente 45% de los casos.
• Se requieren estudios controlados con placebo y doble ciego para aclarar estos resultados.

Trastornos tiroideos durante la gestación y puerperio

Hay varios aspectos interesantes con respecto al hipotiroidismo en edad reproductiva. Por ejemplo, hasta hace algún tiempo se pensaba que las mujeres con anticuerpos anti-TPO positivos tenían disminución de la fertilidad; sin embargo, estudios de fertilización in vitro han demostrado que esto no es así. Lo que está bien documentado es que el hipotiroidismo gestacional aumenta el riesgo de aborto, anemia, hipertensión, desprendimiento placentario y hemorragia post-parto (14). Por otra parte, se ha observado un incremento de la pérdida de yodo urinario, especialmente en el primer y segundo trimestre de la gestación; esto aumenta la posibilidad de hipotiroxinemia, especialmente en embarazadas que tienen bajo consumo de yodo. Chile no es un país deficitario en yodo, pero en Estados Unidos y Europa se han notificado casos con déficit de yodo en pacientes sometidas por largo tiempo a dietas estrictas sin sal.

En la gestación y el puerperio se puede presentar una serie de trastornos tiroideos. Se calcula que alrededor de 2% de los embarazos cursa con hipotiroidismo subclínico y clínico (TSH mayor de 4 mUI/L); también existe la tirotoxicosis transitoria gestacional (TTG), que se puede presentar hasta en 10 a 15% de los embarazos, ocurre en la primera mitad de la gestación y se suele confundir con síntomas propios del embarazo, como náuseas y vómitos; finalmente cabe mencionar a la tiroiditis autoinmune, que se puede presentar en 2 a 5% de los casos. Los clínicos deben estar atentos especialmente a la aparición de hipotiroidismo y tiroiditis autoinmune, ya que si estos trastornos no se tratan oportunamente pueden tener consecuencias adversas sobre el desarrollo del SNC del feto. En cuanto a las consecuencias de la hipotiroxinemia durante el embarazo, Haddow y colaboradores demostraron que los hijos de mujeres hipotiroxinémicas durante el primer trimestre de la gestación tenían un coeficiente intelectual significativamente menor cuando eran examinados a los 7 y 9 años de edad (15).

Los niveles de TSH y gonadotrofina coriónica humana (hCG) en el embarazo normal varían según el período de la gestación, durante la cual se produce una imagen en espejo de la curva de descenso de TSH en el primer trimestre, por un lado, y la curva de ascenso de la hCG, por otro. Además la T4 libre puede disminuir, especialmente durante el primer trimestre, hasta llegar a niveles peligrosos para el feto.

Hipotiroidismo subclínico y riesgo cardiovascular

Se ha demostrado que en el hipotiroidismo definitivo aumenta el riesgo cardiovascular, debido a cambios en las concentraciones de lípidos y cambios en el endotelio vascular. En un subgrupo de 1.149 mujeres mayores de 65 años del estudio de Rotterdam se observó un incremento significativo del riesgo relativo de ateroesclerosis e infarto agudo de miocardio en mujeres hipotiroideas (16). Éste es uno de los principales estudios que confirma la tesis de incremento del riesgo cardiovascular en esta condición. Otra evidencia reciente es la publicación de un metaanálisis que concluye que el hipotiroidismo subclínico aumenta el riesgo cardiovascular, pero no la mortalidad por estas enfermedades (17).

Según un estudio de cohorte danés, los niveles de triglicéridos y PCR están aumentados en hombres hipotiroideos menores de 50 años (18) y el aumento de los triglicéridos se asocia a mayor riesgo cardiovascular, cuando se estratifica mediante el cálculo del colesterol HDL; además, tanto en el hipotiroidismo clínico como en el subclínico se produce un aumento de las LDL pequeñas y densas y de sus formas oxidadas. Otra consecuencia es la disfunción endotelial debida a menor producción de NO y a menor efecto vasodilatador.

Se ha demostrado, además, los siguientes efectos del hipotiroidismo en el sistema cardiovascular: aumento de la rigidez de las grandes arterias, aumento de la resistencia vascular periférica, disminución de la contractibilidad miocárdica y disfunción diastólica y sistólica en reposo y ejercicio. La administración de L-T4 revierte estas alteraciones y mejora especialmente la eficiencia del miocardio en ejercicio (19).

Relación entre enfermedades tiroideas y otras condiciones

Existe un amplio espectro de patologías que deben hacer sospechar al médico internista la presencia de hipo o hipertiroidismo. Es clásica la presentación del hipertiroidismo en casos de fibrilación auricular. La diabetes mellitus tipo 1 se asocia con mayor frecuencia a hipotiroidismo, por lo que es recomendable medir cada dos años los niveles de hormonas tiroideas en estos pacientes. En pacientes con síndrome de Down es común encontrar casos de hipotiroidismo, al igual que en el síndrome de Turner. En cuanto a fármacos, el uso de amiodarona puede llevar a disfunción tiroidea debido a las altas concentraciones de yodo que contiene el compuesto. Por último, los pacientes que han sido tratados por hipertiroidismo con yodo 131 o cirugía obviamente tienen mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo.

Resumen

• La patología tiroidea es un trastorno frecuente, especialmente en mujeres y adultos mayores.
• El diagnóstico se debe confirmar con exámenes hormonales (T3, T4 libre y TSH sensible).
• Se debe sospechar en pacientes con tiroiditis crónica, tiroidectomizados o tratados con radioyodo.
• Los pacientes con trastornos psiquiátricos, diabéticos tipo 1, portadores de genopatías (Down, Turner) o que están recibiendo fármacos con efectos tiroideos (amiodarona, litio, fenobarbital o carbamazepina) tienen mayor riesgo de disfunción clínica y subclínica.
• En la gestación y puerperio pueden aparecer alteraciones tiroideas que deben ser tratadas oportunamente para evitar sus consecuencias sobre el feto.
• El hipotiroidismo subclínico puede presentar cambios en la función cardíaca que son más evidentes durante el ejercicio.
• Es probable el hipotiroidismo subclínico se asocie a un mayor riesgo de enfermedad ateroesclerótica, pero se requieren más estudios para aclarar esta asociación.

Algoritmo de manejo del hipotiroidismo

En términos generales, ante la sospecha de hipotiroidismo o en población de riesgo se debe solicitar niveles de TSH; cuando ésta es mayor de 10 mUI/ml en general se debe iniciar tratamiento. En presencia de embarazo y concentraciones de TSH entre 4,5 y 10 mUI/L, se debe iniciar tratamiento con L-T4 y derivar al especialista; esta es una situación importante que requiere de estudio y seguimiento. Si no hay embarazo se debe repetir T4 libre y TSH a los tres meses; si se encuentran niveles sobre 10 mUI/L se inicia el tratamiento con L-T4; si los valores son normales se recomienda controlar anualmente con TSH y T4 libre. Por último, si los resultados son compatibles con hipotiroidismo subclínico se opta por un control semestral.

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