Resumen

Introducción
Como observación general inicial, habría que decir que solíamos tener estos problemas con los casos de SIDA, las neutropenias y, muy ocasionalmente con organismos dimórficos como Coccidioidomyces, porque en algunas partes de los Estados Unidos hemos visto mucha coccidioidomicosis. Actualmente, ya no es tan importante el SIDA y los problemas se presentan más bien en las unidades de oncología, las UCI y en las unidades de trasplantes de órganos. Hay cambios en las unidades de oncología, porque cada vez se ve con más frecuencia enfermedad de injerto contra huésped y esto muchas veces pone a los pacientes, tiempo después del trasplante, en muy alto riesgo de infección por Aspergillus y otras micosis filamentosas.

Así, si comparamos la incidencia de especies, entre 1980 y 1997, observamos que en 1980 veíamos muchas Candida, algunos Aspergillus, pocos Histoplasma y Coccidioidomyces, y muy escasos Criptococcus. Después entraron las micosis del SIDA, además del Pneumocystis, con aumento de Criptococcus y de las micosis endémicas, especialmente Histoplasma. En 1997, vemos que aumenta la frecuencia de Aspergillus. Las infecciones oportunistas en los enfermos de SIDA aún persisten en algunos países. En México y en el Brasil tienen muchísimos problemas con la candidiasis mucocutánea, la pneumocystosis, la criptococosis y la histoplasmosis, pero prácticamente no se ve aspergilosis ni fusariosis, trichosporidosis ni zygomicosis. No son infecciones asociadas con el SIDA.

Aspergilosis

Epidemiología
Hay una serie grande, de 595 pacientes, cuyos datos se reunieron a comienzos de los años 90 entre 100 médicos, en los Estados Unidos (Patterson, et al. Medicine 2000;79:250–60). Aunque el estudio se publicó hace menos tiempo, la información tiene entre 10 y 15 años. El grupo más numeroso de aspergilosis se compone de receptores de alotrasplante de médula ósea y pacientes con neoplasias hematológicas, y el grupo más pequeño corresponde a los receptores de trasplante autólogo de médula ósea. Actualmente sabemos que son mucho más frecuentes los trasplantes de células troncales o de médula autólogos, incluyendo los llamados trasplantes de médula no ablativos. Por lo tanto, esto ha variado, aunque los pacientes oncológicos siempre forman la mayoría entre los casos de aspergilosis. Los trasplantes de órganos también han ido cambiando, con mayor número de trasplantes de pulmón y de corazón. Lo mismo vale para el grupo de pacientes con trasplante hepático, en especial los que están en hemodiálisis. El otro grupo importante es el de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en tratamiento prolongado con corticoides. El grupo de enfermos de SIDA, que fue muy importante años atrás, ahora ya no lo es. Lo que se destaca es que, cuando han pasado sólo 15 años, vemos cambios muy importantes en la población que tiende a contraer esta patología.

Llegando a 1998, los datos del Centro de Cáncer Fred Hutchinson (Marr KA, et al., Clin Inf Dis, 2002, 34:909) demuestran que a los trasplantes alogeneicos han sucedido paulatinamente los trasplantes de células troncales y trasplantes de médula autólogos. Antiguamente creíamos que ningún paciente con trasplante autólogo hacía aspergilosis. Esto ya no rige: dicha micosis aparece en alrededor de un tercio de estos casos. También creíamos que la aspergilosis aparecía muy cerca del momento del trasplante. En los primeros días inmediatos al trasplante, el primer mes, era Candida y poco después aparecía el Aspergillus. En la serie más reciente, 50% de los pacientes trasplantados presentaron la aspergilosis más de 180 días después del trasplante, y eran casos diferentes a los que se veían anteriormente

Estos pacientes no son neutropénicos, son los que tienen reacción de injerto contra huésped, y en ellos los factores de riesgo de aspergilosis son los corticoides y el citomegalovirus. Tuvimos, entonces, una serie de cambios en los factores de riesgo. Siempre tenemos los conocidos factores de la construcción hospitalaria, los antibióticos de amplio espectro y a menudo el mal control de las infecciones intrahospitalarias. Hemos observado que nuestros pacientes hospitalizados pueden adquirir aspergilosis, y también fusariosis, simplemente por el agua de la ducha que se aerosoliza. Por eso recomendamos que los trasplantados de médula no se acerquen a las salas de duchas, sino que se den baños de esponja, que no entren en contacto con verduras frescas, que no beban el agua potable del hospital sino que usen sólo agua envasada mientras estén hospitalizados.

Todo esto está muy bien, pero el paciente, finalmente, se va a su casa, donde, nuevamente, una de las causas mas frecuentes de neumonía tardía post transplante adquirida en la comunidad es la aspergilosis, junto con la reacción injerto contra huésped. Seguimos viendo, igual que antes, casos de neutropenia y de tratamiento con corticoides, pero cada vez vemos más casos que no tendrían más factor de riesgo que la edad avanzada. Además, vemos cada vez más casos de trasplante hepático y, en mi institución y en otras, de trasplante pulmonar.

La enfermedad de base tiene mucho que ver con las características de la aspergilosis.
En un trabajo muy hermoso, publicado recientemente por Nina Singh (Singh et al M-867, ICAAC02) en el Clinical Infectious Diseases, se compara un grupo antiguo de pacientes con trasplante hepático con un grupo más reciente, con 25 casos en cada grupo. Los pacientes del grupo antiguo presentaron la infección inmediatamente después del trasplante, cuando todavía estaban en la UCI. Ahora, la mitad de los pacientes están fuera de la UCI y en la mayoría de los casos han recuperado la función hepática, ya que sólo 3 de los 25 tenían bilirrubina alta. La creatinina estaba sobre 2 en la serie más antigua; cabe recordar que estaban en diálisis, que era un gran factor de riesgo. Ahora, este factor ya no es tan importante. Antiguamente, ningún paciente vivía lo suficiente para rechazar el hígado. Actualmente, muchos episodios de aspergilosis ocurren tres meses o más después del trasplante, durante las reacciones de rechazo.

Es cierto que se usa cada vez mas la amfotericina B lipídica, pero no me parece que ella sea la causa de estos cambios. Los que han cambiado son los factores de riesgo, no los tratamientos. Lo clave, y creo que lo más importante, es que, por ejemplo, en la Universidad de Pittsburg, antiguamente, un tercio de los pacientes que presentaban aspergilosis tenían un absceso cerebral y sabemos que nadie sobrevive al absceso cerebral.

Actualmente, sólo 4% lo tienen, lo que constituye una enorme diferencia. La mortalidad ha disminuido de 92% a 63%. Todo esto corresponde a mejoras en el procedimiento, tiempo de cirugía más corto, menor número de unidades de sangre transfundidas, estadía en UCI más breve, alta en menos tiempo y alejamiento de la construcción hospitalaria. Así, la enfermedad de base, no sólo con el trasplante hepático sino con todo lo demás, ha cambiado enormemente el resultado del Aspergillus. Por mi parte, pienso que el factor más importantes es la enfermedad de base, más que el medicamento que se use.

El fluconazol se ha usado muy extensamente, en muchas partes y es probable que en Chile también, con fines de profilaxis. En el Centro de Cáncer Fred Hutchinson (van Burik et al, Medicine 77:246, 1998) observaron que la frecuencia de infecciones micelares aumentó de 18%, antes del fluconazol, a 29% después del fluconazol. Los autores postulan que la profilaxis con fluconazol es un factor predictivo de infecciones micelares. A primera vista, parece un disparate. ¿Que el fluconazol causa infección micelar? No me parece. Me parece que el fluconazol, al prevenir o tratar la candidemia precoz, prolonga la sobrevida de los pacientes lo suficiente para que aparezcan las infecciones micelares tardías junto con la aparición de la reacción injerto versus huésped. Estimo que es un predictor independiente, pero que no es causa.

En una serie de 101 pacientes de trasplante de hígado (Fortun et al, Europ J Clin Microbiol Inf Dis 16:314, 1997), en tratamiento profiláctico con fluconazol, apareció aspergilosis en 8%; es una incidencia extremadamente alta, tan alta como en los trasplantes de células troncales (stem cells).

Hemos identificado nuevos factores de riesgo de aspergilosis. Nunca había pensado que los pacientes con mieloma múltiple estaban en riesgo especial de aspergilosis. Todos estos pacientes recibían Melfalan, todos vivían tres años y luego todos se morían, pero todos se morían de mieloma. Ya no. Ahora se mueren de aspergilosis, por lo menos algunos. Una serie francesa, del EORTC (Lortholary et al, CID 30:41, 2000), describe 21 casos definitivos y 10 casos probables de aspergilosis. No son pacientes trasplantados. La mortalidad global no es tan alta como en los trasplantes de médula ósea, es del mismo orden que en los trasplantes de corazón, pero, cuando contraen la aspergilosis, mueren por esta causa. Se hicieron los estudios del pulmón, como siempre se hace en casos de aspergilosis; el lavado broncoalveolar fue positivo, el cultivo de desgarro fue positivo, la histopatología fue positiva, antes de morir. Se hizo autopsia en sólo 7% de los casos. Esto me indica que la enfermedad tiene un curso más lento en estos pacientes que en los casos de trasplante de médula ósea.

Otro factor de riesgo es el trasplante alogeneico de células troncales de sangre periférica. En 11 pacientes se registraron 12 casos de micosis invasora: Aspergillus 69%; Candida, 31%. Todo lo contrario a lo que se ve habitualmente en trasplantes de médula. Además, no ocurrían inmediatamente, sino hasta a los 105 días después del trasplante. Nuevamente, el factor de riesgo es la enfermedad injerto versus huésped y los corticoesteroides. Recordemos que los corticoides alteran la capacidad de los macrófagos para matar las hifas de Aspergillus.

El infliximab, que es un tratamiento nuevo en el trasplante de células troncales, además de tener un costo altísimo, puede ser muy perjudicial para algunos pacientes. El infliximab neutraliza el factor de necrosis tumoral (TNF). En 270 trasplantes alogeneicos de células troncales, 70 de ellos no mieloablativos, 52 presentaron reacción injerto versus huésped y 16 presentaron micosis invasiva diseminada. Son muchos casos. Entre los 11 tratados con infliximab, dos murieron de su enfermedad injerto contra huésped y seis presentaron infección fúngica sistémica; frente a cuatro casos en el grupo de 41 que no recibieron infliximab, el factor de riesgo relativo es 5,6. Luego, si se hace tratamiento con agentes anti-TNF, aumenta el riesgo de aspergilosis (Marty, et al, ICAAC 2002[abstract M1234]).

Otro factor es el que nos recuerda Anaissie en un extenso trabajo de publicación reciente (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1546-1548). Señala que, si bien sabemos que el Aspergillus es de transmisión aérea, se debe recordar que también puede transmitirse aerosolizado en el agua, de la ducha o del lavatorio que están en la pieza del paciente. Lo mismo vale para Fusarium.

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