Resumen

Introducción
Hay una serie de conceptos relativos a citoprotección miocárdica en la clínica cardiológica, sobre los cuales existen grandes expectativas, pero aún no hay consenso definitivo.

En realidad, todos los tratamientos constituyen mecanismos de protección miocárdica, y van desde los procedimientos de revascularización y las estrategias con drogas convencionales como los bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, nitritos, estrógenos y estatinas, hasta los principios de cardioprotección que afectan la membrana celular y la estabilidad de la placa. Dentro de estos últimos están tanto los mecanismos que tratan de aumentar la sobrevida de las células existentes, como los que inhiben los fenómenos de apoptosis o necrosis de los miocitos.

Aunque la definición es difícil, se podría decir que la citoprotección miocárdica consiste en un conjunto de estrategias farmacológicas que actúan por medio de diferentes blancos celulares y que tienen como objetivo final evitar la apoptosis o la muerte celular.

Todas las estrategias de revascularización miocárdica son importantes, porque todo está relacionado, y tan importante como la hipótesis de la arteria coronaria abierta es la hipótesis de la vasculatura abierta a nivel de la microcirculación. Lo importante es que se debe hacer todo lo posible por evitar las consecuencias del daño por revascularización, que aparece como consecuencia de una recanalización coronaria exitosa, la cual, secundariamente produce un aumento de la producción de radicales libres y de la activación de neutrófilos; éstos forman verdaderos tapones endovasculares, además de producir edema de células endoteliales y vasculares, pérdida de enzimas antioxidantes y apoptosis de los miocitos, secundaria a la activación de la secreción de factores tisulares desde los macrófagos activados.

Por lo tanto, hay distintos mecanismos mediante los cuales es posible tratar de evitar un daño miocárdico adicional: por inhibición de los radicales libres a través de mecanismos antioxidantes, por actividad sobre la bomba de intercambio de sodio-hidrogeniones o de Na/K, por inhibición de la apoptosis, por incremento de los fosfatos o compuestos de alta energía, por modificación de los canales de potasio sensibles a ATP y por acción sobre los canales de calcio con el fin de evitar un aumento en la biodisponibilidad de calcio, el que a su vez aumenta la mortalidad celular.

En un orden arbitrario, analizaremos distintos tratamientos que están en estudio y sobre los cuales existen grandes expectativas, pero aún no hay datos concluyentes.

Nicorandil
Es uno de los fármacos más estudiados. En este contexto, Nicorandil ejerce sus efectos por distintos mecanismos de acción: antiisquémico, antiarrítmico, como agonista de los canales de potasio, con un efecto vasodilatador similar al nitrito que, secundariamente, podría reducir el calcio intracelular, con las consecuencias recién mencionadas. Acorta el intervalo de potencial de acción y tiene un efecto antiarrítmico menor, probablemente, por algún mecanismo antiisquémico.

Sus propiedades clínicas se han evaluado en numerosos estudios experimentales y clínicos, aunque de pequeño tamaño. Hay una controversia sobre la dosis óptima y tiene, además, algunos efectos colaterales indeseables que limitan mucho su utilidad.

Se puede decir que disminuye la injuria de reperfusión y la incidencia de fenómenos de no-reflujo y se ha utilizado por vía intracoronaria para tratar el espasmo coronario refractario a nitroglicerina. Esto es lo que se sabe actualmente, aunque se sigue investigando esta droga.

Sus propiedades clínicas se han evaluado satisfactoriamente en cirugía cardiaca asociada a cardioplejía. Previene y aborta la aparición de la torsión de punta en pacientes con bloqueo AV o segmento QT largo, dependiente de la frecuencia cardíaca. Hay algunos estudios en pacientes con angina inestable que demuestran la reducción de episodios de angina recurrente, posiblemente, por un fenómeno parecido al preacondicionamiento farmacológico.

Adenosina
Otro de los fármacos que se usa en la terapia coadyuvante es la adenosina que, además de ser un potente vasodilatador y agente antiarrítmico, interactúa con receptores A1, activa los canales de potasio e incrementa la conductancia. Su efecto principal se produce en las células endoteliales del miocardio auricular, en células del nódulo auriculoventricular y sinusal, sin actuar sobre las células del miocardio ventricular.

También tiene efectos electrofisiológicos, como el de prolongar el intervalo PR a expensas del intervalo AH y disminuyendo el ritmo sinusal. Esta acción no es interferida por la atropina, se bloquea con las metilxantinas y se incrementa con el dipiridamol. Tiene la ventaja de la administración i.v. y de tener una vida media ultracorta.

Sus efectos cardioprotectores se deben al aumento de los fosfatos de alta energía, la inhibición de la formación de radicales libres, inhibición de la actividad y acumulación de los tapones de neutrófilos, mejoría de la función microvascular y su papel protagónico en el preacondiconamiento isquémico. También tiene un efecto vasodilatador que se debe tener en cuenta cuando se habla de la farmacología de la adenosina, en cualquier estrategia terapéutica.

Los estudios AMISTAD 1 y 2 (Acute Myocardial Infarction STudy of Adenosine) están dirigidos a reducir la injuria por reperfusión. La adenosina es importante en el tratamiento del fenómeno de no-reflujo por vía intracoronaria y es de elección en el tratamiento de las taquicardias paroxísticas supraventriculares, con participación del nódulo auriculoventricular.

En el estudio AMISTAD 1 se analizó la hipótesis del efecto que tenía la adenosina, como coadyuvante en la trombolisis, en la reducción del tamaño del infarto, determinado con estudios radioisotópicos. Este fue un estudio prospectivo, aleatorio y controlado por placebo, realizado en un número pequeño de pacientes.

El tamaño del infarto se determinó por cintigrafía con sestamibi. En un principio, se pretendió comparar un sestamibi antes y después de la estrategia de reperfusión, pero hubo dificultades para hacer este estudio en forma precoz; después del estudio eso se modificó y se trabajó con un puntaje del sestamibi final y, como end points secundarios, se incluyeron un índice de salvataje del miocardio y una combinación de episodios clínicos hospitalarios (J Am Coll Cardiol 1999 Nov 15;34(6):1711-20).

La investigación demostró una reducción del tamaño del infarto, pero lograda, básicamente, por una reducción del tamaño de los infartos en los infartos anteriores que, habitualmente, suelen ser los infartos más extensos. Los pacientes tuvieron una tendencia hacia mayores episodios clínicos hospitalarios, posiblemente por el pequeño número de pacientes tratados, y también como consecuencia de algunos efectos secundarios: la hipotensión, posiblemente, que puede llegar a provocar la adenosina.

El estudio AMISTAD 2 ya terminó la etapa de reclutamiento y comprende a más de 2.000 pacientes tratados por infarto anterior, reperfundidos, ya sea con trombolisis o con angioplastía. Se están evaluando dos dosis de adenosina, con seguimiento a los seis meses, y el end point primario es la muerte, la insuficiencia cardíaca y la nueva hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Solución glucosa-insulina-potasio (GIK)
Esta hipótesis comenzó a desarrollarse en 1962. Los que trabajan en la unidad coronaria desde sus inicios recordarán el uso de la llamada solución polarizante. En la Argentina, la escuela mexicana tuvo una fuerte influencia, así que su empleo fue bastante habitual. No se logró obtener ningún resultado con los estudios de la época, que prometían mucho y que estaban respaldados por la trascendencia clínica de los médicos mexicanos más importantes de ese momento.

Aparentemente la solución GIK modifica la gradiente extracelular e intracelular de potasio, aumenta el potasio intracelular, polariza la célula y de esta manera, inhibe la muerte celular hasta la reperfusión.

Otro hecho histórico de las unidades coronarias, previo a la revascularización, fueron los estudios orientados a limitar la extensión del infarto. En los primeros estudios se evaluó el efecto de la GIK y de los bloqueadores beta sobre la extensión de necrosis miocárdica en perros, comparando el supradesnivel de ST en el ECG y el nivel máximo de CPK. En animales con supradesnivel de ST se observó una reducción de 36% de los lugares potenciales de necrosis, en los casos tratados con esta solución; en los animales sin supradesnivel, 92% no presentaron daño histológico.

Un estudio clínico interesante es el DIGAMI (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction), en el cual se analizaron cuatro grupos diferentes, según riesgo isquémico y uso de insulina subcutánea (s.c.). Se analizó a 620 pacientes diabéticos, a los que se infundió GIK seguido por la administración de insulina s.c. durante tres meses. A los 90 días, la mortalidad, en el grupo que recibió la solución, fue de 12,4% y, en el grupo control o placebo, fue de 15,6%. Esto no fue significativo, pero al año la reducción del riesgo de muerte alcanzó a 29%, lo que fue estadísticamente significativo (Eur Heart J 1996 Sep;17(9):1337-44).

En la Argentina se organizó un estudio multicéntrico para estudiar una modificación de la solución GIK. Se realizó un estudio piloto que fue publicado en Circulation y que merece muchas reservas, por una serie de cuestiones metodológicas. En él, 407 pacientes se asignaron 2:1 para recibir infusión de solución GIK, en altas o bajas dosis, durante las primeras 24 horas.

Se observó una tendencia no significativa a un menor número de episodios cardíacos intrahospitalarios, durante el año de seguimiento, en los pacientes asignados a la GIK. Sin embargo, lo interesante fue la relación entre la solución GIK y la estrategia de reperfusión, en que sí se detectó una significativa reducción de la mortalidad.

Lo interesante de los nuevos estudios es la relación entre todas las estrategias de citoprotección, aunque todavía falta determinar su relación con las estrategias de revascularización, antes, después, simultáneas y alejadas.

Cariporide
En el estudio GUARDIAN (GUARD During Ischemia Against Necrosis) se analizó el cariporide que, al principio, prometía mucho, porque era un potente inhibidor del intercambio de la membrana de sodio y de hidrogeniones, y permitía mantener estable el pH celular. Los pacientes coronarios de alto riesgo (angina inestable, angioplastía, cirugía cardiaca, etc.) fueron asignados a tres dosis diferentes, pero no se obtuvo ningún dato alentador. Solamente hubo un beneficio relativo en aquellos pacientes que se sometieron a cirugía de revascularización miocárdica, es decir, en pacientes de más riesgo, quizás, que fueron revascularizados (Am J Cardiol 1999 May 20;83(10A):23G-25G). Esta es una hipótesis que aún no está explorada.

Magnesio
Se estima que en pacientes con infarto del miocardio el efecto del magnesio se produce por aumento de la circulación colateral y disminución de la formación de radicales libres, por un efecto antiarrítmico directo, una reducción del influjo de calcio y, por ende, de isquemia y, quizás, secundariamente, por dilatación arterial coronaria, inhibición de la función plaquetaria y de la liberación de catecolaminas con reducción de la postcarga.

Hay dos estudios interesantes y contradictorios. El primero es el LIMIT 2 (The Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial), inglés, en el cual se trató de evaluar la infusión i.v. de sulfato de magnesio en la mortalidad temprana (28 días después del infarto). Se asignó a 2.316 pacientes con sospecha de infarto durante las primeras 24 horas. Hubo una importante reducción en la mortalidad y en la incidencia de falla ventricular izquierda en los pacientes con infarto (Lancet 1994 Apr 2;343 (8901):816-9).

En cambio, en el estudio ISIS 4 (Fourth International Study of Infarct Survival), en que se analizó captopril, mononitrato de isosorbide y magnesio, en 58.000 pacientes seguidos durante 5 semanas, no se obtuvo ningún resultado beneficioso (Lancet 1995 Mar 18;345(8951):669-85).

Una de las claves de las diferencias entre los dos estudios fue el momento de inicio de la infusión de Magnesio y su relación con la estrategia de revascularización. En el LIMIT 2, se infundió Mg antes del comienzo de la estrategia de revascularización y, en el ISIS 4, a partir de dos horas, en la mitad de los pacientes. Por otra parte, el tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta la asignación aleatoria fue de tres horas en el LIMIT 2 y de ocho horas en el ISIS 4, lo que quizás podría explicar algunas de las diferencias.

Es posible que el estudio de las diferencias o de las eventuales posibilidades terapéuticas, con GIK o con magnesio sea muy difícil de impulsar, porque son estrategias de muy bajo costo, cuya promoción tal vez no interese a la industria farmacéutica.

En todo caso, es importante tratar de disminuir las complicaciones asociadas a las estrategias de reperfusión por cualquier vía, ya sea inhibiendo el desarrollo de la necrosis o bien interviniendo en los mecanismos que inducen la apoptosis.

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