Resumen

Es obvio que la otitis media es una enfermedad muy común. Si le preguntan a cualquier otorrinolaringólogo, todos al parecer saben todo lo que hay que saber sobre la otitis media. La verdad es que sabemos muy poco sobre esta enfermedad, con respecto a muchos detalles. Yo soy de origen coreano y en Corea, antiguamente, cuando un niño nacía, no se le daba un nombre hasta que tuviera un año de edad, porque muchos niños morían a causa de infecciones, y estoy seguro de que la otitis media era una de ellas.

La otitis media es una enfermedad muy común, en los Estados Unidos se producen 24,5 millones de consultas al año por otitis media y esto ha permanecido igual durante muchos años. La otitis media cuesta 5 mil millones de dólares al año.

Otitis media y resistencia antibiótica

El mayor reto que enfrentamos hoy es la resistencia antibiótica. Entre los años 1979 y 1987, sólo 5% de Streptococcus pneumoniae eran resistentes a la penicilina. En el año 2000, esta cifra aumentó a un promedio de 27%; en Haemophilus influenzae, 36% y en Moraxella catahrralis, 96% son resistentes a la penicilina. Si observamos cifras estadounidenses, hay índices de resistencia hasta de 50% y otras de 15% a 22%. Esto significa que, en los Estados Unidos, la resistencia antibiótica depende de cómo los pediatras recetan los antibióticos y está determinada por este hecho.

La gran interrogante es si, por ejemplo, una bacteria resistente que existe en España se puede propagar por todo el mundo, lo que sería muy posible, porque hoy en día mucha gente viaja. Chile es uno de los países que ha comunicado mayor resistencia antibiótica, junto con el Brasil, casi igual que los Estados Unidos y el resto del mundo. Es un problema serio.

Factores de riesgo

Debido a la gran resistencia antibiótica, debemos encontrar una nueva forma de tratar la enfermedad, por lo que debemos conocer la causa de la otitis media. Sabemos que hay factores de riesgo como la temprana edad, los meses de invierno, las infecciones respiratorias altas y que un niño asista o no a un jardín infantil o sala cuna hace una gran diferencia. De hecho, en Finlandia se aprobó una ley que disponía que los niños de cierta edad deben obligatoriamente asistir a estos establecimientos, con lo cual la incidencia de la otitis media se elevó mucho. Otros factores de riesgo de otitis media son la disfunción tubaria, paladar hendido, síndrome del ciclo inmóvil, antecedentes familiares, factores genéticos, alimentación con mamadera y tabaquismo dentro de la casa.

Acerca del gen de la otitis media, sólo mencionaré que los europeos y estadounidenses iniciaron el proyecto Mouse Mutagenesis, en que mutan cromosomas, sistemáticamente, en cierta localización de los genes, y observan lo que pasa. Con esta técnica, hasta ahora, han encontrado dos líneas de ratones que son 100% susceptibles a la otitis media. Uno de dichos tipos es el ratón Jeff y se encuentra en el cromosoma 17, y ahora estamos procurando averiguar por qué estos ratones son susceptibles a la enfermedad.

Fisiopatología

Para tener otitis media, se deben reunir tres condiciones. La primera es que se debe tener una bacteria adherida a la cavidad orofaríngea; las que no se adhieren no causan otitis media. Segundo, incluso las que se adhieren a la nasofaringe necesitan entrar a la cavidad timpánica por la trompa de Eustaquio y luego las bacterias que logran entrar a la cavidad timpánica deben ser capaces de sobrevivir en ese ambiente, y superar el sistema inmune. Debemos conocer la biología normal del tímpano, los mecanismos moleculares de la interacción entre bacteria y huésped, y, por último, conocer también el sistema inmune, específicamente la inmunidad innata, junto con terapias innovadoras y el gen susceptible.

En cuanto a la portación de bacterias, hasta 60% de los preescolares portan patógenos en la boca. Tener un niño cuesta mucho dinero a los padres, pero además es muy peligroso, lo que se demuestra con los datos siguientes: en la educación básica, hay 35% de portadores, en la educación media, esta cifra es de 25%. Los adultos, con niños en la casa, son portadores en un 20% a 30%, aproximadamente, en tanto que los adultos sin niños sólo en un 6% portan bacterias en la orofaringe. Los niños transportan todas las bacterias desde la escuela a la casa.

Hasta ahora, sabemos que existen mecanismos que producen esto. El Haemophilus influenzae tiene una fimbria con la que se adhiere a la orofaringe. Existen tres o cuatro moléculas de adherencia descritas. Lo que no sabemos es cómo tantos niños, e incluso adultos, portan estas bacterias en la cavidad oral y no tienen síntomas.

Entonces, ¿por qué la misma bacteria llega a la cavidad timpánica y causa esta reacción inflamatoria? La respuesta a esta pregunta nunca se ha dado. Nosotros planteamos la hipótesis de que quizás exista un receptor bacteriano no inflamatorio, entonces la bacteria debe adherirse al epitelio a través del receptor, pero éste no activa el sistema inflamatorio, aunque hay otro que sí lo activa y puede causar una reacción inflamatoria en el cuerpo o en la célula. Las sustancias activadoras podrían ser toxinas virales o bacterianas. Esa es nuestra hipótesis y estoy bastante seguro de ella. Quizás el glicoconjugado es uno que no está conectado, sería como si un electricista olvidara conectar el receptor a la electricidad.

Uno por ciento de las bacterias Haemophilus influenzae y creo que también Neumococo, son internalizadas en la célula y, hasta ahora, lo que sabemos es que esos receptores son factores activadores de plaquetas y en esos casos se internalizan en una vesícula y la bacteria se esconde en la célula para evitar el sistema inmune. Esto no trae ninguna reacción inflamatoria.

En cambio, existe otro receptor, el receptor CD14 o receptor Toll like del cual se han descrito tres o cuatro; este receptor activa NF-Kappa B, lo que origina la inflamación.

El receptor Toll like 2 es muy importante para Haemophilus influenzae. Por esta ruta, el receptor Toll like 2 puede activar la inflamación y la respuesta inmune. Lo interesante es que el hueso temporal normal no expresa el receptor Toll like 2, el cual sólo se expresa en pacientes con otitis media. No hemos probado los virus, pero estamos casi seguros de que los virus también pueden activar el receptor, producir una sobrerregulación (up-regulation) del receptor Toll like 2. En otras palabras, el solo hecho de tener una bacteria en la cavidad activa la producción de más receptores y esto lo suprimen los esteroides. Sabemos que los esteroides son antiinflamatorios y actúan bloqueando este proceso.

Lo que estamos tratando de investigar es que hay un sistema de señales celulares que es un sistema activador y existe un sistema inhibitorio; entonces podríamos usar cualquiera de los dos sistemas y activar o inhibir esta vía con una droga, y tratar la otitis media.

Conocemos los lipopolisacáridos (LPS), que son endotoxinas de las bacterias gramnegativas. El hecho es que, aunque eliminemos estas bacterias con antibióticos, las endotoxinas permanecen en el oído medio. Esto podría continuar causando inflamación y ahora conocemos las vías. Hay muchos receptores que se asocian a las endotoxinas, uno es el CD14 y otro es el Toll like 4.

El oído medio o tímpano tubario, incluyendo el mastoides, está completamente cubierto de membrana mucosa. La trompa de Eustaquio posee una parte ósea y una parte cartilaginosa, y junto con el oído medio, ambos están cubiertos por células ciliadas y células caliciformes, necesarias para mantener el sistema mucociliar. Para hacerlo se debe tener células ciliadas, células caliciformes y se necesita una cubierta de mucus. Los productos secretorios son mucinas, surfactante y moléculas inmunes innatas. El sistema inmune tiene dos sistemas, uno es el sistema innato, que no necesita memoria, no necesita un linfocito, por eso las llamamos moléculas inmunes innatas.

Se necesita saber cuál es el papel de ese sistema inmunes innato, además del sistema inmune adaptativo. Existen muchas mucinas en nuestro cuerpo, todas las membranas mucosas tienen mucina. Ya hemos encontrado que hay 13 genes de mucina, pero no sabemos por qué tenemos tantos. Estoy seguro de que todos tienen una función específica. Ocho genes de mucina se encuentran en el oído medio: los genes 1, 2, 4, 5A, 5B, 5C, 7, y 8. La mucina es esencial para todas las membranas mucosas. La trompa de Eustaquio está cerrada y se abre cuando se activa el músculo. Cuando hablamos de la bioquímica del lavado de la trompa de Eustaquio, tiene una sustancia bioquímica idéntica al surfactante pulmonar. Entonces, la trompa de Eustaquio y el oído medio producen sustancias químicas idénticas a las del pulmón. Encontramos que hay tres tipos de surfactante: surfactante B, surfactante A y D. El surfactante B es el que tiene actividad en la superficie. Sabemos que la trompa de Eustaquio es una glándula mixta, ahora sabemos que las células granuladas oscuras producen un tipo de efusión serosa, pero que contiene sustancias activas de superficie.

¿Qué hay sobre el epitelio del oído medio o de la trompa de Eustaquio no glandular? Se tiene un tipo celular parecido a células ciliadas. Cuando se realiza una otorradiografía con D-leucina 3-D, que es un aminoácido captado por células ciliadas, también se ve un teñido oscuro, pero no tiñe las células caliciformes. Esto se publicó en 1997. Cuando se realiza un sugar-labeling (teñido con azúcares marcados), se observa las células oscuras o células con gránulos oscuros; es una sustancia alfa D-manosa, de la cual la porción mucosa es un ácido siálico. Entonces, actualmente sabemos que las células epiteliales secretoras son heterogéneas, no necesitarían glándulas serosas, porque sí tienen gránulos serosos.

Un oído medio humano normal, con una cubierta de mucus y con células ciliadas normales tiene un espacio líquido localizado entre cilios que se llama espacio líquido periciliar. En la otitis media crónica con efusión, se destruye la membrana mucosa y el espacio líquido periciliar se pierde. Entonces, en estos casos crónicos no se tendría un sistema ciliar funcionante, a pesar de que las células ciliadas pueden funcionar normalmente.

Para tener un sistema mucociliar funcionante, se tiene que mantener una cubierta de mucus apropiada, con un espacio líquido periciliar apropiado. Si hay muy poco o mucho líquido periciliar, se tendrá una disfunción del sistema mucociliar. Entonces, se debe tener la cantidad exacta, perfecta. Esto significa que la mucosa del oído medio necesita mantener un sistema mucociliar equilibrado, exquisito, muy delicado. Otro asunto es que este líquido periciliar contiene sustancias protectoras muy importantes, luego, cuando se compromete este sistema, se pierden defensas.

También tenemos las aquaporinas. No sabemos por qué se expresan tantos genes de canales de agua (aquaporinas) en el oído medio, aquaporina 1, 3, 4, 5, 7, 8 y 9. Tampoco sabemos qué hacen todas estas proteínas de aquaporinas. Sí sabemos que podrían servir para controlar o regular la cantidad de agua en el líquido periciliar. También podrían estar involucradas en la efusión serosa, pero no sabemos.

Sistema inmune
Uno es el sistema inmune adaptativo, que necesita linfocitos, y también tenemos el sistema inmune innato que no necesita linfocitos. En niños menores de un mes de edad se tiene 63% de anticuerpos anti Haemophillus no tipificado, pero, entre la edad de dos meses y dos años, todos los anticuerpos maternos desaparecen. Por eso esta edad es la más susceptible a presentar infecciones del oído. Después de los dos años, se comienza a producir anticuerpos propios y se supone que a los ocho años se logran niveles de anticuerpos como el adulto.

Prellner, publicó, en 1984, su trabajo con dos grupos de pacientes. Un grupo corresponde a pacientes de dos años, con tendencia a otitis, que es el grupo con otitis media recurrente. Luego está el grupo control. En ambos grupos, determinó la IgG antipneumococo, a la edad de dos y ocho años.

Cuando promedió los niveles de inmunoglobulinas, a la edad de dos años, el nivel de IgG del grupo con tendencia a la otitis media era mucho más bajo que en el grupo control; pero, a la edad de ocho años, los niveles de inmunoglobulinas era casi iguales en ambos grupos. Casi un tercio de los pacientes con tendencia a la otitis tenían un déficit de IgG, pero era un retraso, porque luego recuperaron los niveles y dos tercios tenían niveles normales de IgG; la pregunta entonces es: ¿por qué estos niños, que tenían niveles de IgG normales, hacían otitis media recurrente? La respuesta podría ser que este grupo tendría una deficiencia en el sistema inmune innato, que no hemos buscado.

Hay investigaciones en una proteína ligadora de manosa, que es una sustancia antibacteriana producida por el hígado, que circula en el plasma. Existen algunos datos que demuestran que las mutaciones en este gen producen una mayor susceptibilidad a todo tipo de infecciones, incluso la otitis media, pero esto no se ha podido probar y la pregunta se mantiene.

Cuando una bacteria se encuentra con una célula epitelial, ésta reacciona inmediatamente y produce factores antimicrobianos para deshacerse de la bacteria. Este sistema inmune es el sistema inmune innato. Se producen sustancias que pueden provenir de macrófagos: las lisozimas, la lactoferrina, proteínas de surfactante, principalmente surfactantes A y D. De hecho, los ratones deficientes en surfactantes A y D son muy susceptibles a todo tipo de infecciones pulmonares. Hay otra molécula llamada beta-defensina.

En un estudio que realizamos en 1975, medimos los niveles de lisozimas en la efusión mucoide y también los medimos, y comparamos, en el plasma y en la efusión serosa. La enzima glicosilada se encuentra en los polimorfonucleares (PMN). Esto demostró que, comparado con el plasma, los niveles son muy altos, aproximadamente 64 veces más altos. También realizamos inmunofluorescencia y se encontró que ésta, en la parte mucosa del gránulo, es positiva, como en los gránulos de los PMN. También buscamos esto en chinchillas normales. Se encontró inmunofluorescencia positiva para lactoferrina y lisozima. Esta última está marcada en la célula epitelial y menos marcada en la glándula, pero la lactoferrina se encuentra marcada principalmente en la glándula, en la parte serosa.

La otra molécula es la beta-defensina, de la cual existen dos tipos: defensina 1 y defensina 2. La beta-defensina 1 se expresa en el hueso temporal, tanto en la otitis media como en sujetos sanos, pero la beta-defensina 2 se expresa sólo ante un oído infectado y no en el oído control, por lo que se cree que esta beta-defensina podría tener relación con la infección del oído.

Cultivamos Haemophillus no tipificado, en una placa de Petri. Luego, agregamos lisozimas, lactoferrina, beta-defensina 1, beta-defensina 2 y controles, en distintas concentraciones. Cuando se agrega beta-defensina 2, la bacteria se muere y por eso se observa un agujero en la placa. Mientras más grande sea este agujero en el disco, mayor es la actividad antibacteriana. Entonces, la beta-defensina 2 tiene mayor actividad frente a bacterias gramnegativas. El S. pneumoniae es más susceptible a lisozimas y también a beta-defensina 2.

Al ver la concentración bacteriana, se vio que si agregamos lisozimas a la beta-defensina 1, ésta se vuelve mucho más activa. Si además agregamos lactoferrina, la muerte bacteriana se aumenta al triple. Por eso nuestro oído, aun si tenemos inmunodeficencia, es capaz de matar bacterias y nosotros no lo entendíamos. Luego creamos una línea celular, vimos la expresión de la beta-defensina 1 y 2. Lo que estamos tratando de investigar es cómo la expresión de beta-defensina se regula positivamente por medio de componentes bacterianos; cuáles componentes bacterianos activan o inhiben esta expresión. Resumiendo, encontramos sustancias que bloquean ciertas vías y que podrían influir en los factores de transcripción para el promotor de la beta-defensina 2. Si la beta-defensina es una sustancia antibiótica natural, entonces, ¿podríamos tratar la otitis media sin antibióticos? Es, sin lugar a dudas, posible.

Para resumir esta parte, las glándulas serosas en la porción cartilaginosa y las células epiteliales secretoras en la porción ósea contienen altas concentraciones de sustancias antibacterianas, y si son tan eficaces es porque están limitadas a la barrera entre el epitelio y la interfase aérea, que está protegida por la membrana mucosa. La pérdida de esta mucosa reduciría o perdería la barrera protectora antibacteriana. Creo que es la causa principal de problemas en el oído medio cuando se tienen componentes bacterianos. Lo que estamos descubriendo es que en la bacteria hay partes citoplasmáticas muy potentes y queremos averiguar qué podemos hacer para mejorar estos mecanismos protectores. Uno de dichos mecanismos es el mucus. Hay varios genes distintos de mucina que tienen relación con la otitis media y aún no sabemos por qué.

Conclusiones

En conclusión, el sistema de defensa mucociliar es muy importante. Las células ciliadas, las células productoras de mucina, el fluido periciliar, son componentes fundamentales.

Con las infecciones virales en la trompa de Eustaquio, se destruyen todas las células ciliadas y tarda un mes regenerar estas células. Este mes es un lapso en el cual el oído de los niños es muy vulnerable a la otitis media. Por eso, en los meses de invierno, luego de infecciones virales respiratorias, se producen tantos cuadros de otitis media. La pregunta sería: ¿podemos regenerar células ciliadas o células caliciformes, y así producir un moco adecuado para la protección contra la otitis media? Si lo lográramos, disminuiríamos probablemente bastante la incidencia de esta enfermedad.

Aún no sabemos cuál es la función de todos estos distintos genes de mucina. El otro asunto, al que ya me referí, es el de los receptores Toll-like. Estos receptores se describieron originalmente en la mosca azul o mosca de la fruta, Drosophila. Este insecto no posee un sistema inmune, pero está protegido a través del gen Toll. Este gen es un sistema protector fundamental, presente en todos los animales vivientes, incluso en los seres humanos. Son genes ancestrales y las lisozimas, beta-defensina, lactoferrina, etc., forman parte del sistema. Hoy estamos descubriendo la importancia de este sistema. El sistema no espera a que se produzcan las inmunoglobulinas, reacciona, actúa inmediatamente. Si hacemos una analogía, este sistema sería como el cuerpo de bomberos que, ante la alarma de incendio, actúa de inmediato. Es el sistema inmune innato, que además contiene macrófagos y PMN. También hablamos del posible uso de beta-defensina, lactoferrina y lisozimas, pero aún no lo sabemos con certeza. Esperamos poder aplicar pronto este uso en un modelo animal y luego aplicarlo en ensayos clínicos. Acerca de los genes que participan, recién comenzamos a entenderlos.

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