Resumen

Algunos hechos

• La resistencia a fármacos ha sido un problema desde la década de 1990, no sólo con los hongos, sino también con las bacterias.
• Lo anterior se debe a la epidemia de SIDA, que ha generado una mayor prevalencia de tuberculosis y de otras infecciones.
• Cada vez hay pacientes más graves, lo que ha determinado una mayor incidencia de infecciones fúngicas.
• El uso de drogas de amplio espectro va seleccionando cepas resistentes y si además el paciente tiene el sistema inmunitario o de barrera comprometido, aparecen los patógenos oportunistas.
• En la actualidad, hay un aumento de patologías con alteración de la respuesta inmune celular, debido al SIDA, la quimioterapia y los trasplantes.
• Otros factores de riesgo son las edades extremas; por ejemplo, ha habido brotes en unidades de neonatología, donde los prematuros que antes morían ahora generalmente sobreviven.
• Otros factores de riesgo son la diabetes, el uso de terapias de amplio espectro y el uso de drogas antifúngicas en candidiasis orofaríngeas, que permiten la aparición de resistencia secundaria.

Concepto de resistencia

Hay dos conceptos de resistencia, que no siempre están asociados en las infecciones micóticas; distinto es el caso de las bacterias, en las que lo que sucede in vitro se asocia generalmente con lo que sucede in vivo y por eso es tan importante conocer el antibiograma, del cual depende la decisión de los esquemas terapéuticos. En el caso de los hongos no siempre es así.

El concepto microbiológico de resistencia establece que una cepa es resistente cuando su CIM es más elevada que la habitual para esa especie. En cambio, según el concepto clínico, un hongo es resistente a un antifúngico cuando sigue produciendo la enfermedad en el paciente, a pesar de que la concentración del agente antimicótico sea máxima en el lugar de la infección (Kedrridge y cols, 1986). Lo anterior puede ocurrir porque en muchos casos de infecciones micóticas el paciente tiene un compromiso grave de la respuesta inmune; si es así, por más que se le administren fármacos, su sistema inmunitario no va a ser capaz de eliminar el agente patógeno.

La resistencia clínica depende de lo siguiente:

• la respuesta inmune del hospedero;
• la penetración de las drogas.
• la presencia de un foco de infección persistente o protegido, lo que ocurre con los catéteres y con los abscesos,
• A diferencia de lo que ocurre con las bacterias, en las infecciones fúngicas, la correlación in vitro e in vivo no siempre se da. Esta correlación se ha demostrado en pacientes con SIDA y candidiasis orofaríngea con tratamientos prolongados con azoles, en los que se empiezan a ver cepas con CIM más elevado y además, aparece fracaso terapéutico.

Entre los factores que pueden contribuir a la resistencia clínica hay factores propios de la célula fúngica, factores dependientes de la droga y factores del hospedero, que se pueden ver en detalle en la tabla I.

Tabla I. Factores que pueden contribuir a la resistencia clínica a drogas antifúngicas (Clin Microbiol Rev 1998; 11: 382-402).

Entre los factores fúngicos destacan la CIM inicial, en algunos casos; por eso es importante realizar el antifungigrama, aunque no está disponible en todas partes, porque es una técnica muy difícil y ha costado mucho estandarizarla; los serotipos, de los cuales algunos son más virulentos que otros; la estabilidad de las cepas; el tamaño de la población; las poblaciones que se van seleccionando y las biopelículas (biofilm).

En el caso del biofilm, además de que el fármaco penetra muy mal por los catéteres, se ha observado que el biofilm está formado por células adheridas a la superficie y células que flotan arriba y sobreexpresan bombas de eflujo, lo que les otorga más resistencia a los antimicóticos (véase figura 1).

Figura 1. Biopelículas.

Hay tres tipos de resistencia microbiológica:

• resistencia intrínseca: ningún miembro de la especie es sensible a la droga. Ej.: Candida krusei y el fluconazol;
• resistencia primaria: una cepa perteneciente a una especie normalmente sensible al antifúngico presenta resistencia natural a éste sin haber estado en contacto con el compuesto, por mutaciones que ocurren al azar. Ej.: C. albicans y 5-fluorcitosina;
• resistencia secundaria: la más interesante desde el punto de vista clínico, ocurre en una cepa previamente sensible que adquiere resistencia al compuesto después de que el hongo ha estado en contacto con él. Ej: C. albicans y 5-fluorocitosina y fluconazol.

Entre los mecanismos celulares de resistencia a antifúngicos están los siguientes:

• cambio a cepas más resistentes (cepas endógenas con resistencia intrínseca);
• reemplazo con cepas más resistentes de C. albicans (0-33%);
• alteraciones genéticas en cepas, es decir, resistencia secundaria;
• como las levaduras tienen plasmidios, igual que las bacterias, sufren mutaciones no cromosomales, con expresión génica transitoria, lo que da células temporalmente resistentes (resistencia epigenética);
• alteraciones en el tipo celular (serotipo; levadura/hifa; colonias);
• alteraciones de la población fúngica (predisposición genética a S o R).

En cuanto a los mecanismos moleculares de resistencia, las levaduras tienen muchos. Por este motivo es importante conocerlos y preocuparse de ellos, igual que en el caso de las bacterias (Clin Microbiol Rev 1998; 11: 382-402). Son los siguientes:

• alteraciones en la importación del fármaco, como ocurre con la fluorocitosina: al mutar la enzima permite la entrada del fármaco;
• alteraciones en el procesamiento intracelular de la droga (modificación, degradación);
• alteraciones en la enzima target (mutaciones puntuales, sobreexpresión, amplificación génica, conversión génica o recombinación mitótica);
• alteraciones de otras enzimas que participan en la vía biosintética del ergosterol;
• alteraciones en bombas de eflujo (transportadores ABC, facilitadores mayores).

Pruebas de sensibilidad

Hay dos estándares internacionales: uno del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), de los Estados Unidos, y el estándar europeo (EUCAST), que se basa en el anterior. En levaduras es más fácil estandarizar la técnica que en hongos filamentosos; por eso no hay estándares para todos ellos. Según los mecanismos de resistencia y la resistencia del hongo, se debe pedir pruebas de sensibilidad. Manuel Cuenca-Estrella, que utiliza el estándar del European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (EUCAST), de Madrid, señala que se debe solicitar antifungigrama en las siguientes situaciones:

• en caso de fracaso terapéutico;
• cuando hay enfermos que han recibido profilaxis previa, porque de todas maneras se pueden seleccionar poblaciones más resistentes;
• en caso de aislar una especie poco frecuente, con sensibilidad in vitro desconocida; por ejemplo, cuando aparece una Candida poco común, que no se puede identificar con facilidad en el laboratorio (Enferm Infecc Microbiol Clin, 2004; 22: 32-9).

Es importante diagnosticar las levaduras en cuanto a especie, porque algunas presentan distinta sensibilidad a ciertos fármacos. Por ejemplo, la Candida parapsilosis puede presentar resistencia intermedia a algunas equinocandinas. Aun no se conoce el mecanismo exacto, pero, debido probablemente a un componente de su pared celular, no es tan sensible a estas drogas como el resto de las especies de Candida. Es importante conocer los datos de la literatura; no siempre se va a poder medir la resistencia y cada especie fúngica tiene características particulares que la afectan.

Conclusión

El propósito de esta exposición fue aprender que los hongos también generan mecanismos de resistencia; saber cuándo sospechar que se ha generado una resistencia secundaria; y tener claro cuándo se debe solicitar las pruebas de sensibilidad.

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