Tratamiento de la infección por VRS

En el tratamiento habitual de la infección por VRS es indispensable la oxigenoterapia en los casos en que sea necesario; en cambio, el uso de beta 2 agonistas es motivo de controversia. En el análisis de 24 publicaciones en que se evaluó el efecto de la administración de broncodilatadores como albuterol, metaproterenol e ipatropio, se encontró que en 30 a 50% de ellas hubo algún tipo de respuesta favorable y en 25% de dichas publicaciones se observó deterioro clínico; en cuatro estudios los pacientes más graves requirieron intubación y ventilación mecánica y en estos casos el tratamiento con beta 2 agonistas fue eficaz. Los broncodilatadores beta 2 agonistas tienen mejor resultado si se utilizan en los estadios tempranos de la infección, cuando la vía aérea no está obstruida por secreciones y detritus celulares. El uso de corticoides inhalados parece ser tan eficaz como la administración sistémica en pacientes hospitalizados por infecciones moderadas o graves, especialmente en los que requieren ventilación mecánica.

Nuevas terapias contra la infección por VRS

Helio-oxígeno: su empleo puede ser útil en casos de obstrucción grave de la vía aérea, como croup y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ya que la menor resistencia al flujo de este gas alivia el esfuerzo respiratorio y mejora el trabajo respiratorio y el intercambio gaseoso. La mezcla tiene un alto coeficiente de difusión, lo que favorece la eliminación de dióxido de carbono.

Óxido nítrico: su uso ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) sólo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos. Se ha observado que es más eficaz para aliviar la hipoxemia grave y refractaria, de modo que se podría utilizar en pacientes con infección por VRS con estas características.

Oxigenación por membrana extracorpórea: es una buena opción para pacientes con VRS grave que no pueden ser apoyados con ventilación mecánica.

Epinefrina racémica: se puede administrar en inyección o nebulizada. En un análisis de diez estudios se encontró que este fármaco mejora la oxigenación, la medición transcutánea de la presión de oxígeno, el puntaje de distrés respiratorio y la función pulmonar. En un estudio se observó una reducción de 50% de la necesidad de hospitalizar en los pacientes tratados, en comparación con los que recibieron sólo albuterol, pero no todos los pacientes tuvieron una respuesta favorable a la epinefrina racémica. En el estudio de Lowell y colaboradores se comunicó que 70% de los pacientes tuvo buena respuesta al tratamiento. En un metaanálisis de cinco estudios sobre el efecto de la epinefrina en bronquiolitis se encontró mejoría clínica en todos los estudios, con disminución de la frecuencia respiratoria y las sibilancias; en dos estudios hubo disminución de las hospitalizaciones y en los casos que requirieron hospitalización las altas fueron más precoces. La diferencia en la respuesta de los pacientes a epinefrina en comparación con albuterol se podría entender en términos de la patogénesis de la infección por VRS: la epinefrina con actividad alfa adrenérgica agonista es más eficaz para disminuir el edema intersticial y de mucosas y, por lo tanto, en abrir las vías aéreas, que los broncodilatadores beta 2 adrenérgicos.

DNAsa recombinante humana aerolizada: en un estudio aleatorio y controlado, en el que se evaluó el efecto de Pulmozyme en lactantes con infección por VRS, la radiografía de tórax mejoró en forma significativa después de la administración de DNAsa y empeoró en el grupo placebo. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en ambos grupos en cuanto a cambios en frecuencia respiratoria, sibilancias y retracción costal durante la hospitalización. En una comunicación de casos, se administró DNAsa a dos lactantes con atelectasia masiva unilateral y falla respiratoria inminente y a tres lactantes en ventilación mecánica; la intubación se evitó en todos los casos y se observó rápida mejoría clínica y radiológica.

Ribavirina: En la actualidad, Virazole es el único antiviral aprobado en el tratamiento de la infección por VRS. Inhibe la síntesis de las proteínas estructurales, frena la replicación viral y disminuye la respuesta IgE. En una revisión de más de cien estudios que evaluaron su eficacia, algunos señalan que la ribavirina administrada en aerosol produce una mejoría clínica más rápida en lactantes previamente sanos, en lactantes con enfermedad cardiopulmonar de base y en aquellos que requieren ventilación mecánica. En los años 80 se postuló que la máxima actividad de la droga se lograba cuando se administraba en etapas tempranas de la infección, pero en los años 90 se cuestionó su eficacia y su uso disminuyó drásticamente. Actualmente se recomienda sólo en niños con infecciones graves que requieren ventilación mecánica y en pacientes inmunocomprometidos infectados. La Academia Americana de Pediatría recomienda el uso de ribavirina según criterio médico en niños con comorbilidades: baja edad gestacional, patología cardiopulmonar, inmunodepresión o en pacientes con infección grave.

Antioxidantes o especies reactivas de oxigeno (ROS): son moléculas altamente reactiva, que participan en la regulación de las señales intracelulares y que están implicadas en el daño celular. La célula epitelial de la vía aérea infectada por VRS y las células inflamatorias generan ROS, que tendrían un importante rol en la patogénesis de diversas patologías, como enfermedad pulmonar aguda o crónica, distrés respiratorio agudo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El tratamiento antioxidante con butylated hidroxianisol (BHA) bloquea la cascada de transducción de señales inducida por VRS, regulando la expresión de quimoquinas in vitro a través de la inhibición de los factores de transcripción. Sin embargo, no se sabe si la infección por VRS induce daño pulmonar significativo mediado por estrés oxidativo y si la inhibición de las ROS podría modificar la enfermedad pulmonar producida por VRS.

En un estudio controlado, realizado en ratas, se inoculó VRS por vía nasal a un grupo de animales, al que posteriormente se administró BHA, con el objetivo de determinar si existía daño pulmonar secundario al estrés oxidativo, medido a través de MDA y 4HNE, marcadores de dicho estrés. Se encontró que en las ratas inoculadas con VRS los factores que indican peroxidación estaban aumentados, por lo que se concluyó que la infección por VRS induce estrés oxidativo pulmonar. En este estudio también se evaluó: hiperreactividad de la vía aérea, mediante la prueba de metacolina; grado de inflamación pulmonar, mediante recuento celular en lavado bronquioalveolar; gravedad de la patología pulmonar, a través de un puntaje de inflamación pulmonar en la histología; efecto del antioxidante en la replicación viral, mediante títulos virales; peroxidación lipídica en el lavado, mediante marcadores de estrés oxidativo en el pulmón, como MDA y 4HNE y 8-isoprostano; perfil de quimoquinas y citoquinas en el lavado bronquioalveolar, 12 a 72 horas después de la infección; y determinación de leucotrienos en el lavado bronquioalveolar. En los pacientes infectados por VRS el recuento de neutrófilos aumentó considerablemente, pero en los pacientes tratados el aumento fue significativamente menor; el grado de inflamación en la histología pulmonar fue mayor en los pacientes con VRS que en los pacientes tratados; y en cuanto a la intervención de los antioxidantes en la peroxidación lipídica, en el sentido de disminuir los mediadores inflamatorios, las diferencias fueron significativas en comparación con el grupo control. También se evaluó la respuesta clínica de las ratas al tratamiento antioxidante, que se administró durante tres días antes y siete días después de la infección por VRS. La pérdida de peso fue el factor que más se asoció a desarrollo de enfermedad pulmonar grave; la disminución máxima ocurrió al tercer día, coincidiendo con el peak de replicación viral del VRS, y se recuperó después en forma paulatina. Con respecto a la hiperreactividad bronquial, las ratas del grupo control tuvieron mayor reactividad frente a la inhalación con metacolina que las ratas tratadas con BHA. Finalmente, las ratas no tratadas tuvieron un peak de inducción de citoquinas más acentuado y prolongado en el tiempo.

Antileucotrienos: El estado post-infeccioso de la bronquiolitis grave por VRS se caracteriza por aumento en el riesgo de enfermedad reactiva de la vía aérea, o asma no atópica, en la cual los cisteinil-leucotrienos (CysLTs) están involucrados en la producción de obstrucción bronquial, edema de mucosa, infiltración de eosinófilos e incremento de la reactividad de la vía aérea. En un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorio y multicéntrico, se evaluó el efecto del antagonista del receptor de CysLTS; se excluyeron pacientes con historia de asma, uso de broncodilatadores, menores de 36 semanas de edad gestacional y portadores de enfermedad pulmonar crónica conocida; luego se administró 5 mg de Montelukast durante 28 días y se evaluó a los pacientes al tercer mes de reclutamiento. La evaluación clínica incluyó cinco puntos: tos nocturna, diurna, sibilancias, disnea y limitación de la actividad; además se registró el uso de beta 2 agonistas de rescate y el número de consultas en el servicio de urgencia por exacerbaciones. Al término del tratamiento se realizó lavado nasal para medición de interferón gamma, interleuquinas y leucotrienos. Los síntomas cedieron al segundo día en el grupo tratado, mientras que en el grupo sin tratamiento los síntomas cedieron alrededor de los 18 días. Al tercer mes se evaluó el nivel de leucotrienos en secreción nasal, así como el nivel de interferón gamma e interleuquina 13 y no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Sí hubo diferencias significativas en la cantidad de días libres de tos.

Profilaxis

Sobre la profilaxis de la infección por VRS, se debe considerar que en la mayoría de los recién nacidos el componente celular del sistema inmune es fundamental para finalizar la infección por VRS, y que este componente del sistema inmune madura alrededor de los seis meses de vida; por lo tanto, la respuesta inmune probablemente se limite a la vía aérea alta y es menos probable que dicha respuesta resulte en sibilancias prolongadas y posible asma.

Las dos medidas más eficaces para prevenir la infección por VRS son el lavado de manos y limitar el contacto entre recién nacidos y otros enfermos. Además existe:

• La inmunoglobulina endovenosa para el VRS, cuya sigla en inglés es RSV-IgIV, una globulina hiperinmune policlonal preparada a partir de donantes con altos títulos de anticuerpos neutralizantes contra VRS.
• Palivizumab, un anticuerpo IgG monoclonal murino humanizado anti glucoproteína-F, con actividad neutralizante e inhibitoria contra VRS que ataca el epítope conservado en el sitio antigénico-A de la proteína F.

Tanto palivizumab como IgIV para VRS tienen licencia aprobada por la FDA para su uso en la prevención de la infección grave por VRS en niños de alto riesgo, en menores de 24 meses con EPC y en lactantes de pretérmino menores de 35 semanas de gestación. En el caso de lactantes y niños pequeños con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa, sólo se aprueba el uso de palivizumab. Por el alto número de niños nacidos con 32 a 35 semanas de gestación y el alto costo de la inmunoprofilaxis, ésta se podría considerar en los niños de pretérmino sólo si se presentan dos o más factores de riesgo.

Existen dos estudios controlados, aleatorios, en los que se demostró que la administración mensual de IgIV para VRS en lactantes de riesgo disminuye entre 41% y 63% las hospitalizaciones atribuibles a infección respiratoria por VRS, pero su uso está contraindicado en niños con enfermedad cardíaca hemodinámicamente significativa, particularmente cardiopatías cianóticas; además requiere acceso endovenoso con cuatro horas de infusión, interfiere con la respuesta inmune de algunas vacunas a virus vivo y se debe considerar la escasez de IgIV para VRS que ocurre en la estación de VRS.

El uso de palivizumab se aprobó con base en los resultados del estudio controlado y aleatorio IMPACT-RSV, en el cual se encontró que el fármaco disminuía las hospitalizaciones, en niños con historia de pretérmino y/o EPC, en 55%. Un segundo estudio, realizado en lactantes y niños con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa, demostró 45% de disminución en las hospitalizaciones atribuidas a VRS, en comparación con placebo. Como palivizumab no es un derivado de inmunoglobulina humana, está libre de contaminación con agentes infectantes; por otra parte, se puede producir y por lo tanto, se puede anticipar su escasez; y no interfiere con la respuesta inmune de otras vacunas, por lo que se ha convertido en la profilaxis de elección. Dos estudios controlados, doble ciego y aleatorios han demostrado su seguridad y eficacia en niños de alto riesgo.

Los resultados del estudio IMPACT demuestran que el uso de palivizumab reduce las hospitalizaciones en 55%: (10,6% en el grupo placebo versus 4,8% en el grupo con palivizumab). En este estudio se evaluaron los lactantes menores de 24 meses con EPC, los nacidos de 35 semanas de gestación o menos y los menores de seis meses al inicio de la estación de VRS. Se les administró 15 mg/kg de palivizumab. No se observaron diferencias significativas con el grupo placebo en cuanto a efectos adversos como eritema, dolor e induración en el sitio de inyección intramuscular.

En cuanto al uso de palivizumab en pacientes con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, en un estudio aleatorio, doble ciego y controlado que se realizó entre 1998 y 2002, en el que se incluyó a 1.287 lactantes y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, cianótica o no cianótica, se encontró que: ninguna muerte fue atribuible a la droga en estudio; después de la cirugía cardíaca, el nivel plasmático de palivizumab bajó a 58%; la inmunoprofilaxis mensual en lactantes y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa fue segura y eficaz; las reacciones de hipersensibilidad graves fueron poco frecuentes (menos de una en 100.000 receptores), tanto en la dosis inicial como en las dosis posteriores de palivizumab; finalmente, los días de hospitalización se redujeron en 56% y los días de oxígeno, suplementario en 73%.

Vacunas contra el VRS

La principal limitación para el desarrollo de vacunas contra VRS en seres humanos es la escasa inmunogenicidad del virus, dada en parte por la inmunidad adaptativa específica contra VRS a corto plazo. Las proteínas G y F son las responsables del acceso y fusión de las membranas, por lo que serían el blanco principal de la respuesta inmune posterior a la infección y constituyen el antígeno más promisorio para el desarrollo de una vacuna. En humanos, la infección primaria induce una respuesta inmune de corta duración y la infección inicial no protege contra infecciones posteriores. Se ha demostrado que algunos candidatos para desarrollar una vacuna son altamente inmunogénicos, como ratones, ratas y en menor cuantía los primates no humanos, lo que indicaría que el VRS induce una respuesta inmune especie-específica y los modelos animales no reflejarían la respuesta de los humanos frente a la infección por VRS. Por lo tanto, una vacuna deseable debería inducir respuestas T helper 1 (Th1) y una inmunidad fuerte en la mucosa para proporcionar la protección completa contra la infección por VRS.

Entre los problemas para el desarrollo de una vacuna, el primero es que la infección por VRS se produce en forma temprana, en un momento de inmadurez inmunológica que se caracteriza por desbalance en la respuesta Th1/Th2, predominando la respuesta Th2, por lo tanto la vacuna debiera inducir un buen nivel de anticuerpos neutralizantes e inmunidad celular Th1 y citotóxica, para emular la respuesta que se obtiene en forma natural, posiblemente después de varios contactos con el virus. Segundo, la presencia de anticuerpos maternos en los niños más pequeños interfiere con el desarrollo de una respuesta inmune adecuada. Tercero, la patogenia no está totalmente aclarada, pero se sabe que existe variabilidad antigénica dada por las proteínas F y G, por lo que una vacuna debiera inducir anticuerpos neutralizantes contra F y una respuesta Th1, tal vez dependiente de la variabilidad antigénica de la proteína G. Por ello, las estrategias en el desarrollo de una vacuna se orienta a obtener vacunas no infectivas.

Motavizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado, derivado del palivizumab, que se dirige a un epítope en el sitio antigénico A en la proteína F. Motavizumab se produce a partir de un banco celular maestro de la línea celular del mieloma de ratón, a la cual se han transfectado los genes de motavizumab; éste se une a la proteína F 70 veces mejor que palivizumab y mejora 20 veces la neutralización del VRS in vitro. En ratas de algodón, en concentraciones equivalentes, redujo títulos pulmonares de VRS hasta niveles 100 veces inferiores a los obtenidos con palivizumab y, a diferencia de éste, inhibió la réplica viral en las vías respiratorias superiores. El motavizumab tiene una potencia similar contra ambos tipos de VRS.

Actualmente se está llevando a cabo un protocolo diseñado para evaluar la eficacia de motavizumab; a marzo de 2007 se habían completado cuatro estudios pediátricos. Han recibido motavizumab niños de alto riesgo no infectados, entre 1 y 5 dosis, por vía IM, de 3 ó 15 mg/kg. En niños menores de 12 meses hospitalizados por infecciones por VRS que recibieron una dosis intravenosa única de 30 mg/kg (tratamiento precoz), se observó disminución de las sibilancias a los 12 meses de seguimiento. Los datos de seguridad de los estudios de fase 1 y 2 indican que motavizumab es bien tolerado. La disminución en la incidencia de hospitalización es significativa comparada con palivizumab, pero sólo en menores de 32 semanas. Estudios de fase 3 indican que motavizumab reduce la incidencia de infección respiratoria baja en pacientes ambulatorios.

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