Resumen

El daño hepático alcohólico y no alcohólico abarca un amplio espectro de patología hepática; sin embargo, lo más importante es prevenir la evolución hacia la cirrosis, porque este cuadro es el que ocasiona la mayor parte de la morbimortalidad.

En el campo de la terapia del hígado graso no alcohólico, prácticamente no se ha hecho nada todavía en seres humanos, pero sí en modelos animales, de los cuales han surgido algunos elementos potencialmente útiles para tratar a esta población de pacientes. En esos modelos se ha demostrado que la enfermedad avanza por etapas y que hay varios episodios que pueden desencadenar el inicio de la etapa precoz y el paso a la etapa intermedia. La lesión que causa la etapa tardía de la enfermedad es la más desconocida, de modo que los eventuales tratamientos están, por ahora, dirigidos a las etapas más tempranas.

Desarrollo de la etapa inicial

El modelo del ratón OBOB ha permitido estudiar tratamientos para las etapas precoces de la enfermedad. La hipótesis de este modelo es que el primer hit, o impacto, que es la esteatosis, aumenta la vulnerabilidad para el segundo, que es la inflamación. Como se sabe que el ratón OBOB presenta esteatosis, se le puede inducir inflamación con la introducción de un lipopolisacárido (LPS) que induce la evolución hacia esteatohepatitis, para así estudiar los factores que causan la esteatosis, sus posibles tratamientos y la perspectiva de prevenir la esteatohepatitis.

El ratón OBOB es un modelo en que el primer hit ya ocurrió; el hígado graso se ha desarrollado espontáneamente, por lo tanto ya ha recibido la primera agresión, ya está vulnerable. Frente a un segundo hit, como una endotoxina que aumenta la inflamación, presentará una esteatohepatitis, cosa que ocurre fácilmente en estos animales vulnerables a LPS e inflamación.

El ratón OBOB es obeso y se sabe que muchos pacientes obesos tienen hígado graso no alcohólico, lo que hizo pensar que el primer hit podría ser la obesidad, aunque hay otras dos alternativas: la deficiencia de leptina y la resistencia a la insulina, ya que ambos cuadros son característicos del ratón OBOB.

Obesidad
Por mucho tiempo se creyó que el primer hit era la obesidad, hasta que algunos laboratorios indujeron anormalidades en los factores de transcripción que regulan la diferenciación y desarrollo del tejido graso, y lograron producir ratones sin grasa; sin embargo, ellos presentaron el mismo fenotipo de los ratones OBOB, o sea, hígado graso. También eran deficientes en leptina, porque ésta se sintetiza a partir de la grasa, e insulinorresistentes.

Si bien lo anterior no se ha repetido en pacientes, estos experimentos en animales señalan que el primer hit no es la obesidad, porque tanto los gordos como los magros presentan la enfermedad, lo que deja como alternativas la deficiencia de leptina y la resistencia a la insulina.

Deficiencia de leptina
Para avanzar en esta línea, se administró leptina a ratones obesos, los que se pusieron menos resistentes a la insulina y revirtieron parcialmente la esteatosis. Cuando se administró leptina a los ratones magros también mejoró la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la degeneración grasa. Si esto se pudiese extrapolar a los seres humanos, un posible tratamiento para el hígado graso no-alcohólico podría ser la leptina.

La leptina se reconoció inicialmente como hormona reguladora del apetito, pero también regula la homeostasis de la energía y actúa como modulador importante del sistema inmune, cuyas células (macrófagos y otras) tienen receptores para ella. Se sabe que los macrófagos de los ratones OBOB son anormales, pues tienen alteraciones de la fagocitosis y de la producción de citoquinas, y deficiencia de ciertas poblaciones linfocíticas reguladas por los macrófagos. Cuando se administra leptina a los ratones obesos mejora tanto la expresión genética de citoquinas como la depresión linfocitaria, lo que induce a pensar que la leptina podría actuar indirectamente, por medio del sistema inmune.

Otros investigadores han demostrado que la deficiencia de leptina aumenta la sensibilidad a la lesión hepática debida a toxinas y se asocia a anomalías de los macrófagos y deficiencia de las poblaciones linfocitarias. Esto ocurre incluso en animales normales a los que se les administran anticuerpos neutralizantes de la leptina.

La leptina es un inmunomodulador muy importante y algunas de las alteraciones que presentan estos pacientes podrían estar vinculadas a una deficiencia de leptina o a una alteración de sus señales, lo que ofrece un posible campo de tratamiento a futuro. Es probable que la deficiencia de leptina afecte los productos inmunes y determine que el hepatocito se vuelva más vulnerable a las acciones tóxicas de algunas citoquinas. Sin embargo, la leptina se fabrica en las células grasas y la mayoría de las personas obesas tienen mayor número de estas células, de modo que sus niveles de leptina son más elevados; lo dicho señala que es probable que la leptina actúe en forma indirecta, mediante sus efectos sobre el sistema inmune, y que quizás se podría corregir la esteatosis hepática con la manipulación de otro efecto de la leptina, que es la mejoría de la resistencia a la insulina.

Resistencia a la insulina
Es posible que el hígado graso alcohólico y el no-alcohólico tengan un mecanismo común, basado en alteraciones del sistema inmune que producen resistencia a la insulina. Se sabe que cuando esta hormona interactúa con células portadoras, de sus receptores genera muchas señales y efectos, y que la resistencia a la insulina ocurre cuando, habiendo insulina y estando presente el receptor, sus efectos están bloqueados.

El TNF es una causa de resistencia a la insulina, porque bloquea los efectos de sus señales. En vista de esto, se planteó que si un animal carece de leptina, que es muy sensible a TNF, tendría que mejorar su resistencia a la insulina si se le administrara una medicamento que aumente la sensibilidad hepática a esta hormona, y además tendría que mejorar el hígado graso y disminuir el TNF.

En un estudio se trataron ratones OBOB con metformina (Glucophage) o dieta hipocalórica), durante cuatro semanas, y se observó que solamente en el primer grupo se redujo la grasa en el hígado, lo que señala que la dieta no mejora el hígado graso y apoya la observación de que la obesidad no es la causa de la esteatosis hepática. La metformina no sólo mejora la esteatosis, sino también las enzimas hepáticas ALT, AST y fosfatasas alcalinas.

Posibles terapias: TNF

Ya se mencionó que la mejoria de la sensibilidad a la insulina tendría algo que ver con el TNF. Hoy se sabe que la metformina subrregula la expresión de TNF en el hígado mediante la downregulation, como se denomina la subrregulación de los genes regulados por TNF; uno de ellos codifica la proteína desacopladora, que está aumentada en los animales OBOB. La administración de metformina subrregula TNF y mejora la proteína desacopladora, que causa depresión del ATP, de modo que éste aumenta.

En resumen, los medicamentos que mejoran la sensibilidad a la insulina en el hígado actúan por inhibición de la actividad y la expresión de inmunomoduladores como TNF; de este modo, aumenta la viabilidad de las células hepáticas, se altera la síntesis de lípidos en ellas y mejora el NAFL (non-alcoholic fatty liver) .

La relación entre TNF y resistencia insulínica existe tanto en el hígado graso alcohólico como en los modelos de hígado graso no alcohólico. Para averiguar la procedencia del TNF y la causa de su aumento en la obesidad, se hizo un estudio en que se administró una dieta rica en alcohol a animales que no tenían receptores para TNF y se encontró que solamente si se sacaba estos receptores se prevenía completamente la esteatosis alcohólica. Esto demuestra que la ingesta de alcohol no es suficiente para desarrollar hepatopatía alcohólica (buena noticia para quienes toman más de tres copas a la semana, siempre que no tengan receptores para TNF).

Otros datos demuestran que si disminuye el TNF en el hígado de los ratones obesos, se revierte o elimina la esteatosis hepática.

Producción endógena de alcohol por la flora bacteriana
Por otra parte, el año 2000 se demostró que los ratones OBOB que no ingieren alcohol producen mayores niveles de etanol, mediante un estudio en el que se midió el contenido de éste en el aliento, que es muy elevado. La cantidad de alcohol se reduce tratando a los animales durante cinco días con neomicina, que disminuye el sobrecrecimiento bacteriano. En los ratones OBOB, la producción de etanol aumenta con la edad y tiene variaciones diurnas: es mayor en la mañana, después de que el animal se alimenta, y se puede disminuir administrando antibióticos que descontaminen el tracto gastrointestinal.

Quizás no exista la esteatosis hepática no-alcohólica; el alcohol se puede ingerir o producir, y tal vez el desarrollo de dismotilidad intestinal, que puede estar asociada con obesidad y diabetes, permite el crecimiento excesivo de ciertos tipos de bacterias que producen alcohol y acetaldehído. Éste altera la permeabilidad intestinal y permite el egreso de productos bacterianos como alcohol, acetaldhehído y endotoxinas, que se filtran a través de la masa mesentérica. Ésta es una fuente muy importante de citoquinas, las que quizás ni siquiera provengan del hígado sino de los tejidos ubicados upstream, o aguas arriba, y que al ingresar a dicho órgano convierten el hepatocito en resistente a la insulina.

De aquí se pensó que la hepatopatía no alcohólica podría tratarse simplemente por alteración de la flora bacteriana intestinal. Sería un tratamiento excelente para una enfermedad que en algunas personas puede ser lentamente progresiva, ya que sería seguro, fácil de administrar y eficaz.

Posteriormente se determinó que en las personas obesas, que tienen alto riesgo de NAFL, el contenido bacteriano es mayor y mayor el contenido de etanol en el aliento, en relación directa con el índice corporal: a mayor índice corporal, mayor es el porcentaje de personas que producen niveles elevados de etanol detectables en la espiración. Esto plantea otra posibilidad de tratamiento de NAFL, que se podría investigar en los modelos experimentales en ratones.

Como ya se dijo, hay evidencias de que los niveles bajos de leptina se asocian con anormalidades de las citoquinas que pueden conducir a resistencia insulínica y esteatosis hepática, y que, por lo menos en ratones deficientes en leptina, la administración de ésta mejora el resultado clínico.

En el National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos se está haciendo un estudio de terapia de leptina en pacientes con lipodistrofia, que se caracteriza por la escasez de grasa corporal y, en consecuencia, de leptina. Se supone que estas personas deben beneficiarse de la misma manera que los ratones magros.

Sin embargo, la leptina tal vez no sea un buen tratamiento para los obesos, cuyos niveles ya son elevados. Para esas personas habría que pensar en otros agentes que mejoren la sensibilidad a la insulina, partiendo por elementos que ya se recomiendan, como el aumento del ejercicio y la modificación de la dieta, que aumentan la sensibilidad a la insulina y mejoran los niveles de enzimas hepáticas en los pacientes con hígado graso, aunque no se sabe si previenen la evolución hacia cirrosis.

Otras terapias
Hay varias otras alternativas para inhibir la producción de citoquinas en el hígado alcohólico, desde los probióticos, pasando por los antibióticos, anticuerpos contra TNF y pentoxifilina, hasta los corticoides.

Ciertos medicamentos se crearon especialmente para desarrollar la sensibilidad a la insulina de las células hepáticas, como la metformina, una biguanida que pronto se va a estudiar en seres humanos, y las glitazonas, que también podrían ser útiles. El problema es que estas drogas pueden terminar por causar daño hepático.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.