Resumen

Epidemiología

En el último decenio ha ocurrido una serie de cambios epidemiológicos. En un trabajo publicado por McNeil en CID, en 2001, se demuestra que, entre 1980 y 1987 las infecciones fúngicas invasivas por Candida, Aspergillus y por hongos, en general, aumentaron notoriamente, aunque el alza de Cryptococcus y Pneumocystis jirovecii, que son agentes relacionados con el VIH y su terapia, se está revirtiendo.

También ha cambiado el espectro de las enfermedades micóticas; Antes, las micosis más importantes en los pacientes con SIDA eran las causadas por Candida, Cryptococcus e Histoplasma, que no existe en Chile; en cambio, en los pacientes con neutropenia febril prolongada, la Candida y el Aspergillus eran los agentes etiológicos casi exclusivos, en cuanto a infecciones micóticas. En la actualidad, más de 95% de las infecciones micóticas en UCI son por Candida; en pacientes oncológicos y neutropénicos este hongo también es el principal, pero en ellos Aspergillus aparece en forma importante, además de otros hongos filamentosos, cuya incidencia ha aumentado a nivel mundial y, probablemente, también en Chile.

Por otra parte, las nuevas terapias inmunosupresoras han repercutido en el perfil epidemiológico, dando lugar a nuevos factores de riesgo. En trasplantados, como agentes etiológicos están Candida y Aspergillus, y en la graft-versus-host disease (GVHD) o enfermedad de injerto versus huésped, en trasplante de médula ósea, es muy importante el tema de los hongos filamentosos, además del Aspergillus.

Por tanto, el espectro se ha ampliado de manera significativa, lo que ha afectado la presencia de infecciones micóticas. Las nuevas terapias antifúngicas han mejorado significativamente el pronóstico de algunas infecciones, sobre todo en los pacientes trasplantados, pero también han tenido un fuerte impacto en los costos.

Paciente trasplantado

Según datos relativamente actuales, la sobrevida del injerto es significativa al año y a los tres años (83% y 76%, respectivamente, en riñón), igual que la del paciente trasplantado (94% y 89%), como resultado de la mejoría en la terapia inmunosupresora y de la baja mortalidad de los pacientes trasplantados, a lo largo de los años. Por otra parte, la mortalidad asociada con infecciones disminuyó notoriamente entre 1980 y 1990; luego, hay terapias inmunosupresoras mejores, mejor manejo del trasplante en general y un manejo más apropiado y mejor pronóstico de las infecciones.

El paciente trasplantado puede ser receptor de órganos sólidos (riñón, hígado, corazón, páncreas, pulmón, intestino) o de médula ósea, pero todos ellos se caracterizan por un estado de inmunodepresión celular, que es el gran defecto inmunológico que ocasiona la terapia inmunosupresora. Las infecciones dependen del tipo de trasplante y del tiempo postrasplante y los principales factores de riesgo son, primero, la inmunomodulación, que es el gran factor de riesgo de infecciones en general; la enfermedad de base; la cirugía, muy importante en los trasplantes y el órgano trasplantado. En general, estos pacientes
presentan las infecciones propias de la inmunodepresión celular, causadas principalmente por organismos intracelulares, como virus y algunos parásitos, por ejemplo citomegalovirus, micobacterias, Candida sp, Aspergillus sp, P. jirovecii, T. gondii, etc.

Los factores de riesgo pueden estar presentes antes, durante y después del trasplante; los más significativos para los hongos son los que ocurren durante el trasplante; por ejemplo, la duración de la cirugía condiciona una serie de condiciones que aumentan el riesgo de ciertas patologías. Los factores anatómicos son muy importantes durante la cirugía; por ejemplo, en el caso de trasplante de pulmón hay factores anatómicos, como la estenosis traqueal, que se asocian a infecciones fúngicas con mayor probabilidad.

El gran factor de riesgo postrasplante es la inmunosupresión, que existe en forma basal, pero puede aumentar en caso de rechazo de un órgano sólido. En los pacientes con trasplante de médula ósea, la enfermedad injerto versus huésped condiciona mayor inmunosupresión y, por supuesto, mucho mayor riesgo de varias infecciones, especialmente las fúngicas.

En cuanto al momento de ocurrencia, las infecciones por hongos se concentran en los dos primeros meses después del trasplante, factor muy importante en algunos de ellos, sobre todo en los de órganos sólidos; sin embargo, en el de médula ósea el patrón ha ido cambiando con el tiempo y están apareciendo las infecciones tardías.

En segundo lugar, el tipo de infección depende del tipo de trasplante; las infecciones invasoras por hongos son menos importantes en el trasplante renal, pero mucho más importantes en el hepático y pulmonar, de tal manera que hígado y pulmón, entre los órganos sólidos, son los más significativos frente a las infecciones fúngicas.

El riesgo de infecciones por hongos filamentosos o levaduras varía según el tipo de trasplante. Por ejemplo, en el caso del corazón, que tiene un riesgo más bien bajo de infecciones por hongos, el riesgo más importante está dado por Aspergillus, mucho más que por Candida; el trasplantado de hígado está en mucho mayor riesgo de infección por Candida, aunque Aspergillus tiene una connotación especial, que se mencionará más adelante. En trasplantados de corazón-pulmón o pulmón, tanto Candida como Aspergillus son importantes y en tales casos la profilaxis debe estar dirigida a estos dos microorganismos.

Infecciones por levaduras

En la Figura 1 se puede ver el aspecto típico de Candida albicans.

Figura 1. Colonias de Candida albicans.

En un consenso informal, nacional, hay acuerdo en denominar como sigue las infecciones por Candida:

• Infecciones locales, que se subdividen en superficiales (esofágica y urinaria) e invasoras (peritoneal, colecciones, meníngea, otras).
• Infecciones diseminadas o sistémicas, entre las cuales están la candidemia (20%) y la candidiasis invasora diseminada (80%), que se presenta en la UTI y en pacientes con trasplante.

La infección por Candida se presenta en pacientes con ciertos factores de riesgo; los pacientes de la UCI son su principal nicho ecológico, además de ciertos pacientes trasplantados que reúnen todas las condiciones, como los pacientes de UCI, para presentar una candidiasis invasora. El porcentaje de pacientes de UCI que tienen candidemia oscila entre 34% y 69%, según el estudio (Luzzati et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:602-7; Taylor et al. Mycoses 1994;37:187-90; Colombo et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:281-6).

En la Figura 2 se observa el cambio en la sensibilidad con el uso de azoles. El fluconazol ha impactado claramente en la ecología; ha disminuido las infecciones por Candida albicans y aumentado las infecciones por Candida glabrata, que es menos frecuente, pero cuya importancia va en aumento.

Figura 2. Consumo de fluconazol y especies de Candida (Gleason et al, Arch Sury 132:1197-1200, 1997).

La Figura 3 refleja mucho mejor esta realidad; en ella se ve la evolución de las infecciones por las distintas especies entre 1992 y 2000.

Figura 3. Candida: Distribución de especies. Hajjeh, ISHAM 2003.

Otro hecho importante es que, en Chile, 50% de las candidiasis invasoras son por C. albicans y el otro 50% son por Candida no albicans; las más importantes de estas últimas en Chile son C. parapsilosis, que en general se encuentra en las unidades neonatológicas y pertenece a un nicho distinto; y C. tropicalis, que sí se ve en adultos. En un estudio de Silva, en el que se concentró un grupo importante de cepas de candidiasis invasoras, se demostró la susceptibilidad que hay en Chile, cuyo patrón es común para otros países de América Latina, a diferencia del hemisferio norte, donde predomina Candida glabrata (véase Figura 4).

Figura 4. Vigilancia de la resistencia de levaduras a antifúngicos en Chile (Silva, Rev Chil Infect 2002; 19 (Supl.2): S 149-156.

Las infecciones por Candida y otros hongos son muy importantes en el hígado, en comparación con pulmón, probablemente porque en Chile, en la actualidad, se realizan muchos más trasplantes de hígado que de pulmón. Los factores de riesgo de infección o colonización por Candida sp se suelen determinar mediante una lista de las características de los pacientes con candidiasis invasora; sin embargo, es preferible hacer una comparación de estos factores en casos y controles, para determinar su importancia real, ya que, por ejemplo, los catéteres centrales y la nutrición parenteral están presentes en todos los pacientes, tengan o no candidiasis invasora.

Según una revisión, la insuficiencia hepática (que es un factor de riesgo muy importante en el transplante hepático) la cirugía gastrointestinal y el trasplante son tres factores de riesgo muy potentes; los tres están presentes en el trasplante hepático y por eso la Candida es tan frecuente en los trasplantes de este tipo. El otro factor de riesgo importante, que también se presenta en todos los trasplantados, pero con más frecuencia en hígado, es la presencia de antibióticos. En los estudios de casos y controles, los antibióticos específicos no son factor de riesgo para Candida, pero sí lo es el uso de múltiples antibióticos (Safdar, Maki. Ann Int Med 2002. 136, 2002:834). Otro hecho importante es que los pacientes con trasplante hepático están colonizados por Candida en el tracto alimentario, en un porcentaje muy alto, factor que puede contribuir a la infección por este hongo en estos pacientes.

De las manifestaciones clínicas que se pueden observar, la más importante es la candidiasis peritoneal (75%); la candidemia y la candidiasis diseminada son menos significativas (20% y 5% respectivamente); la última es de difícil diagnóstico. Para prevenir las infecciones por Candida es muy importante disminuir los factores de riesgo. Habría que reducir los tiempos quirúrgicos y la inmunosupresión, muy difícil en pacientes de este tipo; disminuir la administración de antibióticos; mejorar el diagnóstico, en el sentido de hacerlo en forma más precoz y específica; y evaluar la profilaxis, que está mejor establecida en el trasplante hepático.

Una alternativa de profilaxis es utilizar dosis bajas de anfotericina B. Algunos estudios demuestran la eficacia de la prevención de infecciones graves por Candida mediante la administración de anfotericina B en dosis bajas, pero lo que más se ha probado es el uso de fluconazol, que reduce las infecciones superficiales y profundas por hongos en escala estadísticamente significativa (Winston DA, UCLA Med Center). Los distintos grupos que trabajan en trasplante hepático tienen la profilaxis muy normada. Se sabe que ciertos factores de riesgo, en el trasplante hepático, aumentan la probabilidad de infecciones por Candida: dichos factores están relacionados con el tiempo operatorio, el tipo de cirugía realizada y los otros factores de riesgo, de manera que los criterios para decidir el uso de profilaxis con fluconazol en un paciente que se opera de trasplante hepático están bien establecidos.

Es importante recordar que los pacientes trasplantados son infectados no sólo por Candida albicans y no albicans sino también por otras levaduras. Todavía se les indica Perenteryl o Saccharomyces boulardii a los pacientes trasplantados e inmunosuprimidos, sin considerar que los pacientes inmunosuprimidos pueden presentar fungemia por esta bacteria. Tuvimos dos pacientes que presentaron fungemia por Saccharomyces boulardii; uno de ellos era VIH positivo, estaba con diarrea crónica y el otro era un trasplantado de riñón y páncreas, que estaba con diarrea. Ambos recibieron Perenteryl, desarrollaron fungemia y se aisló Saccharomyces cerevisiae en la sangre, que corresponde al mismo Saccharomyces boulardii, como viene rotulado en el producto. Se les hizo identificación molecular con electroforesis de campo cruzado, luego se cortó el ADN para hacer una evaluación más específica y se confirmó que el Saccharomyces aislado de la sangre era el mismo del fármaco. Existen varios casos en los que se ha descrito fungemia con este producto.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.