Epidemiología del virus respiratorio sincicial

El virus respiratorio sincicial (VRS) es la principal causa de infección del tracto respiratorio en niños y un importante problema de salud pública a nivel mundial; este virus puede ser devastador en recién nacidos prematuros y en niños portadores de enfermedad pulmonar crónica; la evidencia sugiere que la infección por VRS en la infancia predispone al desarrollo de hiperreactividad de las vías aéreas y asma en la vida posterior; además, el virus produce alta morbimortalidad en ancianos y en pacientes inmunocomprometidos (1).

La fisiopatología y epidemiología del VRS son bien conocidas, pero aún no se ha logrado desarrollar tratamientos y vacunas eficaces; existe una amplia variedad de tratamientos paliativos para los pacientes infectados con este virus, pero la mayoría de ellos tiene baja efectividad. Por el carácter altamente contagioso del VRS se podría prevenir las epidemias mediante una vacunación eficaz, pero esta posibilidad aún es lejana. Durante los años 90 se desarrollaron y probaron dos inmunoglobulinas: RSV-IgIV (RespiGam) y Palivizumab (Synagis) y se demostró que disminuyen en forma significativa los niveles de infección, pero actualmente se administran sólo a niños considerados de alto riesgo (1).

El VRS es un patógeno ubicuo en toda la población humana, por lo tanto las epidemias ocurren en todas las áreas, asociadas a cambios estacionales: los picos ocurren a fines de otoño, invierno y principios de primavera y duran aproximadamente 22 semanas. Durante la estación de VRS éste suele ser el virus respiratorio predominante en la comunidad pediátrica, pero en algunas ocasiones existe traslape con el virus influenza. Al menos 50% de los niños se infecta durante la primera estación de VRS de sus vidas y todos ellos han sido infectados por VRS en el segundo año de vida; pocos se infectan antes del segundo mes, pero la infección se incrementa rápidamente durante el tercer y cuarto mes.

La infección por VRS no produce una inmunidad importante, de modo que las reinfecciones son muy comunes, aunque la gravedad de los cuadros subsiguientes suele ser menor. Un estudio realizado en Texas demostró que 33% de las infecciones del tracto respiratorio inferior en el primer año de vida estaban asociadas a VRS, lo que disminuyó a 13% en el segundo año, 10,8% en el tercero y 7,7% en el cuarto año de vida (2).

Características virológicas del VRS

El VRS pertenece al género Pneumovirus, de la subfamilia Paramixiviridae; posee un manto conformado por una bicapa lipídica en la que se insertan proteínas que sobresalen de este manto, de las cuales las más importantes son las proteínas G y F. El genoma viral está constituido por una hebra de ARN lineal que codifica para 10 proteínas:

• Las glicoproteinas F y G.
• Las proteínas no glicosiladas M, M2-1 y M2-2, que constituyen la capa proteica entre la cápsula y el manto, denominada matriz viral.
• La nucleoproteína N, la fosfoproteína P y polimerasa L, que conforman la cápsula del virus y se asocian al ARN genómico.
• Dos proteínas no estructurales capaces de inhibir la acción del interferón y que se encuentran en muy pequeña cantidad en los viriones, pero se acumulan en las células infectadas (3) (Fig. 1).

Figura 1. Esquema del virus respiratorio sincicial

La proteína F, o proteína de fusión, que se encuentra inserta en el manto lipídico, está muy conservada en las distintas cepas de VRS; tiene un rol fundamental en el ingreso y diseminación del virus a la célula y permite que el agente pase de célula en célula causando la fusión de las membranas y la formación de los típicos sincicios de células multinucleadas que caracterizan a esta infección. La proteína G, que participa en la unión al receptor celular, es una proteína variable, a diferencia de la proteína F.

Existe un solo tipo de VRS, pero se describen dos grupos según su composición antigénica: A y B. Además se ha definido 8 genotipos para VRS A y para VRS B, que son variantes virales identificadas a partir de las secuencias nucleotídicas del gen de la glucoproteína G; es decir, estas variantes determinan distintos genotipos. Estos genotipos están diseminados en todo el mundo y en cada epidemia se detecta la presencia simultánea de varios de ellos, tanto del grupo A como del B, en proporciones que varían según año, estación y área geográfica. Se ha descrito una asociación entre ciertos genotipos virales y cuadros más graves (3).

El diagnóstico de laboratorio se puede realizar mediante diversos procedimientos. Entre las técnicas rápidas están la detección de antígenos virales por inmunofluorescencia (IF), el ensayo inmunoenzimático (ELISA) y la inmunocromatografía, que son fáciles de utilizar y están ampliamente disponibles a bajo costo, pero tienen menor sensibilidad que el aislamiento viral, que sigue siendo el método de referencia, aunque tiene problemas de requerimientos técnicos, rendimiento y demora en los resultados, por lo que está siendo reemplazado por la amplificación del genoma viral, técnica que utiliza transcripción reversa y reacción en cadena de polimerasa, también denominada PCR en tiempo real. Esta técnica tiene mayor sensibilidad, especificidad y rapidez y es el método de elección en adultos, pero su utilización está restringida por su costo y la necesidad de infraestructura adecuada y personal especializado (3).

La primoinfección por VRS se manifiesta generalmente como bronquiolitis o neumonía, a tal punto que el VRS causa 80% de las bronquiolitis y 50% de las neumonías en la infancia. En los Estados Unidos 0,1 a 2% de los niños a los que se diagnostica una infección por VRS en la atención primaria requiere hospitalización; en Chile, la cifra es alrededor de 2%. Entre 4% y 15% de los niños que se hospitalizan y que no tienen factores de riesgo para enfermedad grave por VRS ingresan a unidad de cuidados intensivos (UCI), entre 1% y 5% requiere asistencia ventilatoria y menos de 1% fallece; en cambio, los niños que se hospitalizan por infección por VRS y que tienen enfermedad cardíaca congénita o enfermedad pulmonar crónica, o que son prematuros de menos de 36 semanas de gestación o tienen menos de 6 semanas de vida, 10% a 40% ingresa a UCI, 8% a 27% requiere ventilación y 10% fallece.

La proteína F, o proteína de fusión, que se encuentra inserta en el manto lipídico, está muy conservada en las distintas cepas de VRS; tiene un rol fundamental en el ingreso y diseminación del virus a la célula y permite que el agente pase de célula en célula causando la fusión de las membranas y la formación de los típicos sincicios de células multinucleadas que caracterizan a esta infección. La proteína G, que participa en la unión al receptor celular, es una proteína variable, a diferencia de la proteína F.

Existe un solo tipo de VRS, pero se describen dos grupos según su composición antigénica: A y B. Además se ha definido 8 genotipos para VRS A y para VRS B, que son variantes virales identificadas a partir de las secuencias nucleotídicas del gen de la glucoproteína G; es decir, estas variantes determinan distintos genotipos. Estos genotipos están diseminados en todo el mundo y en cada epidemia se detecta la presencia simultánea de varios de ellos, tanto del grupo A como del B, en proporciones que varían según año, estación y área geográfica. Se ha descrito una asociación entre ciertos genotipos virales y cuadros más graves (3).

El diagnóstico de laboratorio se puede realizar mediante diversos procedimientos. Entre las técnicas rápidas están la detección de antígenos virales por inmunofluorescencia (IF), el ensayo inmunoenzimático (ELISA) y la inmunocromatografía, que son fáciles de utilizar y están ampliamente disponibles a bajo costo, pero tienen menor sensibilidad que el aislamiento viral, que sigue siendo el método de referencia, aunque tiene problemas de requerimientos técnicos, rendimiento y demora en los resultados, por lo que está siendo reemplazado por la amplificación del genoma viral, técnica que utiliza transcripción reversa y reacción en cadena de polimerasa, también denominada PCR en tiempo real. Esta técnica tiene mayor sensibilidad, especificidad y rapidez y es el método de elección en adultos, pero su utilización está restringida por su costo y la necesidad de infraestructura adecuada y personal especializado (3).

La primoinfección por VRS se manifiesta generalmente como bronquiolitis o neumonía, a tal punto que el VRS causa 80% de las bronquiolitis y 50% de las neumonías en la infancia. En los Estados Unidos 0,1 a 2% de los niños a los que se diagnostica una infección por VRS en la atención primaria requiere hospitalización; en Chile, la cifra es alrededor de 2%. Entre 4% y 15% de los niños que se hospitalizan y que no tienen factores de riesgo para enfermedad grave por VRS ingresan a unidad de cuidados intensivos (UCI), entre 1% y 5% requiere asistencia ventilatoria y menos de 1% fallece; en cambio, los niños que se hospitalizan por infección por VRS y que tienen enfermedad cardíaca congénita o enfermedad pulmonar crónica, o que son prematuros de menos de 36 semanas de gestación o tienen menos de 6 semanas de vida, 10% a 40% ingresa a UCI, 8% a 27% requiere ventilación y 10% fallece.

Factores de riesgo para la infección por VRS

Se describen como factores de riesgo para adquirir la infección por VRS: nacer en época invernal, asistir a sala cuna, condiciones de hacinamiento, presencia de hermanos que asisten al colegio, prematurez, exposición pasiva a humo de tabaco en el hogar y falta de educación del cuidador (2). Los factores de riesgo que se asocian a desarrollo de infección grave por VRS son: prematurez menor de 36 semanas de gestación y presencia de enfermedad pulmonar crónica.

En una revisión de Medline en la que se analizó un total de 228 estudios realizados en niños nacidos en Europa y Norteamérica, se seleccionaron 76 publicaciones en que evaluaron los siguientes factores de riesgo para infección por VRS: sexo, edad de adquisición de la infección, nacer en temporada de VRS, tener hermanos, hacinamiento, asistencia a guardería infantil, lactancia materna, exposición a tabaco, raza, educación materna, nivel socioeconómico y malnutrición. En esta revisión se encontró que la infección es más frecuente en niños que en niñas, lo que se atribuyó a que la vía área de éstos es más corta y más angosta. Por otra parte, 10 a 28% de los pacientes eran menores de seis semanas en el momento de adquirir la infección, lo que se podría deber a la ausencia de anticuerpos maternos, la constitución de la vía aérea, la inmadurez del sistema inmune y, quizás, la tendencia hacia una respuesta T helper 2 para la infección por VRS, a esa edad. De los niños hospitalizados, 49 a 70% eran lactantes menores de seis meses y entre 66% y 100% tenían menos de un año. Además se concluyó que nacer durante la primera mitad de la estación de VRS es un factor de riesgo, tanto para enfermarse como para hospitalizarse por VRS. Otro estudio demostró que el riesgo de hospitalización aumenta 2,7 veces en los niños que nacen durante la primera mitad de la temporada de VRS y dos estudios concluyeron que ser menor de tres meses antes de iniciar la estación de VRS es un factor de riesgo (4).

En países industrializados, se ha observado que la lactancia materna reduce la gravedad de la infección respiratoria baja en los primeros seis meses de vida y que existe una relación inversa entre la duración de los síntomas y la prolongación de la lactancia materna. En un estudio en que se realizó un análisis univariado, se encontró que la lactancia materna era protectora contra la infección por VRS (riesgo relativo (RR): 2,5). En menores de tres meses, la ausencia de lactancia materna, asociada a otros factores como hacinamiento, hermanos y asistencia a guardería, aumenta el riesgo hasta ocho veces. Otros hallazgos: los niños hispanos presentaban más infecciones respiratorias bajas (IRB) por VRS y la lactancia materna exclusiva los protege más que a los de raza negra (4).

Con respecto al hacinamiento y la presencia de más de dos niños compartiendo la misma habitación, el análisis multivariado mostró un aumento significativo del número de infecciones respiratorias agudas (IRA) bajas (RR: 4,0), efecto que se incrementó en familias con baja educación materna (RR: 5,6). Otro análisis multivariado indicó que vivir con hermanos que asisten al colegio es factor de riesgo para hospitalización por VRS (RR: 1,6). Asimismo, se observó que la presencia de cuatro ó más niños menores de 12 años de edad dentro del hogar constituye un factor de riesgo independiente para hospitalización por VRS. Las infecciones más graves parecen estar relacionadas con la asistencia diurna a guarderías, siempre que a la guardería asistan más de seis niños. En el estudio de Tucson, las infecciones respiratorias bajas aumentaron significativamente cuando había tres ó más niños, aumento que fue significativo desde los cuatro meses de vida, resultados similares a los encontrados en otros dos estudios (4).

No sólo existen factores de riesgo para infección por VRS, sino también factores de riesgo para infección grave: 18,4% los niños portadores de EPC y menores de 2 años de edad que sufren infección por VRS requieren hospitalización y la mortalidad alcanza a 2,5 - 3,5% en este grupo. En prematuros sin EPC la frecuencia de hospitalización es un poco menor: 10,3% entre las 29 y 32 semanas de gestación y 9,8% entre las 32 y 35 semanas de gestación. Otras enfermedades asociadas a mayor riesgo son: fibrosis quística, neumonitis aspirativas recurrentes, fístulas traqueoesofágicas y trastornos neurológicos que impiden el adecuado aclaramiento de las secreciones. También existe mayor riesgo en los pacientes inmunocomprometidos debido a que reciben quimioterapia por leucemia, son trasplantados o portadores de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o padecen síndrome de inmunodeficiencia común (4).

Los lactantes provenientes de familias de bajo nivel socioeconómico tienen mayor frecuencia de infecciones graves, lo que se podría deber a que asisten más a salas cuna y tienen mayor tendencia a adquirir la infección en forma más temprana, en comparación con los niños de mejor nivel socioeconómico. Los lactantes expuestos a altos niveles de contaminación ambiental y los niños expuestos en forma crónica a humo de tabaco tienen mayor predisposición a infecciones graves por VRS (4).

Uno de los principales factores de riesgo para contraer el VRS es la hospitalización, debido a la alta contagiosidad de este agente, que es la causa más común de infección nosocomial en las salas de pediatría con pacientes hospitalizados por otra causa. Entre los factores asociados a alto riesgo de infección nosocomial están: ser lactante menor de seis semanas, presencia de enfermedad crónica, hospitalizaciones prolongadas y el hacinamiento hospitalario que ocurre en la época invernal. En algunos trabajos se encontró que 21% de los lactantes con cardiopatía congénita e infectados por VRS había adquirido la infección a nivel nosocomial. Los trabajadores del hospital son la principal fuente de infección (hasta en 50% de los casos); en 15 a 20% de ellos la infección se manifiesta como una virosis respiratoria alta y muchas veces son asintomáticos, pero eliminan virus en forma significativa durante 3 a 7 días. Los estudiantes y el personal de salud nuevo representan el grupo con mayor riesgo de infección (2).

Respuesta inmune a la infección por VRS

El organismo responde a la infección por el VRS generando una respuesta inmune que se caracteriza por la producción de anticuerpos específicos IgG, IgM e IgA, los cuales se han encontrado en el plasma y las secreciones de la vía aérea. Esta respuesta inmune no necesariamente protege contra infecciones posteriores, aunque su presencia en el plasma probablemente disminuya la frecuencia de reinfecciones y la gravedad de éstas. Los niños nacidos cercanos al término tienen anticuerpos maternos que parecen disminuir en forma significativa la probabilidad de infección durante el primer mes de vida. La administración de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) contra VRS es eficaz para reducir la incidencia y gravedad de la infección en lactantes de alto riesgo (2).

Existe evidencia de que se genera una respuesta inmune celular, mediada por células T, con secreción de productos con actividad antiviral, entre ellos interferón gamma e interleukinas 4 y 5 producidas por las células CD4 y T helper. Se ha demostrado la presencia de T helper en el lavado bronquioalveolar posterior a la infección por VRS. En otros estudios se ha demostrado movimiento de células T hacia el interior del pulmón de murinos infectados. Los pacientes con defectos del sistema inmune, sin respuesta celular pero que mantienen la respuesta humoral, presentan morbilidad grave y eliminación prolongada del VRS, lo que sugiere que la inmunidad celular tiene un rol importante en el término de la infección (2).

Sobre la transmisión, se sabe que el VRS se transmite a través de gotas grandes que se generan en estornudos a distancias cortas, mano-ojos, mano-nariz, mano-mano; o a través de contacto cercano con personas infectadas o con secreciones; las secreciones nasales en la ropa son infectantes por 30 minutos; en superficies como estetoscopios, vajilla, cunas, se mantiene 6 a 12 horas; el período de incubación es de 2 a 8 (4 a 6)días, desde el contacto; el contagio se mantiene mientras se mantenga la eliminación del virus, la que a menudo comienza antes de los síntomas mayores; su probabilidad es altamente variable y parece depender de la edad, gravedad e inmunocompetencia del huésped. Los adultos lo eliminan durante los 3 a 7 días que siguen a la infección y los niños durante 14 días en infecciones altas, pero en los lactantes menores de 6 meses con infecciones graves puede persistir por 3 semanas y en los inmunocomprometidos, algunos meses.

Efectos relacionados con la infección por VRS

Un tercio de los niños desarrolla otitis media aguda y en 1,8% de los pacientes hospitalizados se produce encefalopatía. En un estudio realizado en 32 niños con síndrome nefrótico, con seguimiento de cuatro años, se observó que la exacerbación de la enfermedad aumentó a más del doble en pacientes con infección respiratoria y que el VRS era el agente más frecuente. Por otra parte, el VRS es el agente causal de 50% de las neumonías en lactantes y entre 10 a 30% de las bronquitis en pediatría. Esta infección puede desencadenar el síndrome de distrés respiratorio, cuadro que se asocia a alta morbimortalidad.

La secuela más frecuente en los pacientes infectados por VRS es la presencia de sibilancias asociadas a aumento de la hiperreactividad bronquial y asma, aunque esto último aún es motivo de controversia. Hay acuerdo en que las sibilancias persisten más allá del período agudo de la infección por VRS en pacientes con infección respiratoria baja grave y la mayoría de los estudios muestra que las sibilancias y el descenso en el peak de flujo espiratorio persiste al menos hasta los 5 a 8 años de edad, como lo demuestra un estudio de seguimiento de 11 años. La relación entre la infección por VRS y el desarrollo de asma y atopia no está del todo establecida, pero existen algunos estudios que tratan de evaluar esta relación. Se ha establecido una asociación entre infección respiratoria baja de etiología viral durante los dos primeros años de vida y la aparición de episodios de sibilancias recurrentes, hiperreactividad de la vía aérea y anormalidades en la función pulmonar en la infancia posterior a la infección (5).

El VRS aparece fuertemente relacionado con sibilancias recurrentes y se han planteado tres hipótesis para explicar esta asociación. La primera propone una relación causal: el cambio inducido por la replicación viral en la vida temprana alteraría el patrón normal del desarrollo pulmonar, de tal modo que el lactante quedaría predispuesto a presentar episodios de sibilancias. La segunda plantea una relación de provocación: ciertos lactantes tendrían una alteración preexistente de la función de la vía aérea o de la respuesta inmune y las infecciones virales tempranas generarían una obstrucción aguda de la vía aérea. La tercera hipótesis plantea que la respuesta a la infección viral depende de factores tales como la constitución genética, la exposición concomitante a otros antígenos ambientales, el grado de maduración del sistema inmune y la vía aérea del niño afectado.

En un estudio publicado en 2002 se señala otra teoría para explicar la hiperreactividad bronquial asociada a VRS: el factor de crecimiento neural, a través de sus receptores en el tejido pulmonar, controlaría el desarrollo sensoneuronal y modularía la respuesta inflamatoria; el VRS potenciaría los efectos proinflamatorios de los nervios sensorios en la vía aérea de las ratas por up-regulation del receptor P, que es el receptor del factor de crecimiento neural y de las neurokinas 1 (NK1). La expresión del factor de crecimiento neural y de los receptores P en el pulmón disminuye con la edad, de modo que, si existe up-regulation durante la infección por VRS, ésta afectaría a la inflamación neurogénica de origen no colinérgica y no adrenérgica. El VRS duplica la expresión del factor de crecimiento neuronal, de los receptores P y de la citoquina NK1 en ratas, lo que generaría un control neural anormal, con desarrollo de hiperreactividad e inflamación, posterior a la infección temprana por VRS (6).

Otro aspecto que podría explicar esta relación es la respuesta que se observa sobre las sibilancias recurrentes post infección por VRS, luego de realizar profilaxis con palivizumab. En un estudio en que se siguió a un grupo de prematuros durante dos años, se evaluó la aparición de sibilancias en pacientes que recibieron profilaxis con palivizumab en el período de VRS; la edad gestacional de estos prematuros varió entre 24 y 35 semanas en el grupo control y entre 25 y 35 semanas en el grupo tratado. Se observó que los niños tratados presentaron significativamente menos días con sibilancias que los niños del grupo control. Por lo tanto, en este grupo de prematuros, una baja incidencia de infecciones por VRS se correlacionaría con una baja incidencia de sibilancias recurrentes. Si esto fuese reproducible, estos resultados avalarían la teoría de que la reducción de la infección temprana por VRS reduce el riesgo de complicaciones pulmonares a largo plazo (7).

Figura 1. Esquema del virus respiratorio sincicial

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