Resumen

Los anticuerpos monoclonales murinos contra neoplasia reconocen antígenos asociados a tumores, que también se expresan en tejidos normales del adulto y del feto. Sin embargo, algunos antígenos se expresan sólo en un pequeño número de células normales que no son esenciales para el individuo; gracias a esta características es que podemos contar con anticuerpos que pueden ser utilizados en distintas patologías.

Entre las aplicaciones clínicas de los anticuerpos monoclonales, tenemos:

1. Terapia con anticuerpos monoclonales no modificados.
2. Terapia con anticuerpos unidos a drogas.
3. Anticuerpos radio-marcados.
4. Targeted Toxin.

La terapia con anticuerpos monoclonales no modificados se utiliza en distintas patologías.

Linfomas y leucemia

Los anticuerpos anti-idiotipo (linfoma de células B): Corresponden a anticuerpos contra inmunoglobulinas expresadas en la superficie celular de los linfomas de células B humanas y expresadas en un mínimo número de células normales B. El primer paciente tratado con estos anticuerpos permaneció en remisión completa durante 72 meses. Otros estudios posteriores han mostrado una tasa de respuesta objetiva de 67% (4), y de 63% con agregado de INF-alfa, clorambucil o IL-2 (5).

Este tipo de anticuerpo es menos eficiente para participar en la fijación de complemento y ADCC, y aparentemente induce apoptosis por una señal de muerte celular. La pérdida de respuesta frente a la recurrencia de la enfermedad puede estar dada por la pérdida del antígeno relevante, ya sea por mutaciones de los genes que codifican para esta proteína, o bien, por el enmascaramiento de ésta.

Rituximab: Son anticuerpos contra estructuras antigénicas más estables; han sido utilizados en pacientes con Linfoma No Hodgkin (LNH), como también en leucemias agudas y crónicas. Un blanco que ha probado ser útil es el CD20, una proteína de 35-kd, fosforilada, con características propias de un canal de calcio, que se expresa en la superficie celular de todas las células normales B y en el 95% de las células B malignas, pero no en otros tejidos.

La administración de Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico tipo IgG1) en 34 pacientes con recaídas de LNH folicular de bajo grado, tuvo una respuesta de 50%, con un tiempo a la progresión de 10,2 meses (6). Estudios fase III posteriores, de McLaughlin y colaboradores (7), demostraron tasas de respuesta del orden de 48%, con respuestas completas (RC) de 6%, respuestas parciales (RP) de 42% y tiempo a la progresión (TTP) del orden de 13,2 meses.

Los efectos adversos que se observaron fueron escalofríos, fiebre, náusea, fatiga, cefalea, prurito y sensación de inflamación de la faringe. Los linfocitos B disminuyeron a cero durante la administración, elevándose a partir del sexto mes y recuperándose entre el noveno y el duodécimo mes. Hubo un 2% de infecciones intercurrentes que requirieron hospitalización. Las recaídas pueden ser tratadas nuevamente con cursos similares de rituximab, obteniéndose respuestas globales del orden de 40% (RC=11% y RP=30%, TTP=16,7 meses) (8).

Al combinar rituximab con CHOP en 40 pacientes previamente tratados, se logró obtener tasas de respuesta total del 100% (RC=58%, RP=42% y TTP sobre 40,5 meses) (9). Nuevos estudios que han utilizado Rituximab unido a yodo-131 demuestran más efecto que al utilizarlo solo.

También se ha comparado la combinación de CHOP con rituximab con CHOP solo en pacientes ancianos con Linfoma de Células B difusas, demostrándose tasas de RC 76% contra 63%, progresión de la enfermedad 9% contra 22% y sobrevida a 5 años de 70% y de 57%, respectivamente (10).

Anti CD10: En leucemias linfoblásticas agudas (LLA) CD10 positivas, el anticuerpo antiCD10 induce una pronta modulación del antígeno de la LLA, demostrando ser una terapia eficaz. Este efecto, aunque más bien transitorio, también se ha observado con la infusión de anticuerpos CD5 (1).

CAMPATH: CD52 es una glicoproteína de membrana celular unida a una molécula de glicofosfatidilinositol que se expresa en linfocitos, monocitos y eosinófilos, tanto malignos como normales, cuya función no es bien conocida. Su otro sitio de expresión es el tracto genital masculino. La familia CAMPATH 1 incluye tres tipos de anticuerpos monoclonales que se unen al CD52, actuando como mediadores de procesos de lisis celular, tanto a través de la activación del complemento como de ADCC.

CAMPATH-1M (Ig M de rata) se usa para purgar células T normales de la médula ósea previo al transplante alogénico; CAMPATH-1G (IgG de rata) se usa en receptores de médula ósea previo al transplante, para disminuir la enfermedad transplante versus huésped.

CAMPATH-1H o Alemtuzumab (IgG1 humanizada) se ha utilizado en la leucemia prolinfocítica de células T, con tasas de respuestas totales de 73% (RC=60% y RP=13%), pero de duraciones breves, sólo de 9 meses (11).

En un estudio realizado en pacientes con leucemia linfocítica crónica B (LLC-B), se observaron respuestas de 42% en pre-tratados (n=29 pacientes) y de 87% en no tratados (n=41 pacientes); incluso, en este grupo hubo 19% de respuesta completa (12). Un estudio piloto incluyó a 93 pacientes de distintos centros que habían experimentado fallas en el uso de fludarabina y que también habían recibido agentes alquilantes; 70% logró completar el tratamiento, y en ellos se observó una tasa de respuesta de 33% (incluyendo un 2% de respuesta completa), con una mediana de duración de la respuesta de 8,7 meses (13).

Dentro de las reacciones adversas que se han observado frente a la administración de CAMPATH están fiebre, escalofríos y náuseas, relacionados con la liberación de TNF-alfa. La depresión prolongada del número de linfocitos tipo T y B conduce a un mayor índice de infecciones, por lo que sería aconsejable hacer profilaxis con sulfametoxazol, trimetropim y aciclovir.

Epatruzumab: Es un anticuerpo monoclonal anti-CD22, que en estudios fase I/II ha inducido tasas de respuestas de 10% en linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo y de 18% en LNH folicular (14).

Anti CD23: Es un anticuerpo monoclonal de primate que inhibe la secreción de IgE in vitro e induce la apoptosis de las líneas de las células del linfoma. Se están realizando estudios como monoterapia o en combinación con rituximab (14).

Apolizumab (Hu1D10): Es un anticuerpo contra un determinante polimórfico de HLA-DR que está en las células B normales y malignas. Su combinación con rituximab para el tratamiento de las leucemias está siendo estudiada por el National Cáncer Institute.
También se encuentra en estudio el uso del bevacizumab (14).

Cáncer de mama

Aproximadamente 30% de las pacientes con este tipo de cáncer sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento tirosina-quinasa HER2/neu (c-erb2). Los anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular del receptor, como es el caso del trastuzumab, pueden inhibir el crecimiento de las células tumorales. A lo anterior se suma la característica de que al agregar estos anticuerpos aumenta la susceptibilidad tumoral a agentes neoplásicos como cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel; el mecanismo de esta potenciación no está aclarado, pero al parecer tiene que ver con la reparación celular.

En algunos estudios clínicos se ha observado que el trastuzumab produce regresión tumoral objetiva entre un 12 a 15% en carcinoma recurrente de mama (15, 16). Al combinar cisplatino con trastuzumab se observó respuesta en 24% de las pacientes (n=37), con duraciones de 8,4 meses.

Otro estudio evaluó la eficacia del uso de quimioterapia más anticuerpo monoclonal contra HER2, versus quimioterapia sola (antraciclínicos más ciclofosfamida o paclitaxel), para enfermedad metástasica en cánceres de mama que sobreexpresaban HER2, encontrándose mayor tiempo de sobrevida sin progresión que al usar quimioterapia sola (7,4 versus 4,6 meses), como se ve en la figura 1. Además, hubo alta tasa de respuesta (50% versus 32%), mayor tiempo de duración de la respuesta (mediana de 9,1 versus 6,1 meses), menor tasa de mortalidad al año (22% versus 33%) y mayor sobrevida (25,1 versus 20,3 meses).

Figura 1. Sobrevida libre de progresión en cáncer de mama: comparación de quimioterapia sola y asociada a trastuzumab.

En cuanto a la toxicidad, aproximadamente 25% de los sujetos presentó fiebre y escalofríos, pero al bajar la tasa de infusión los síntomas se redujeron. No se observó ningún caso de anafilaxia. La tasa de infección fue mayor en el grupo que recibió trastuzumab, llegando a un 47%, en comparación con el 29% del grupo de quimioterapia sola. También hubo un incremento de la anemia y leucopenia al agregar el anticuerpo a la terapia.

Se detectó cardiotoxicidad en 27% de los que recibieron antraciclínicos más ciclofosfamida y trastuzumab, 8% en el grupo de antraciclínicos más ciclofosfamida, 13% en el grupo paclitaxel más trastuzumab y 1% en el grupo paclitaxel solo, pero el 75% de estos pacientes mejoró con las medidas clásicas de manejo de la insuficiencia cardíaca, de manera que, dado el pobre pronóstico de las pacientes con enfermedad metastásica de mama con HER2 positivo, la cardiotoxicidad del trastuzumab debe ser sopesada junto a sus potenciales beneficios (17).

En ASCO 2003 se mostró un estudio sobre uso de Capecitabina sola y asociada a bevacizumab en pacientes con enfermedad metástasica, previamente tratadas con antraciclínicos y taxanos (n=462), que no logró demostrar diferencias en cuanto al tiempo de progresión de la enfermedad (4,5 contra 5 meses), pero sí en cuanto a tasa de respuestas totales (9,15 contra 19,8%). Se trató de correlacionar las respuestas con la expresión de VEGF en el tumor, pero sin éxito (18).

Cáncer de ovario

A pesar de la existencia de distintas terapias, tanto quirúrgicas como quimioterapeúticas, la sobrevida para cáncer de ovario se mantiene en 20 a 30% a 5 años; por ello, están siendo evaluadas nuevas formas de enfrentar la enfermedad. Dentro de ellas tenemos distintos tipos de anticuerpos, como el Anti-CA125 Mab (anticuerpo monoclonal murino: MAb B43), contra el antígeno CA 125, que se encuentra en más de 90% de los pacientes con cáncer avanzado.

Se cree que los complejos inmunes que se forman entre el anticuerpo y el antígeno mejoran el procesamiento de este último, llevando al organismo a una inducción de la formación de estos anticuerpos.

Estudios in vitro han demostrado que MAb B43.13 modifica el procesamiento antigénico del CA 125 por las células dendríticas y provoca un cambio en la respuesta linfocítica. Su uso como consolidación ha mostrado que sobre el 50% de los pacientes genera una respuesta inmune vigorosa, relacionándose ésta con un mejor pronóstico.

En subpoblaciones que presentaron mejor respuesta a la quimioterapia o cirugía, al agregar MAb B43.13 se encontró una sobrevida libre de progresión del orden de 20,2 meses, versus 10,3 meses en el grupo placebo. Existen varios estudios en marcha para confirmar estos resultados (IMPACT I y II); sin embargo, se ha visto que es necesario montar una repuesta inmune consistente para obtener estos resultados.

En cuanto a la enfermedad recurrente, algunos estudios demuestran que el uso de MAb B43.13 tiene buena tolerancia en esos pacientes e induce respuestas inmunes. Un estudio alemán (19) de seguimiento de pacientes que habían sido sometidos a marcación imagenológica con MAb B43 radiomarcado, demostró tiempos de sobrevida más prolongados, los que estaban relacionados con la inducción de la respuesta inmune (incluyendo HAMA, idiotipos anti-B13.13 e inducción de anti-CA 125).

En cuanto a su uso como quimioterapia de primera línea, aún no se han realizado estudios, debido a la creencia de que las propiedades inmunosupresivas de la quimioterapia pueden abatir los efectos inmunoestimuladores del tratamiento con anticuerpos; sin embargo, un gran número de comunicaciones han demostrado que la quimioterapia puede ser beneficiosa alterando algunas características del sistema inmune, quizás con una eliminación selectiva de poblaciones de linfocitos inmunosupresores (20).

También se ha evaluado el uso de trastuzumab en pacientes con carcinoma ovárico recurrente o refractario o carcinoma peritoneal primario con sobreexpresión de HER2. Lamentablemente, esta sobreexpresión es detectable en menos de 20% de estos pacientes (11,4% en este estudio), sin un impacto real en el pronóstico de la enfermedad. La respuesta objetiva en este subgrupo de pacientes fue sólo de 7,3%, mientras que un 39% se mantuvo estable (n=41 pacientes); la sobrevida libre de progresión fue sólo de 2 meses.

Estas respuestas objetivas son menores a las demostradas con el uso de agente único quimioterapéutico en estudios fases II de cáncer de mama, que llegan a 12-15%. Se están llevando a cabo estudios con la combinación de trastuzumab y quimioterapia citotóxica (21).

Melanoma

Se ha observado que la administración de anticuerpos contra GD3 (un gangliósido de la superficie de células de melanoma) produce respuesta objetiva del orden del 14% en estos pacientes (22). Las biopsias obtenidas demuestran reacciones inflamatorias alrededor del tumor con infiltración de linfocitos, mastocitos y depósitos de complemento. Al parecer existe una reacción mediada por estos últimos, además de ADCC. Con la administración previa de IL-2 se observa mayor tasa de respuesta.

Algunas de las limitaciones para alcanzar los sitios de desarrollo tumoral mediante los anticuerpos son la presencia de anomalías en la red vascular, el incremento de la presión intersticial y las grandes distancias que debe atravesar la inmunoglobulina a través del intersticio. Por este motivo se han intentado otras vías de administración, como la intratumoral directa (Ig contra gangliósido GD2); en un estudio se observó respuesta en 4 de 8 pacientes tratados.

Cáncer gastrointestinal

En varios estudios se ha utilizado el anticuerpo murino IgG2a tipo 17-1 An, que reacciona con carcinomas gastrointestinales. Se ha demostrado respuesta en carcinoma gastrointestinal y pancreático. En un estudio, 6 de 22 pacientes (27%) experimentaron una respuesta objetiva al tratamiento.

La administración del anticuerpo 17-1 A evoca una respuesta inmunológica humana antimurina, y en algunos casos los anticuerpos de los pacientes tienen capacidad anti-idiotipo, lo que quiere decir que pueden estimular la inmunidad endógena del sujeto frente al cáncer. El desarrollo de esta inmunidad específica puede ser uno de los factores que contribuyeron al resultado descrito en un estudio de cáncer de colon en etapa C de Dukes resecado, en el que el tratamiento con anticuerpos 17-1 A se asoció a una disminución de la recurrencia en 27%, con un incremento de la sobrevida a 5 años de 30% (23).

Cáncer colorrectal avanzado

En diversos estudios clínicos se han utilizado distintos antagonistas contra el receptor de crecimiento epidermal (EGFR), tales como ABX-EGF (un anticuerpo humanizado), cetuximab o C225 (anticuerpo quimérico) y EMD 72000, (también un anticuerpo humanizado). Éstos son anticuerpos contra un receptor externo de la superficie celular; tienen alta especificidad por él y al unirse provocan su internalización. Su actividad se relaciona con el ciclo celular, la apoptosis y angiogénesis. Dentro de la toxicidad de estos fármacos se encuentra el rash.

Existe un estudio acerca del uso de cetuximab más irinotecan en pacientes refractarios al uso de este ultimo fármaco (24), en el cual se pudo apreciar tasas de respuestas de 23%, siendo más altas en el grupo que presentó rash (29%) que en el que no lo presentó (3%). La media de duración de la respuesta fue de 186 días y no hubo relación entre la intensidad de la tinción del EGFR en las muestras histológicas y la respuesta. Mientras más alto el grado del rash, mayor fue la respuesta terapéutica. También se ha utilizado cetuximab y ABX-EGF como monoterapias (Saltz, ASCO 2002 y Meropol, ASCO 2003) , obteniéndose pobres resultados, del orden de 10% (25).

Otra forma de actuar en este tipo de cáncer es a través de la angiogénesis, mediante un antagonista del factor de crecimiento endotelio-vascular (VEGF), proteína proangiogénica que afecta la mitosis de las células endoteliales y su migración, además de inducir proteinasas y aumentar la permeabilidad vascular.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinado contra VEGF que se ha utilizado en distintos estudios; uno de ellos es un estudio fase II randomizado, realizado en sujetos con cáncer colorrectal no tratados previamente, que recibieron 5-fluoruracilo y leucovorina solos o asociado a bevacizumab en altas y bajas dosis (5 y 10 mg/kg respectivamente). Se encontraron tasas de respuesta de 40% para el grupo de anticuerpo con bajas dosis, en comparación con 17% del grupo tratado sólo con 5-FU/LV, con sobrevidas de 21,5 versus 13,8 meses. El tiempo a la progresión fue de 9 y 5,2 meses, respectivamente (26).

Actualmente se están efectuando nuevos estudios con el fin de determinar el rol del bevacizumab, por ejemplo, en pacientes que reciben 5-FU/LV e irinotecan u oxaliplatino.

Pulmón

Gatzeimer utilizó vinorelbina más cisplatino con o sin cetuximab (inhibidor de EGFR), demostrando diferencias entre ambos grupos (quimioterapia (QT) + cetuximab versus QT sola), obteniendo RC 3,3 y 0% , RP=50 y 32,3%, estabilización de la enfermedad (EE)=40 y 45,2% y progresión en 67 y 22,6%, respectivamente (n=61 pacientes).

Otro estudio, con paclitaxel, carbopaltino y cetuximab en pacientes con cáncer pulmonar etapa IV (n=31 pacientes), demostró tasa de RP=29%, tasa de control de la enfermedad (RC+RP+EE)=65% y sobrevidas del orden de 15,7 meses. El resumen de los resultados se puede ver en la figura 2.

Figura 2. Terapia con anticuerpos monoclonales en cáncer pulmonar.

Kim utilizó docetaxel más cetuximab, con tasas de control de 66% y sobrevida de 7,5 meses. También existen estudios en curso, como es el caso de paclitaxel/carboplatino con y sin ABX-EGF (27).

Cáncer renal

Los estudios del carcinoma de células claras en su forma heredable (Síndrome Von Hippel-Lindau) han conducido a la identificación de un gen supresor (VHL). El gen está mutado tanto en carcinoma renal de células claras heredable como en la mayoría de los casos esporádicos, donde ambos alelos presentan mutaciones, adquiriendo deleciones o mutaciones.

Una consecuencia de estas mutaciones es la sobreproducción de factor de crecimiento endotelial, gracias a un mecanismo en que se involucra un factor alfa inducible por hipoxia. Presta y colegas lograron obtener un anticuerpo murino de ratones en que se había trasplantado un tumor y que había inhibido la angiogénesis. Este anticuerpo fue “humanizado”, resultando rhMAb-VEGF o bevacizumab, el cual ha demostrado tener un bajo perfil de toxicidad en la mayoría de los pacientes, con vida media de 21 días y ausencia de inducción de respuesta inmunológica en contra de él.

Bevacizumab se utilizó en pacientes con carcinoma de células claras con enfermedad metastásica, en un estudio fase II en el que se compararon dosis altas y bajas con placebo. El estudio debió ser cerrado debido a las diferencias existentes entre el grupo placebo y el tratado, ya que a la quinta semana de tratamiento, no había evidencia de progresión de la enfermedad en 64, 39 y 20% en los grupos de dosis altas, dosis bajas y placebo, respectivamente (Figura 3). A los cuatro meses post-randomización se observaron tasas de 30, 14 y 5% respectivamente; sólo se observó respuesta completa en pacientes que recibieron altas dosis de bevacizumab, y no hubo diferencias en la sobrevida en los distintos subgrupos. Dentro de los efectos adversos observados están HTA, proteinuria y hemoptisis (28).

Figura 3. Bevacizumab en cáncer de células claras metastásico. Estudio fase II.

Barreras para el éxito de la terapia monoclonal

Las barreras son pocas si los anticuerpos reaccionan con el tejido tumoral específico y no con células normales, lo que traería algunas complicaciones en distintos órganos.

La modulación antigénica: algunos de los antígenos son pobres blancos para montar una terapia inmunológica. Es el caso de CD10 en las LLA.

Efectiva llegada de anticuerpo a las células tumorales: Por el tamaño de los anticuerpos monoclonales, la cinética de penetración y distribución en los tejidos es lenta. Una distribución irregular de los vasos tumorales e incremento en la presión intersticial puede comprometer la posibilidad de llegada de éstos a nivel tumoral; por ello se ha desarrollado la posibilidad de entrega intracavitaria, pero con poco éxito, ya que la penetración es sólo de algunos milímetros a través de la serosa.

Heterogenicidad de expresión antigénica: La heterogenicidad se ha observado en la expresión antigénica en el mismo cáncer y entre distintos individuos. Las células que pierden la antigenicidad no pueden ser blancos efectivos. Esto puede ser resuelto administrando una combinación de 5 tipos de anticuerpos monoclonales, como en el caso del cáncer de mama, lo que permite cubrir más del 90% de las células neoplásicas en más del 90% de los tipos individuales.

Respuesta inmune a inmunoglobulinas extrañas: Se ha hecho un gran esfuerzo por desarrollar anticuerpos menos inmunogénicos a través de ingeniería molecular, creándose anticuerpos quiméricos, con fracciones constantes humanas y variables, murinas. La región hipervariable humana puede ser cambiada por una región murina, aunque la inmunogenicidad pueda disminuir. Su administración aún puede producir una respuesta anti-idiotipo. La ingeniería genética también ha producido proteínas de cadena simple que se unen a antígenos, las cuales tienen una farmacodinamia más favorable que la inmunoglobulina intacta o los fragmentos Fab.

Potenciación de los mecanismos efectores: Los anticuerpos monoclonales pueden tener un efecto en la inhibición del crecimiento tumoral a través de distintos mecanismos, como inhibición directa del crecimiento, lisis dependiente de complemento y de ADCC, a la cual se suman las posibles intervenciones en la red inmunoregulatoria específica del huésped, como la administración de IL2, que puede activar las células T (1).

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