Resumen

El tema de las heparinas y trombolisis se viene debatiendo desde hace mucho tiempo. Ustedes recordarán, ya que aquí usamos estreptokinasa, que la utilización de heparinas asociadas a estreptokinasa (SK) había sido prácticamente abandonada en la práctica médica después del estudio llamado GUSTO I, en el que se ensayaron varios regímenes trombolíticos. Se ensayó el tPA con heparina, la estreptokinasa con heparina en dosis completa i.v., la estreptokinasa con heparina s.c, y una combinación de tPA (alteplase) con estreptokinasa. Sin embargo, la combinación que resultó más eficaz fue la de tPA con heparina endovenosa y no hubo diferencias entre estreptokinasa con heparina i.v. y estreptokinasa con heparina s.c.

La falta de efecto aditivo de la heparina i.v., con relación a la heparina s.c cada 12 horas, llevó a pensar que no había mayor utilidad en agregar heparina o antitrombínicos a la estreptokinasa. De ahí que, durante mucho tiempo, la asociación de heparinas y trombolíticos, para nosotros, ha estado cuestionada y, en la práctica, sólo se usa heparina asociada a trombolisis en los pacientes de alto riesgo, que pudieran tener complicaciones de trombo intracavitario, trombosis venosa profunda, etc.

El interés por las heparinas de bajo peso molecular llevó a realizar varios ensayos de éstas con trombolíticos del tipo tPA, tal como se hizo en el estudio GUSTO I. Se han hecho estudios con heparinas de bajo peso molecular y tPA, heparinas de bajo peso molecular y TNK (tecnecteplase), y también se han hecho estudios, bastante prometedores, con heparinas de bajo peso molecular y estreptokinasa. En todos estos estudios se demuestra beneficios de las heparinas de bajo peso molecular agregadas a los trombolíticos.

El primer estudio que se hizo fue el estudio HART, que abarcó a 400 pacientes con tPA, quienes fueron distribuidos aleatoriamente a heparina i.v. o a enoxaparina, en las dosis ya conocidas. El resultado de este ensayo fue bastante positivo, ya que los pacientes tratados con enoxaparina tuvieron menos episodios secundarios y al mismo tiempo mostraron mayor velocidad en obtener un flujo TIMI II y III adecuado, en un corto tiempo, y una mejor resolución del segmento ST dentro de los 180 primeros minutos de la administración.

También, se han ensayado diversos antitrombínicos (bivalirudina, argatroban, hirudina) que no tuvieron éxito en cuanto a ofrecer una alternativa mejor que la heparina no fraccionada. Por otro lado, hubo otros ensayos como la hirudina, que se asociaron a mayor incidencia de complicaciones hemorragíparas. Esto abrió el camino a las heparinas de bajo peso molecular.

El estudio GUSTO I estudió tPA con heparina, tPA con estreptokinasa, y las dos formas de heparina, i.v. y s.c. No hubo diferencias en mortalidad ni en la permeabilidad del vaso entre la heparina i.v y la heparina s.c.; se planteó, entonces, que la mejor combinación y la alternativa de elección en trombolisis, en países desarrollados, era el tPA con heparina i.v. Como nosotros usamos la estreptokinasa, se ha ido eliminando el empleo de heparina i.v., porque no se ha visto una diferencia significativa entre administrar heparina o no administrar heparina, y ésta aumenta potencialmente las complicaciones hemorragíparas.

Las heparinas de bajo peso molecular podrían facilitar una mayor reperfusión precoz, limitarían el tamaño del infarto, ayudarían a preservar la función ventricular izquierda y, por otro lado, podrían prevenir la reoclusión coronaria y la formación de trombos. Esto podría también ser válido si las heparinas endovenosas fueran siempre eficientes.

Ensayos clínicos

De los ensayos clínicos, tenemos el HART, el ASSENT III, que ya está publicado en Lancet (Lancet 2001Aug25;358(9282)605-13), el ENTIRE y el AMI SK.

HART II
El HART II comparó enoxaparina con heparina no fraccionada, asociada a tPA (Circulation 2001Aug7;104(6)648-52). El estudio abarcó 400 pacientes. A todos se les administró aspirina y tPA en 90 minutos, y se asignaron a enoxaparina -tal como se ha usado en los ensayos de angina inestable, un bolo endovenoso más 1 mg por kilo, cada doce horas, durante tres días- o bien heparina convencional, durante 72 horas, ajustada al TTPA. En estos pacientes se realizó angiografía a los 90 minutos y a los 5 ó 7 días. La permeabilidad de la arteria coronaria, en los pacientes tratados con heparina convencional (no fraccionada), fue de 75% a los 90 minutos; entre TIMI II y TIMI III se consiguió 75% con heparina convencional y, con enoxaparina, se consiguió 80,1%, un porcentaje más alto, fundamentalmente de flujo TIMI III.

Las reoclusiones, al realizar la nueva angiografía a los 5 a 7 días, fueron 9,8%, en los pacientes tratados con heparina no fraccionada, y sólo 5,9% en los tratados con heparinas de bajo peso molecular. Esta reoclusión se observó principalmente en los pacientes con flujo TIMI II; en cambio, en los pacientes con heparina no fraccionada, la reoclusión se observó en pacientes que ya tenían un flujo TIMI III.

La incidencia de complicaciones hemorrágicas graves fue muy similar. La necesidad de transfusión fue más baja con enoxaparina, pero, prácticamente, no hubo diferencia en cuanto a seguridad de complicaciones hemorragíparas mayores o menores, con una o con otra heparina. En conclusión, la heparina de bajo peso molecular se asoció a mejor permeabilidad precoz y a un menor índice de reoclusión coronaria al repetir la angiografía 5 ó 7 días después de instituido el tratamiento.

AMI-SK
Otro ensayo, también presentado y por publicarse, es el AMI-SK, que comparó estreptokinasa con heparinas de bajo peso molecular. Esto también se hizo en 400 pacientes con infarto de menos de 12 horas de evolución, en quienes está indicada trombolisis con estreptokinasa y aspirina, a quienes, además, se les administró o placebo o enoxaparina en la forma habitual: 30 mg en bolo seguido de 1 mg/kg, cada 12 horas, durante 5 días y se realizó angiografía entre los días 5 y 7, con seguimiento hasta el día 30 del episodio. Los grupos fueron comparables en edad, peso, sexo, infarto previo, infarto anterior y en el tiempo transcurrido entre el inicio del dolor y la administración del tratamiento trombolítico. Se observó que, en la angiografía efectuada entre los días 5 a 10 en el grupo placebo, hubo flujo TIMI III en 57,8% y, si le sumábamos el flujo TIMI II, llegábamos a 71% de buena permeabilidad coronaria; en cambio, en el grupo de enoxaparina, 70,3% tenían flujo TIMI III y, asociándolo al flujo TIMI II, 87% tenían una permeabilidad coronaria satisfactoria 5 a 10 días después de instituido el tratamiento. Se demostró entonces una clara y significativa superioridad del grupo con enoxaparina versus el grupo con placebo, asociado a estreptokinasa.

En cuanto a la resolución del segmento ST (que con estreptokinasa se debe realizar a los 180 minutos, porque es más lenta la acción de la estreptokinasa que la del tPA), en el grupo placebo hubo un total de 60% de resolución parcial o completa del segmento ST, a los 180 minutos, y, en el grupo con enoxaparina, 80% tenía resolución parcial o completa del segmento ST, a los 180 minutos. Esto demuestra una clara superioridad, a favor de enoxaparina, en la resolución del segmento ST, que es un parámetro de reperfusión que utilizamos mucho en nuestro medio.

En los eventos coronarios (angina, infarto o muerte) se vio claramente que, si bien la mortalidad es igual, 17% y 16,7% a los 30 días, la incidencia de nueva angina, o de infarto o reinfarto, es mucho menor en el grupo tratado con enoxaparina y estreptokinasa.

En resumen, se observa una mejor resolución del segmento ST, lo que señala mejor reperfusión precoz, mejor permeabilidad coronaria al quinto o séptimo día, y menos eventos clínicos como infarto o angina, lo que indica que hay menos reoclusión coronaria, y habla muy bien de la asociación streptokinasa y heparinas de bajo peso molecular, en este caso, enoxaparina.

ENTIRE
Otro estudio es el ENTIRE, que se presentó en el último congreso de la American Heart Association, que incluyó pacientes con infarto clásico tratados con aspirina; además, se usó el activador del plasminógeno que está de moda, el TNK (tecnecteplase), en dosis completas, en una rama de pacientes que fueron a heparina no fraccionada o a enoxaparina; la otra asociación fue media dosis de TNK con Reo-Pro y se asignaron, al azar, a heparina no fraccionada o enoxaparina. Los end points fueron el flujo TIMI III a los 60 minutos, hemorragias, resolución del segmento ST y episodios isquémicos.

De manera que existen dos ramas: una con las dosis completas de TNK con una u otra forma de heparina, y una con la mitad de la dosis del TNK/Reo-Pro y una u otra forma de heparina. Estos eran pacientes con infarto típico, con dolor de más de 30 minutos y menos de 6 horas de evolución. Se excluyeron de este estudio a los pacientes que tuvieran bypass, shock, revascularización reciente, riesgo de hemorragias. Las características basales eran las siguientes: 483 pacientes, edad promedio 58 años, la mayoría hombres (por alguna razón se excluye a las mujeres en los ensayos de trombolíticos, más todavía si se utiliza Reo-Pro), 35% de infarto anterior; una buena proporción de estos pacientes eran hipertensos y diabéticos.

Se analiza el flujo TIMI II más III a los 60 minutos; en la rama de dosis completa de TNK con heparina no fraccionada, el porcentaje es 80%; con enoxaparina, es 77%. Cuando se usa esta combinación, que se ha probado en varios ensayos clínicos, con la mitad de la dosis de TNK/Reo-Pro y una u otra forma de heparina, hay una mayor permeabilidad del vaso en el grupo que recibe enoxaparina. En globo, si uno toma todo el grupo, el porcentaje de permeabilidad tipo TIMI II más III es casi igual: 75% versus 78%, en el caso de heparina no fraccionada, con relación a heparinas de bajo peso molecular. En cambio, la resolución del segmento ST es mayor en los pacientes que reciben enoxaparina a los 60 y 180 minutos; es mayor, tanto en los pacientes que reciben la dosis completa de TNK: 46% versus 38%, como en los que reciben la mitad de la dosis del TNK/Reo-Pro: 55% versus 52%, lo que da una resolución precoz del segmento ST, que sugiere una mejor reperfusión, en 51% de los pacientes versus 45%. Esto implica un beneficio en mejor reperfusión del miocardio, a nivel celular, por este índice de la resolución del segmento ST.

Con relación a muerte e infarto a treinta días, en el grupo tratado con dosis completas de TNK y una u otra heparina (Fig. 1), la incidencia de eventos fue de sólo 4,4%, en los pacientes con enoxaparina, y 14.6%, en los tratados con heparina no fraccionada. Algo parecido, aunque en menor proporción, ocurre en los pacientes que recibieron la mitad de la dosis de trombolíticos/Reo-Pro, en quienes las cifras son: 6,5% de muerte o reinfarto con heparina no fraccionada versus 5,5% con enoxaparina. Hay, por lo tanto, una diferencia significativa en este grupo. Globalmente, tomando toda la casuística, hubo un 10,7% de episodios cardíacos graves, muerte o infarto, a treinta días, en los pacientes con heparina no fraccionada versus 5,0%, en los pacientes que recibieron enoxaparina, asociada a dosis completas de TNK; en ese sentido, habría una ventaja potencial de la enoxaparina con respecto a la heparina no fraccionada, en este estudio.

Figura. 1

Si se resume el estudio HART, el AMI-SK y el ENTIRE, a favor del uso de enoxaparina está la buena permeabilidad que se obtiene, demostrada por angiografía tardía, tanto en el HART II como en el estudio con estreptokinasa; además hay una mejor resolución del segmento ST, tanto en el ENTIRE como en el AMI-SK; y una menor incidencia de reinfarto o de reoclusión, en los estudios AMI-SK y ENTIRE. Estos resultados sugieren que la enoxaparina pudiera ser una muy buena asociación a trombolíticos, ya sea tPA, TNK o estreptokinasa.

ASSENT III
Un estudio muy conocido, que se presentó en el Congreso Europeo de Cardiología en agosto y que se publicó en el Lancet poco antes de su presentación oficial, es el ASSENT III, en el cual el TNK se asoció a enoxaparina, Reo-Pro o heparina no fraccionada. Se estudiaron 6000 pacientes; todos recibieron aspirina, unos recibieron TNK (tecneplase) en dosis completa, un bolo asociado a heparina no fraccionada (2000 pacientes); otros recibieron dosis completa de TNK más enoxaparina (2000 pacientes); y el tercer grupo recibió la mitad de la dosis de TNK, dosis baja de heparina no fraccionada y Reo-Pro. Es una combinación que evalúa fundamentalmente el Reo-Pro con el TNK, porque se esperaba que los inhibidores de receptores plaquetarios IIb/IIIa pudieran facilitar la reperfusión y asociarse a una menor incidencia de complicaciones isquémicas que el uso del trombolítico solo y que, al dar un inhibidor IIb/IIIa con la mitad de la dosis de un trombolítico, uno pudiese tener mejor efecto y menores complicaciones. En el fondo, este estudio estaba diseñado para probar las ventajas del TNK con Reo-Pro y la mitad de la dosis del trombolítico.

Con sorpresa de los investigadores, encabezados por el Dr. Van de Werf, el grupo tradicional (TNK con heparina no fraccionada) tuvo una incidencia de episodios, muerte, isquemia recurrente o isquemia refractaria, de16% a los treinta días; los grupos de heparinas de bajo peso molecular o TNK a la mitad de la dosis y Reo-Pro, tuvieron una incidencia de episodios menos de 12% a treinta días. En este sentido, las heparinas de bajo peso molecular, asociadas a dosis plena de TNK, y el Reo-Pro asociado a la mitad de dosis de TNK, habrían tenido, en cuanto a episodios clínicos, el mismo impacto.

La incidencia de hemorragia intracraneana o accidente vascular cerebral fue similar en los tres grupos, en una proporción muy baja, pero la incidencia de complicaciones hemorragíparas mayores fue, en los estándares tradicionales, prohibitiva con la combinación de TNK y Reo-Pro: más de 4,0% de los pacientes necesitaron transfusiones por hemorragias, no craneanas pero sí hemorragias mayores. En cambio, ese porcentaje fue muchísimo más bajo en los pacientes tratados con enoxaparina.

Conclusiones

Considerando la eficacia, la seguridad y la facilidad de administración y que no se necesita monitorización del TTPA, la enoxaparina asociada a un trombolítico tipo tPA, en este caso tecneplase, aparece como la mejor alternativa de tratamiento en este momento, superior a la combinación de TNK con Reo-Pro, sobre todo porque tendría un perfil de eficacia similar, pero asociado a un perfil de seguridad más alto.

En conclusión, podríamos decir que la asociación de heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina) y trombolíticos del tipo activador del plasminógeno, ofrece bastante evidencia, sobre todo después del ASSENT III, de que es una combinación eficaz y al mismo tiempo segura, superior a la combinación de activadores del plasminógeno similares y heparinas no fraccionadas.

El estudio con estreptokinasa y heparinas de bajo peso molecular señala, obviamente, que podría ser una muy buena combinación, lo que podría tener importancia en nuestro medio, pero se necesita un ensayo a mayor escala, tipo ASSENT, para poder confirmar esta hipótesis. Sabemos que se está diseñando y poniendo en marcha este estudio; por desgracia, no se van a incluir centros latinoamericanos, ya que se va a realizar preferentemente en los Estados Unidos, Europa central y Europa oriental; sin embargo, va a ser posible conocer, más a ciencia cierta, si esta combinación puede tener o no un buen efecto en nuestro medio.

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